CC BY
175
DO I: 10.15690/onco.v3i4.1631
Д.Ю. Качанов1, Т.В. Шаманская1, Д.В. Шевцов1, Л.Л. Панкратьева1, Г.М. Муфтахова1, М.В. Телешова1, С.В. Каплунов2, В.Б. Махонин3, Р.Р. Байрамгулов3, А.Н. Казакова1, Ю.В. Ольшанская1, С.Р. Варфоломеева1
Федеральный научно-клинический центр детской гематологии, онкологии и иммунологии им. Дмитрия Рогачёва, Москва, Российская Федерация Волгоградский областной клинический онкологический диспансер, Волгоград, Российская Федерация
3
Республиканская детская клиническая больница, Уфа, Российская Федерация
Генетическая предрасположенность к нейробластоме у детей: собственные данные и обзор литературы
На большой когорте пациентов с опухолями симпатической нервной системы, получавших этапное лечение в ФГБУ «Федеральный научно-клинический центр детской гематологии, онкологии и иммунологии имени Дмитрия Рогачёва», проведен анализ частоты встречаемости семейных форм заболевания и генетических синдромов, ассоциированных с повышенной частотой развития данных опухолей. Показано, что в когорте пациентов с нейробластомой частота семейных форм заболевания составила 0,5%, генетических синдромов — 1,5%. Представлен анализ литературных данных, посвященных генетической предрасположенности при нейробластоме с описанием молекулярно-генетических механизмов, лежащих в основе данной ассоциации, а также современным представлением о генетических основах развития спорадических случаев заболевания.
Ключевые слова: нейробластома, дети, генетическая предрасположенность, ген ALK, ген PHOX2B, макросомия.
(Для цитирования: Качанов Д.Ю., Шаманская Т.В., Шевцов Д.В., Панкратьева Л.Л., Муфтахова Г.М., Телешова М.В., Каплунов С.В., Махонин В.Б., Байрамгулов Р.Р., Казакова А.Н., Ольшанская Ю.В., Варфоломеева С.Р. Генетическая предрасположенность к нейробластоме у детей: собственные данные и обзор литературы. Онкопедиатрия. 2016;3(4):277-287. Doi: 10.15690/onco.v3i4.1631)
277
D.Y. Kachanov1, T.V. Shamanskaya1, D.V. Shevtsov1, L.L. Pankrateva1, G.M. Muftakhova1, M.V. Teleshova1, S.V. Kaplunov2, V.B. Machonin3, R.R. Bayramgulov3, A.N. Kazakova1, Y.V. Olshanskaya1, S.R. Varfolomeeva1
1 Federal Scientific and Clinical Center of Pediatric Hematology, Oncology and Immunology named after Dmitry Rogachev, Moscow, Russian Federation
2
2 Volgograd Regional Clinical Oncological Center, Volgograd, Russian Federation
3
3 Republican Children's Clinical Hospital, Ufa, Russian Federation
Genetic Predisposition to Neuroblastoma in Children: Own Data and Literature Review
The current study analyses the frequency of the positive family history and cancer predisposition syndromes in large cohort of patients with sympathetic nervous system tumors treated in Federal Scientific and Clinical Center of Pediatric Hematology, Oncology and Immunology named after Dmitry Rogachev. Positive family history and cancer predisposition genetic syndromes were observed in 0.5% and 1.5% cases of neuroblastoma, consequently. The article contains the review of the current literature devoted to mechanisms of genetic predisposition to neuroblastoma including cancer predisposition syndromes and genetics of sporadic cases.
Key words: neuroblastoma, children, genetic predisposition, ALKgene, PHOX2B gene, macrosomia. (For citation: Kachanov D.Y., Shamanskaya T.V., Shevtsov D.V., Pankrateva L.L., Muftakhova G.M., Teleshova M.V., Kaplunov S.V., Machonin V.B., Bayramgulov R.R., Kazakova A.N., Olshanskaya Y.V., Varfolomeeva S.R. Genetic Predisposition to Neuroblastoma in Children: Own Data and Literature Review. Onkopediatria. 2016;3(4):277-287. Doi: 10.15690/onco.v3i4.1631)
ВВЕДЕНИЕ
Нейробластома (НБ) является эмбриональной опухолью детского возраста, развивающейся из клеток нервного гребня [1]. На долю этого вида опухоли приходится 7-8% всех злокачественных новообразований (ЗНО) у детей, что позволяет рассматривать НБ как наиболее частую экстракраниальную солидную опухоль у детей в возрасте 0-14 лет [2]. Пик заболеваемости приходится на детей первого года жизни — чаще всего в течение первых 5 лет жизни [2]. Большинство случаев НБ рассматриваются как спорадические, однако показана возможность развития опухоли у лиц, имеющих генетическую предрасположенность, включая семейные формы заболевания и формирование НБ на фоне определенных генетических синдромов. В ранних популяционных исследованиях, направленных на оценку вклада генетических факторов в развитие ЗНО детского возраста, было показано, что наследственность ответственна за 0,2% всех случаев НБ [3]. Последующие исследования позволили не только выявить дополнительные генетические синдромы, сопровождающиеся повышенной частотой развития НБ, но и лучше охарактеризовать семейные случаи НБ [4]. Тем не менее частота встречаемости и характер генетических синдромов у пациентов с НБ в Российской Федерации до настоящего времени изучены недостаточно.
Целью настоящего исследования стало изучение частоты встречаемости семейных случаев заболевания и генетических синдромов в когорте пациентов с НБ, получавших лечение в условиях ФГБУ «Федеральный научно-клинический центр детской гематологии, онкологии и иммунологии им. Дмитрия Рогачёва (далее ФНКЦ ДГОИ).
ПАЦИЕНТЫ И МЕТОДЫ
Участники исследования
В исследование были включены 284 пациента с опухолями симпатической нервной системы, получавших этапное лечение в условиях ФНКЦ ДГОИ за период 01.2012-06.2015 гг. К опухолям симпатической нервной системы относили злокачественные варианты опухолей, включенных в диагностическую группу IV международной классификации злокачественных новообразований детского возраста [5] подгруппу [нейробластома: код по международной классификации болезней в онкологии 3-го пересмотра (ICD-O-3) 9500/3; ганглионейробластома: код по ICD-O-3 — 9490/3], и доброкачественные варианты опухолей симпатической нервной системы (ганглионеврома: код по ICD-O-3 — 9490/0) [6]. Диагноз НБ и ганглио-нейробластомы был верифицирован у 270 (95,1%) пациентов, ганглионевромы — у 14 (4,9%).
Диагноз НБ устанавливался в соответствии с международными рекомендациями [7]. Для анализа молекулярно-генетического профиля опухоли оценивалось наличие следующих маркеров: амплификация гена МУСЫ, аберрации 1р, аберрации 11д.
Стратификация на группы риска и лечение проводились в рамках рекомендаций протокола NB2004 Немецкой группы по изучению нейробластомы [8].
Методы регистрации исходов
Для оценки соответствия возрасту массо-ростовых показателей использовались цен-тильные таблицы, разработанные экспертами Международного консорциума по изучению роста и развития плода и новорожденных (International Fetal and Newborn Growth Consortium for the 21st Century, INTERGROWTH-21st) [9]. Для оценки вклада генетических факторов в развитие НБ у всех пациентов проводился сбор семейного анамнеза для выявления семейных случаев заболевания; пациентам первого года жизни и пациентам с наличием пороков развития и малых аномалий развития проводилось кариотипирование. Оценка кариотипа выполнялась с помощью стандартного цитогенетического исследования фитогемагглю-тининстимулированных лимфоцитов периферической крови. Пациенты, имеющие сочетание малых аномалий и пороков развития, консультировались медицинским генетиком, по показаниям проводился хромосомный микроматричный анализ.
РЕЗУЛЬТАТЫ
Из 284 пациентов, включенных в исследование, семейная форма НБ выявлена в 1 (0,4%) случае. У 4 (1,4%) пациентов установлен диагноз генетического синдрома, ассоциированного с повышенным риском развития опухолей симпатической нервной системы. Следует отметить, что в группе пациентов с ганглионевромой случаев, характеризующихся генетической предрасположенностью, не наблюдалось, тогда как все выявленные случаи были диагностированы у пациентов со злокачественными вариантами опухолей симпатической нервной системы. В когорте пациентов с НБ частота семейных форм заболевания составила 0,5%, генетических синдромов — 1,5%. Интересным является тот факт, что у пациента с семейной формой НБ был также установлен синдром Клайнфельтера, который не рассматривается как синдром, предрасполагающий к развитию НБ [10]. Во всех случаях наличие генетического синдрома было заподозрено на этапе диагностики ЗНО (характеристика пациентов представлена в табл. 1).
Следует отметить, что в 4 случаях диагноз был установлен на первом году жизни. Медиана возраста в группе пациентов с генетической предрасположенностью была ниже (медиана 7,5 мес, разброс 2,9-38,3), чем у пациентов со спорадическими случаями заболевания (медиана 14,9 мес, разброс 0,5-205,4), однако статистически значимых различий не получено (р=0,57). У пациента с семейной формой НБ поражение носило первично-множественный характер. При проведении цитогенетиче-ского исследования ни в одном случае не обнаружено амплификации гена MYCN, в 2 — выявлен так
278
Таблица. 1. Характеристика пациентов с генетической предрасположенностью к развитию нейробластомы
№ Семейная форма / Генетический синдром Пол Возраст (мес) Локализация первичной опухоли Наличие амплификации гена MYCN Стадия поINSS Группа риска Статус; длительность наблюдения (мес)
1 Семейная форма, синдром Клайнфельтера М 8,7 Первично-множественная (заднее средостение, надпочечники билатерально) Не выявлена 4 Промежуточный риск Жив без события; 17,5
2 Синдром Шерешевского- Тернера Ж 7,5 Надпочечник Не выявлена 4S Группа наблюдения Жив без события; 26,5
3 Синдром делеции 1д21.1 М 2,9 Надпочечник Не выявлена 1 Группа наблюдения Жив после рецидива; 29,0
4 Синдром Сотоса М 38,3 Надпочечник Не выявлена 1 Группа наблюдения Жив без события; 23,9
5 Синдром Беквита- Видемана Ж 6,8 Надпочечник Не выявлена 3 Группа наблюдения Жив после рецидива; 21,2
называемый гейн (gain) гена MYCN (число дополнительных копий гена MYCN превышает число копий референтного участка в 1,5-4 раза). У 1 пациента определена делеция короткого плеча хромосомы 1 (1р).
Ниже представлено детальное описание 5 клинических случаев семейных форм заболевания и генетических синдромов, ассоциированных с повышенной частотой развития нейробластом.
Четверо пациентов (80,0%) были стратифицированы в группу наблюдения, один (20,0%) — в группу промежуточного риска. Все пациенты живы на момент проведения анализа с медианой наблюдения 23,9 мес (разброс 17,5-29,0 мес).
КЛИНИЧЕСКИЕ ПРИМЕРЫ
Клинический случай 1
Мальчик от матери без отягощенного соматического анамнеза, от 6-й беременности (3 — завершились абортами, 1 — замерший плод), протекавшей без патологии, вторых срочных родов. Вес при рождении 3336 г, рост 50 см. Ребенок болен с возраста 1 мес, когда по данным ультразвукового исследования (УЗИ) выявлены множественные гиперэхогенные образования в печени; в последующем отмечено появление множественных плотных опухолеподобных образований в подкожно-жировой клетчатке, часть из которых с течением времени начала уменьшаться в размерах. За медицинской помощью не обращались. В возрасте 7 мес по данным обследования выявлено образование заднего средостения справа, двустороннее поражение надпочечников. По данным гистологического исследования подкожных образований в возрасте 8,7 мес верифицирована нейробластома. При проведении цитогенетического исследования неблагоприятных молекулярно-генетических маркеров не обнаружено. Ребенку установлен диагноз: «Первично-множественная нейробластома с пора-
жением заднего средостения справа и билатеральным поражением надпочечников, 4-я стадия (метастазы в коже, печени, отдаленных лимфоузлах)».
При поступлении в ФНКЦ ДГОИ в возрасте 9 мес рост — 64 см (<25-го перцентиля), вес — 6950 г (25-50-й перцентиль). Учитывая возраст пациента, задержку физического развития, проведено карио-типирование. Выявлен кариотип 47,ХХ^ Установлен диагноз: «Синдром Клайнфельтера».
Из семейного анамнеза известно, что сводный брат по отцовской линии в возрасте 6 мес был прооперирован по поводу опухоли забрюшинно-го пространства. Гистологически верифицирована недифференцированная нейробластома, амплификации гена MYCN не выявлено. Полихимиотерапия (ПХТ) не проводилась. Ребенок жив без опухоли в течение 84 мес от момента постановки диагноза.
Таким образом, имела место семейная форма нейробластомы с передачей признака от отца. По данным кариотипирования отца ребенка выявлен нормальный мужской кариотип 46,ХУ
Описываемый нами пациент стратифицирован в группу промежуточного риска. Проведена интенсивная ПХТ по протоколу NB2004. В настоящее время ребенок жив без события, длительность наблюдения составила 17,5 мес, проводится диф-ференцировочная терапия 13-цис-ретиноевой кислотой.
Клинический случай 2
Девочка от матери с отягощенным соматическим анамнезом (табакокурение), от 2-й беременности, протекавшей с угрозой прерывания на сроке 28 нед, вторых родов на сроке 34 нед. Вес при рождении 2500 г (<3-го центиля). Рост 47 см (3-10-й центиль). Учитывая степень недоношенности, массо-ростовые показатели соответствовали сроку гестации. В возрасте 7,5 мес отмечено увеличение размеров живота. По данным проведенного
279
обследования ребенку был установлен диагноз: «Низкодифференцированная нейробластома левого надпочечника, 4S-стадия, метастазы в печени, костном мозге». При проведении цитогенетическо-го исследования выявлена делеция 1р, а также gain гена MYCN. На момент постановки диагноза масса ребенка составляла 7000 г (25-50-й центиль), рост — 65 см (10-25-й центиль). Фенотипически отмечались наличие готического неба, укорочение шеи, деформация ушных раковин. Проведено кариоти-пирование — кариотип 45,Х0. Установлен диагноз: «Синдром Шерешевского-Тернера». Пациентка стратифицирована в группу наблюдения. В дальнейшем проведено 2 курса ПХТ, достигнут частичный ответ. В настоящее время ребенок жив без события, длительность наблюдения составила 26,5 мес.
Клинический случай 3
Мальчик от матери без отягощенного соматического и акушерско-гинекологического анамнеза, от 1-й беременности, первых родов. Родился на 32-й нед гестации. Вес при рождении 2649 г (25-50-й центиль), рост 49 см (50-й центиль). В возрасте 2,9 мес установлен диагноз «Низкодифференцированная нейробластома правого надпочечника, 1-я стадия». Проведено хирургическое лечение в объеме туморадреналэктомии справа. Цитогенетическое исследование не выявило делеции 1р и амплификации гена MYCN. Пациент стратифицирован в группу наблюдения. В возрасте 5 мес констатирован рецидив заболевания, в связи с чем направлен в ФНКЦ ДГОИ.
На момент поступления в ФНКЦ ДГОИ в возрасте 5 мес вес ребенка 6400 г (10-25-й центиль), рост 63 см (10-25-й центиль). Фенотипически изменения включали гипертелоризм, микроцефалию, дисморфизм лица. В процессе обследования установлено умеренное нарушение функции слуховых структур на стволовом уровне с обеих сторон, врожденные пороки сердца (открытое овальное окно, открытый боталлов проток — 3 мм). Кариотип 46,XY. Хромосомный микроматричный анализ выявил микроделецию на длинном плече (q) хромосомы 1, захватывающую регионы 1q21.1, 1q21.2. Установлен диагноз: «Синдром делеции 1q21.1».
Учитывая подтвержденный комбинированный рецидив НБ (в ложе первичной опухоли, метастазы в лимфоузлы средостения, мягкие ткани туловища и нижние конечности), проведено 4 курса ПХТ. Пациент жив без последующих событий, длительность наблюдения составила 29 мес.
Клинический случай 4
Мальчик от матери без отягощенного соматического анамнеза, от 1-й беременности, протекавшей на фоне анемии в первом триместре, угрозы прерывания на сроке 12 и 35 нед, первых родов. Вес при рождении 4070 г (90-95-й центиль), рост 56 см (>97-го центиля). На 22-й нед гестации по данным УЗИ было выявлено образование крестцово-копчи-
ковой области. На 4-й день жизни ребенок прооперирован, гистологический диагноз: «Зрелая тератома». При проведении планового обследования в возрасте 38,3 мес выявлено образование левого надпочечника. Проведено хирургическое вмешательство в объеме туморадреналэктомии слева. Установлен диагноз: «Низкодифференцированная нейробластома левого надпочечника, 1-я стадия». Цитогенетическое исследование выявило gain гена MYCN, делеции 1р не отмечено. Пациент стратифицирован в группу наблюдения.
На момент поступления в возрасте 3 лет вес пациета составлял 15 кг (50-75-й перцен-тиль), рост — 100 см (75-90-й перцентиль). Фенотипически отмечались акромегалия, снижение тургора кожи, глазной гипертелоризм, грубые черты лица, увеличенные лобные бугры, высокий лоб. Сопутствующая патология со стороны центральной нервной системы включала ее первичное органическое поражение, сочетанную компенсированную гидроцефалию, миотонический синдром, задержку психомоторного развития. Кроме того, выявлен врожденный порок сердца, характеризуемый дефектом межпредсердной перегородки и клапанным стенозом легочной артерии. Учитывая наличие характерного фенотипа и аномалий развития сердечно-сосудистой системы, установлен диагноз «Синдром Сотоса».
В настоящее время ребенок жив без событий, длительность наблюдения составила 23,9 мес.
Клинический случай 5
Девочка от матери без отягощенного соматического анамнеза, от 3-й беременности, протекавшей на фоне угрозы прерывания, вторых родов на 38-й нед. Вес при рождении 3950 г (75-90-й центиль), рост 53 см (75-90-й центиль). На 10-е сут жизни выполнено хирургическое вмешательство в объеме иссечения кистозно-измененного пупочного канатика. В возрасте 6,8 мес у ребенка выявлено объемное образование забрюшинного пространства, клинически отмечалась артериальная гипертензия. По данным компьютерной томографии отмечалось супраренальное образование, при этом складывалось впечатление, что опухоль исходила из ворот почки.
При поступлении в возрасте 6 мес — вес 8,8 кг (90-95-й перцентиль), рост 69,5 см (75-90-й пер-центиль). При осмотре обращали на себя внимание характерные насечки на мочках ушей, макроглоссия, разная длина нижних конечностей (гемигипертро-фия). Принимая во внимание массо-ростовые показатели и множественные стигмы дисэмбриогенеза, заподозрен синдром Беквита-Видемана, который в дальнейшем подтвержден данными молекулярно-генетического исследования.
С учетом генетического синдрома проводился дифференциальный диагноз между нефробла-стомой, нейробластомой и адренокортикальным раком. Сцинтиграфия с метайодбензилгуанидином
позволила выявить патологическое накопление радиофармпрепарата в опухоли, что согласовывалось с диагнозом нейробластомы. Последующее гистологическое исследование подтвердило диагноз нейробластомы. По данным цитогенетическо-го исследования неблагоприятные молекулярно-генетические маркеры не выявлены. Пациентка стратифицирована в группу набюдения. Учитывая высокий риск травматизации почечной ножки, проведено 2 курса ПХТ. Ребенок оставлен под динамическое наблюдение, однако через 4,9 мес отмечено локальное прогрессирование заболевания, преимущественно за счет кистозного компонента, потребовавшее выполнение хирургического вмешательства в объеме удаления опухоли без травматизации почки. В настоящее время ребенок жив без событий, длительность наблюдения — 21,2 мес.
ОБСУЖДЕНИЕ
Вклад наследственных факторов в развитие ЗНО у детей различается в зависимости от гистологического типа опухоли. В ранних эпидемиологических популяционных исследованиях было показано, что доля наследственных факторов в развитии ЗНО у детей составляла 3,7% [3], варьируя от 0% при опухолях костей до 37,2% при ретинобластоме. Результаты данной работы подтвердили незначительный вклад наследственных факторов в развитие НБ — 0,2%. Однако широкое внедрение моле-кулярно-генетических исследований в последние годы позволило гораздо лучше охарактеризовать генетические события, способствующие развитию НБ [1, 11].
Говоря о генетической предрасположенности, необходимо различать семейные формы заболевания, при которых отмечается агрегация случаев опухолей симпатической нервной системы в семье и генетических синдромов, предрасполагающих к развитию ЗНО, в частности к развитию НБ. При этом семейные случаи заболевания НБ могут отсутствовать, поскольку генетическое событие может происходить в половых клетках (de novo) и родители больного ребенка могут не являться носителями данного признака.
Впервые семейный случай развития НБ был описан в 1945 г. H.J. Dodge и M.C. Benner [12]. В 1972 г. A. Knudson высказал предположение, что двухударная теория канцерогенеза, описанная им на примере ретинобластомы, могла быть применена к НБ [13]. Анализ эпидемиологических данных позволил высказать предположение, что герми-нальные мутации должны были лежать в основе 20-25% случаев НБ, а риск развития НБ у потомков или сиблингов мог составлять 6-8% [13]. В 1986 г. B. Kushner и соавт. описали случай семейной формы НБ и представили детальный литературный обзор, посвященный данной проблеме, в который вошел анализ 55 пациентов из 23 семей [14]. Было показано, что при семейных случаях заболевания, в отличие от спорадических, опухоли обнаружива-
лись в более раннем возрасте и чаще являлись первично-множественными (23 против 5%). B. Kushner
[14] подчеркнул, что семейные случаи развития НБ встречались гораздо реже, чем было предположено A. Knudson [13]. В настоящее время частота семейных форм НБ оценивается в 0,7-1,2% [4, 15]. Так, положительный семейный анамнез был выявлен у 5 (1,2%) из 426 пациентов с НБ, получавших лечение в Институте Гюстав-Русси (Париж, Франция)
[15]. Гораздо более крупное популяционное исследование в Германии продемонстрировало частоту семейных форм заболевания равную 0,7% [4].
Показано, что семейные формы заболевания отличаются значительной гетерогенностью в пределах одной семьи и могут включать как пациентов с локализованными, так и с метастатическими формами НБ, а также пациентов с ганглионевромой. Кроме того, опухоли, развившиеся в одной семье, могут различаться по статусу гена MYCN и по прогнозу заболевания [4, 16]. Было продемонстрировано, что часть семейных случаев НБ может сочетаться с заболеваниями, такими как болезнь Гиршпрунга и врожденный синдром центральной гиповентиляции, в основе которых лежит нарушение миграции и дифференцировки клеток нервного гребня (нейрокристопатии) [16, 17].
В 2004 г. двумя группами исследователей были раскрыты генетические механизмы, лежащие в основе данной ассоциации, обусловленные гер-минальными мутациями гена PHOX2B [18, 19]. Ген PHOX2B (Paired-like homeobox 2B) расположен на хромосоме 4 в регионе 4р12 и кодирует высококонсервативный транскрипционный фактор, состоящий из 314 аминокислот. Данный транскрипционный фактор является важнейшим регулятором формирования как центральной, так и периферической автономной нервной системы [1]. Таким образом, ген PHOX2B стал первым описанным геном, ответственным за наследственную предрасположенность к НБ. Показано, что терминальные мутации в гене PHOX2B ответственны менее чем за 10% случаев семейных форм заболевания. Тип наследования — аутосомно-доминантный с неполной пенетрантностью. У пациентов с синдромом врожденной центральной гиповентиляции продемонстрировано, что риск развития опухолей симпатической нервной системы различается в зависимости от вида мутаций. Так, у пациентов с наиболее частым видом мутаций, обусловленных экспансией полиаланинового тракта (Polyalanine repeat expansion mutations, PARMs) в гене PHOX2B, частота встречаемости опухолей составляет лишь 1%, тогда как при мутациях вне полиаланинового тракта (Nonpolyalanine repeat expansion mutations, NPARMs) доходит до 50% [20].
Важнейшим событием в понимании генетических механизмов, лежащих в развитии семейных форм НБ, было описание герминальных мутаций в гене ALK. В 2008 г. в журнале Nature сразу 4 группы авторов опубликовали результаты своих исследова-
281
ний, описывающих как соматические, так и терминальные мутации в гене ALK (Anaplastic Lymphoma Kinase) у пациентов с НБ [21-24]. Полученные данные позволили рассматривать ген ALK как второй доказанный ген, ответственный за развитие семейных форм НБ. Ген ALK расположен в локусе 2р23 и кодирует белок, являющийся рецепторной тиро-зинкиназой. Экспрессия ALK ограничена клетками развивающейся центральной и периферической нервной системы, при этом основной функцией является регуляция нейрональной дифференци-ровки [25]. Необходимо подчекнуть, что ген ALK вовлечен в развитие целого ряда злокачественных новообразований, включая крупноклеточную ана-пластическую лимфому, воспалительную миофи-бробластическую опухоль и немелкоклеточный рак легкого [25]. В отличие от упомянутых выше видов опухолей, при которых активация ALK является следствием развития транслокаций, при НБ в основе генетических изменений лежат точечные мутации и реже — амплификации гена ALK. Мутации гена ALK ответственны за большинство случаев семейных форм НБ. Как правило, герминальные мутации в гене ALK не ассоциированы с какими-либо фенотипическими особенностями, однако редкие случаи, обусловленные наиболее активными мутациями (F1245V и F1174V), сопровождаются выраженными нарушениями развития, в том числе нейрокогнитивного, что подчеркивает важную роль регуляции уровня экспрессии ALK в формировании центральной нервной системы [11]. Тип наследования — аутосомно-доминантный. Необходимо отметить, что первоначальные представления о высокой пенетрантности при герминальных мутациях гена ALK не находят своего подтверждения в работах ряда исследователей. Так, в исследовании французских авторов, проводивших анализ частоты встречаемости герминальных мутаций в гене ALK у пациентов, традиционно относимых к группам высокого риска по наличию генетической предрасположенности (перинатальные случаи, первично-множественная локализация НБ, множественные злокачественные новообразования), показано, что мутации выявлены только у пациентов с первично-множественной локализацией НБ и ни у одного — с дебютом опухоли в течение первого месяца жизни [26]. Полученные данные, а также тот факт, что в 10-20% случаев у пациентов с семейным анамнезом генетические изменения в генах ALK и PHOX2B отсутствуют, свидетельствуют о необходимости поиска новых локусов и генов, лежащих в основе предрасположенности к развитию НБ [11]. Так, группа из Италии описала ген GALNT14 как возможный ген, ответственный за предрасположенность к развитию НБ [27]. Описаны также герминальные мутации гена KIF1B, расположенного в локусе 1р36 [28].
Необходимо отметить, что в ряде зарубежных стран определение герминального статуса генов PHOX2B и ALK является стандартом при наличии семейных случаев опухолей симпатической
нервной системы, а также может проводиться у пациентов с первично-множественными локализациями НБ. В случае выявления герминальных мутаций у здоровых детей рекомендуется проведение скрининговых обследований, включающих УЗИ органов брюшной полости и определение катехола-минов мочи 1 раз в 3 мес в течение первых 5 лет жизни [11].
В описанной нами когорте больных отмечен 1 случай семейной НБ, обусловленный передачей признака по отцовской линии. К сожалению, невозможность проведения анализа с целью поиска герминальных мутаций в генах ALK и PHOX2B не позволила нам охарактеризовать механизмы, лежащие в основе генетической предрасположенности. Однако необходимо подчеркнуть, что особенностью нашего случая стало развитие НБ у ребенка с синдромом Клайнфельтера. Отметим, что в последние годы появились данные о вовлечении в механизмы канцерогенеза гипермутаций «молчащего» полового хроматина [29]. Более ранними исследованиями было показано, что наличие в кариотипе дополнительных Х-хромосом, по-видимому, обладает протективным механизмом, препятствующим развитию НБ, в то время как потеря Х-хромосомы у пациентов с синдромом Шерешевского-Тернера, напротив, повышает риск развития данного вида опухоли [30]. Мы предполагаем, что у описанного нами больного, возможно, имело место сочетание синдрома Клайфельтера с мутациями в генах, ответственных за развитие НБ. Данный случай четко иллюстрирует постулат о возможности развития у пациентов с генетической предрасположенностью опухолей в раннем возрасте (1 мес) и первично-множественных новообразований [14].
Помимо семейных форм заболевания, повышенный риск развития НБ отмечен при целом ряде генетических синдромов. Детальный обзор литературы, описывающей генетические синдромы при различных видах опухолей, включая НБ, проведен R. Zimmerman и соавт. [31]. К данным состояниям относятся синдромы, сопровождаемые макросомией, такие как синдром Беквита-Видемана, синдром Сотоса (Sotos syndrome), синдром Уивера (Weaver syndrome), а также синдромы, в основе которых лежат герминальные мутации генов, вовлеченных в сигнальный путь RAS-MAPK (Rat Sarcoma oncogene-Mitogen Activated Protein Kinase), включая нейрофиброматоз I типа (ген ней-рофибромин I), синдром Нунан (ген PTPN11, Protein Tyrosine Phosphatase Nonreceptor type 11) и синдром Костелло (ген HRAS, Harvey Rat Sarcoma viral oncogene homolog) [11]. Последняя группа генетических синдромов в настоящее время обозначается как RAS-патии (RAS-pathies) и представляется наиболее интересной, поскольку в недавних исследованиях показано вовлечение сигнального пути RAS-MAPK в патогенез НБ группы высокого риска [32]. Список генетических синдромов, ответственных за повышенный риск развития НБ, представ-
282
Таблица 2. Генетические синдромы, предрасполагающие к развитию нейробластомы [цит. по 11]
Генетический синдром Ген
Синдром Беквита-Видемана CDKN1C, KCNQ1OT1, H19, ICR1
Синдром Сотоса NSD1
Синдром Уивера EZH2
Синдром Ли-Фраумени TP53
НейрофиброматозI типа NF1
Синдром Костелло HRAS
Синдром Нунан PTPN11
Синдром семейной параганглиомы / феохромоцитомы SDHB
лен в табл. 2. Показано, что НБ является одним из наиболее частых видов ЗНО как у пациентов с синдромом Нунан, так и у пациентов с синдромом Костелло [33]: так, НБ была описана у 8 (0,7%) из 1151 пациента с синдромом Нунан и у 5 (1,9%) из 268 пациентов с синдромом Костелло.
В представленной нами группе пациентов с генетическими синдромами в двух случаях были выявлены состояния, сопровождаемые макросо-мией. Необходимо отметить, что повышенная масса тела при рождении рассматривается как фактор риска развития целого ряда ЗНО детского возраста, включая НБ [34, 35]. При синдроме Беквита-Видемана наиболее часто описаны случаи развития опухолей симпатической нервной системы [31]. Данные регистра пациентов с синдромом Беквита-Видемана в США указывают на значительно повышенный риск развития НБ по сравнению с общей популяцией. Относительный риск развития НБ в течение первых 4 лет жизни составляет 197 (95% доверительный интервал 22-711) [36]. Следует подчеркнуть, что, с позиции детского онколога, выявление объемного образования в проекции надпочечника требует проведения дифференциального диагноза с целым рядом ЗНО, включая нефробластому, НБ и адренокортикальный рак. В описанном нами случае данные визуализационных исследований указывали в пользу нефробластомы, однако проведение сцинтиграфии с метайодбен-зилгуанидином и биопсии образования в последующем позволили окончательно верифицировать процесс как НБ.
Характерной чертой пациентов с генетической предрасположенностью к развитию ЗНО является повышенная частота развития синхронных и метахронных опухолей. Так, у пациента с синдромом Сотос отмечено развитие НБ в качестве второй
опухоли: при рождении у ребенка была верифицирована тератома крестцово-копчиковой области.
Наиболее крупная группа пациентов с синдромом Сотоса и синдромом Уивера (n=11) описана специалистами немецкой группы по лечению НБ. Полученные данные свидетельствуют, что частота встречаемости данных синдромов в когорте пациентов с НБ составляет 0,34%, что значительно выше, чем представлялось ранее [37]. В нашем исследовании в одном случае развитие НБ отмечено у пациента с кариотипом 45,Х0 (синдром Шерешевского-Тернера). Данный пациент был детально описан нами ранее [38]. Показано, что анеуплоидии могут влиять на риск развития НБ. Так, у пациентов с синдромом Дауна случаи развития НБ исключительно редки [10], тогда как частота встречаемости нейрогенных опухолей значительно выше популяци-онной у пациентов с кариотипом 45,Х0 [30]. Случаи выявления анеуплоидий у пациентов с НБ диктуют необходимость проведения стандартного цитогене-тического исследования для оценки кариотипа в течение первого года жизни у пациентов с НБ, а также у пациентов с фенотипическими особенностями и стигмами дисэмбриогенеза.
Особого внимания заслуживает описание ассоциации НБ с делецией 1q21.1-1q21.2. В последние годы внедрение технологии полногеномного анализа ассоциаций (Genome-wide association studies, GWAS) подтвердило, что спорадические ненаследственные случаи НБ являются сложным генетическим заболеванием, при котором полиморфизм ряда аллелей способствует опухолевой трансформации [11]. Пионером в области данных исследований стала группа из Детского госпиталя Филадельфии (Children's Hospital of Philadelphia, США). Анализ образцов, полученных в рамках кооперированных исследований Детской онкологической группы (Children's Oncology Group, COG) с использованием технологии микрочипов для анализа одно-нуклеотидных полиморфизмов (Single Nucleotide Polymorphism, SNP) в рамках полногеномного анализа ассоциаций, позволил выявить целый ряд генов, полиморфизм в которых повышает риск развития НБ [39-41]. Результаты данных исследований суммированы в табл. 3. Данные исследования позволили, с одной стороны, по-новому взглянуть на механизмы, лежащие в основе спорадических случаев НБ, а с другой — выявить ряд важных генов, участвующих в механизмах канцерогенеза при НБ [42], что в последующем может быть использовано для разработки таргетных лекарственных препаратов. При этом отмечено, что не только определенные однонуклеотидные полиморфизмы могут модифицировать риск развития НБ, но подобным эффектом могут обладать делеции крупных участков дезоксирибонуклеиновой кислоты — вариации числа копий (Copy Number Variation, CNV). Так, впервые на примере НБ было показано, что терминальные микроделеции в локусе 1q21.1 ответственны за ряд спорадических случаев заболева-
Таблица 3. Генетические локусы, ассоциированные с предрасположенностью к развитию нейробластомы
[цит по 11, с изм.]
Геномный локус Ген кандидат Ассоциированный фенотип нейробластомы Частота встречаемости минорного аллеля при нейробластоме Отношение шансов Предполагаемый механизм
6p22 CASC15/ NBAT-1 Высокий риск 56 1,37 Потеря функции
2q35 BARD1 Высокий риск 40 1,68 Приобретение функции
11p15 LMO1 Высокий риск 55 1,34 Приобретение функции
6p16 LIN28B Высокий риск 8 1,38 Приобретение функции
6p16 HACE1 Высокий риск 30 1,26 Потеря функции
1q23 DUSP12 Низкий риск 31 2,01 Неизвестна
5q11 DDX4 Низкий риск 32 1,47 Неизвестна
5q11 IL31RA Низкий риск 29 1,49 Неизвестна
11p11 HSD17B12 Низкий риск 39 1,67 Неизвестна
8p21 NEFL - 20 0,88 Потеря функции
17p13 TP53 - 3,6 2,70 Потеря функции
1q21 NBPF23 - 15 2,49 Неизвестна
ния. В данном локусе располагается ген NBPF23 (Neuroblastoma Breakpoint Family, member 23), при этом гемизиготные делеции региона, в котором расположен данный ген, повышают риск развития НБ [11, 43].
В представленном нами случае выявлена микроделеция в регионе 1q21.1-1q21.2. В настоящее время показано, что делеции локуса 1q21.1 ответственны за развитие части случаев аутизма и нарушений нейрокогнитивного развития, микроцефалии, лицевых дисморфизмов и пороков развития [44, 45]. Фенотипические особенности характеризуются выступающим лбом, глубоко посаженными глазами и крупным носом. Особенности фенотипа у нашего пациента сопоставимы с описанными в литературе, при этом у ребенка отмечались множественные пороки развития, включая патологию сердца и слухового анализатора.
Необходимо отметить, что у всех пациентов в нашей когорте диагноз генетического синдрома был установлен после верификации НБ. При этом следует подчеркнуть, что для ряда синдромов, предрасполагающих к развитию ЗНО, консенсусом экспертов разработаны скрининговые исследования, направленные на раннее выявление опухоли [46]. В частности, скрининговые мероприятия рекомендованы пациентам с синдромом Беквита-Видемана с целью раннего выявления нефробла-стомы, однако УЗИ органов брюшной полости и
почек, представляющее часть указанных рекомендаций, может оказаться полезным и для выявления других ЗНО, чаще всего локализующихся в брюшной полости и забрюшинном пространстве у таких больных. Проблема своевременного выявления генетических синдромов у пациентов с ЗНО освещалась нами ранее [47], однако полученные в настоящем исследовании результаты свидетельствуют о необходимости внедрения образовательных технологий для широкого круга специалистов, оказывающих медицинскую помощь детям, с целью улучшения качества диагностики генетически-детерминированных заболеваний, часть из которых может, в свою очередь, повышать риск развития ЗНО у детей.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Генетическая предрасположенность к развитию НБ встречается относительно редко. Включение медицинского генетика в мультидисциплинарную команду специалистов, оказывающих помощь пациентам с НБ, может увеличить частоту выявления генетической патологии. Учитывая возможность развития семейных случаев заболевания, необходимо внедрение в клиническую практику генетических тестов для поиска герминальных мутаций в генах ALK и PHOX2B. Наши данные демонстрируют необходимость проведения цитогенетических исследований в объеме стандартного кариотипиро-
вания у детей первого года жизни, страдающих НБ. Детям с диагнозом НБ, имеющим фенотипические особенности и пороки развития, необходима консультация генетика, а по показаниям — проведение дополнительных генетических исследований с целью выявления возможных наследственных синдромов.
ИСТОЧНИК ФИНАНСИРОВАНИЯ
Не указан.
КОНФЛИКТ ИНТЕРЕСОВ
Авторы подтверждают отсутствие финансовой поддержки/конфликта интересов, о которых необходимо сообщить.
ЛИТЕРАТУРА
1. Cheung NK, Dyer MA. Neuroblastoma: developmental biology, cancer genomics and immunotherapy. Nat Rev Cancer. 2013;13(6):397-411. D0I:10.1038/ nrc3526.
2. Goodman MS, Gurney JG, Smith MA, Olshan AF. Sympathetic nervous system tumors. In Ries LAG, Smith MA, Gurney JG, et al. (eds). Cancer Incidence and Survival among Children and Adolescents: United States SEER Program 1975-1995, National Cancer Institute, SEER Program. NIH Pub. No. 99-4649. Bethesda, MD, 1999. C. 65-72.
3. Narod SA, Stiller C, Lenoir GM. An estimate of the heritable fraction of childhood cancer. Br J Cancer. 1991;63(6):993-9.
4. Claviez A, Lakomek M, Ritter J, Suttorp M, Kremens B, Dickerhoff R, et al. Low occurrence of familial neuroblastomas and ganglioneuromas in five consecutive GPOH neuroblastoma treatment studies. Eur J Cancer. 2004;40(18):2760-5.
5. Steliarova-Foucher E, Stiller C, Lacour B, Kaatsch P. International Classification of Childhood Cancer, Third Edition. Cancer. 2005;103:1457-1467. DOI: 10.1002/cncr.20910.
6. Fritz A, Percy C, Jack A, et al. International Classification of Diseases for Oncology. 3rd ed. Geneva: World Health Organization, 2000. P. 43-104.
7. Brodeur GM, Pritchard J, Berthold F, Carlsen NL, Castel V, Castelberry RP, et al. Revisions of the international criteria for neuroblastoma diagnosis, staging, and response to treatment. J Clin Oncol. 1993;11(8):1466-77. DOI: 10.1200/ jco.1993.11.8.1466.
8. NB2004 protocol. URL: http://www.kinderkrebsinfo. de/dlja_specialistov/protokoly_gpoh/pohkinder-krebsinfotherapiestudien/nb2004/index_rus.html [cited 2016 March 15].
9. The International Fetal and Newborn Growth Consortium for the 21st Century, or INTERGROWTH-21st. URL: https://intergrowth21.tghn.org/ [cited 2016 May 15].
10. Satge D, Moore SW, Stiller CA, Niggli FK, Pritchard-Jones K, Bown N, et al. Abnormal constitutional karyotypes in patients with neuroblastoma: a report of four new cases and review of 47 others in the literature. Cancer Genet Cytogenet. 2003;147(2):89-98.
11. Bosse KR, Maris JM. Advances in the translational genomics of neuroblastoma: From improving risk stratification and revealing novel biology to
identifying actionable genomic alterations. Cancer. 2016;122(1):20-33. DOI: 10.1002/cncr.29706.
12. Dodge HJ, Benner MC. Neuroblastoma of the adrenal medulla in siblings. Rocky Mt. Med J. 1945;42:35-38.
13. Knudson AG Jr, Strong LC. Mutation and cancer: neuroblastoma and pheochromocytoma. Am J Hum Genet. 1972;24(5):514-32.
14. Kushner BH, Gilbert F, Helson L. Familial neuroblastoma. Case reports, literature review, and etiologic considerations. Cancer. 1986;57(9):1887-93.
15. Shojaei-Brosseau T, Chompret A, Abel A, de Vathaire F, Raquin MA, Brugieres L, et al. Genetic epidemiology of neuroblastoma: a study of 426 cases at the Institut Gustave-Roussy in France. Pediatr Blood Cancer. 2004;42(1):99-105. DOI: 10.1002/pbc.10381.
16. Maris JM, Kyemba SM, Rebbeck TR, White PS, Sulman EP, Jensen SJ, et al. Molecular genetic analysis of familial neuroblastoma. Eur J Cancer. 1997;33(12):1923-8.
17. Bolande RP. Neurocristopathy: its growth and development in 20 years. Pediatr Pathol Lab Med. 1997;17(1):1-25.
18. Trochet D, Bourdeaut F, Janoueix-Lerosey I, Deville A, de Pontual L, Schleiermacher G, et al. Germline mutations of the paired-like homeobox 2B (PHOX2B) gene in neuroblastoma. Am J Hum Genet. 2004;74(4):761-4. DOI: 10.1086/383253.
19. Mosse YP, Laudenslager M, Khazi D, Carlisle AJ, Winter CL, Rappaport E, Maris JM. Germline PHOX2B mutation in hereditary neuroblastoma. Am J Hum Genet. 2004;75(4):727-30. DOI: 10.1086/424530.
20. Weese-Mayer DE, Berry-Kravis EM, Ceccherini I, Keens TG, Loghmanee DA, Trang H. ATS Congenital Central Hypoventilation Syndrome Subcommittee. An official ATS clinical policy statement: Congenital central hypoventilation syndrome: genetic basis, diagnosis, and management. Am J Respir Crit Care Med. 2010;181(6):626-44. DOI: 10.1164/rccm.200807-1069ST.
21. Mosse YP, Laudenslager M, Longo L, Cole KA, Wood A, Attiyeh EF, et al. Identification of ALK as a major familial neuroblastoma predisposition gene. Nature. 2008;455:930-935. DOI: 10.1038/nature07261.
22. Chen Y, Takita J, Choi YL, Kato M, Ohira M, Sanada M, et al. Oncogenic mutations of ALK kinase in neuroblastoma. Nature. 2008;455:971-974. DOI: 10.1038/nature07399.
23. George RE, Sanda T, Hanna M, Frohling S, Luther W, Zhang J, et al. Activating mutations in ALK provide a therapeutic target in neuroblastoma. Nature. 2008;455:975-978. DOI: 10.1038/nature07397.
24. Janoueix-Lerosey I, Lequin D, Brugieres L, Ribeiro A, de Pontual L, Combaret V, et al. Somatic and germline activating mutations of the ALK kinase receptor in neuroblastoma. Nature. 2008;455:967-970. DOI: 10.1038/nature07398.
25. Mossé YP, Wood A, Maris JM. Inhibition of ALK signaling for cancer therapy. Clin Cancer Res. 2009;15(18):5609-14. DOI: 10.1158/1078-0432. CCR-08-2762.
26. Bourdeaut F, Ferrand S, Brugieres L, Hilbert M, Ribeiro A, Lacroix L, et al. ALK germline mutations in patients with neuroblastoma: a rare and weakly penetrant syndrome. Europ J Hum Genet. 2012;20:291-297. DOI: 10.1038/ejhg.2011.195.
27. De Mariano M, Gallesio R, Chierici M, Furlanello C, Conte M, Garaventa A, et al. Identification of GALNT14 as a novel neuroblastoma predisposition gene. Oncotarget. 2015;6(28):26335-46. DOI: 10.18632/ oncotarget.4501.
28. Schlisio S, Kenchappa RS, Vredeveld LCW, George RE, Stewart R, Greulich H, et al. The kinesin KIF1B-beta (sic) acts downstream from EglN3 to induce apoptosis and is a potential 1p36 tumor suppressor. Genes Dev. 2008;22:884-893. DOI: 10.1101/ gad.1648608.
29. Jäger N, Schlesner M, Jones DT, Raffel S, Mallm JP Junge KM et al. Hypermutation of the inactive X chromosome is a frequent event in cancer. Cell. 2013;155(3):567-81. DOI: 10.1016/j. cell.2013.09.042.
30. Satgé D, Sasco AJ, Plantaz D, Bénard J, Vekemans MJ. Abnormal number of X chromosomes and neuroblastic tumors. J Pediatr Hematol Oncol. 2001;23(5):331-2.
31. Zimmerman R, Schimmenti L, Spector L. A Catalog of Genetic Syndromes in Childhood Cancer. Pediatr Blood Cancer. 2015;62(12):2071-5. DOI: 10.1002/ pbc.25726.
32. Eleveld TF, Oldridge DA, Bernard V, Koster J, Daage LC, Diskin SJ, et al. Relapsed neuroblastomas show frequent RAS-MAPK pathway mutations. Nat Genet. 2015;47(8):864-71. DOI: 10.1038/ng.3333.
33. Kratz CP, Rapisuwon S, Reed H, Hasle H, Rosenberg PS. Cancer in Noonan, Costello, cardiofaciocutaneous and LEOPARD syndromes. Am J Med Genet C Semin Med Genet. 2011;157C(2):83-9. DOI: 10.1002/ ajmg.c.30300.
34. O'Neill KA, Murphy MF, Bunch KJ, Puumala SE, Carozza SE, Chow EJ, et al. Infant birthweight and risk of childhood cancer: international population-based case control studies of 40 000 cases. Int J Epidemiol. 2015;44(1):153-68. DOI: 10.1093/ije/dyu265.
35. Муфтахова ГМ, Качанов ДЮ, Панкратьева ЛЛ, Шаманская ТВ, Новичкова ГА, Варфоломеева СР Роль внешних факторов на развитие нейробластомы у детей первого года жизни. Доктор.Ру. 2015;10(111):62-68.
36. DeBaun MR, Tucker MA. Risk of cancer during the first four years of life in children from The Beckwith-Wiedemann Syndrome Registry. J Pediatr. 1998;132(3 Pt 1):398-400.
37. Gomez Alcazar D, Simon T, Furtwangler R, Kremens B, Kuhnle I, Schmid I, et al. Neuroblastoma in Children with Sotos and Weaver Overgrowth. Proceedings of the Advances in neuroblastoma research congress. Cologne, Germany. 2015 May 13-16. P. 235.
38. Шевцов ДВ, Качанов ДЮ, Шаманская ТВ, Муфтахова ГМ, Ольшанская ЮВ, Казакова АН, и др. Случай развития нейробластомы у ребенка с синдромом Шерешевского-Тернера. Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии. 2015;14(4):44-48.
39. Maris JM, Mosse YP, Bradfield JP, Hou C, Monni S, Scott RH, et al. Chromosome 6p22 locus associated with clinically aggressive neuroblastoma. New Eng J Med. 2008;358:2585-2593. DOI: 10.1056/ NEJMoa0708698.
40. Capasso M, Devoto M, Hou C, Asgharzadeh S, Glessner JT, Attiyeh EF, et al. Common variations in BARD1 influence susceptibility to high-risk neuro-blastoma. Nature Genet. 2009;41:718-723. DOI: 10.1038/ng.374.
41. Wang K, Diskin SJ, Zhang H, Attiyeh EF, Winter C, Hou C, et al. Integrative genomics identifies LMO1 as a neuroblastoma oncogene. Nature. 2011;469:216-220. DOI: 10.1038/ nature09609.
42. Oldridge DA, Wood AC, Weichert-Leahey N, Crimmins I, Sussman R, Winter C, et al. Genetic predisposition to neuroblastoma mediated by a LMO1 super-enhancer polymorphism. Nature. 2015;528:418-421. DOI: 10.1038/nature15540.
43. Diskin SJ, Hou C, Glessner JT, Attiyeh EF, Laudenslager M, Bosse K, et al. Copy number variation at 1q21.1 associated with neuroblasto-ma. Nature. 2009;459:987-991. DOI: 10.1038/ nature08035.
44. Bernier R, Steinman KJ, Reilly B, Wallace AS, Sherr EH, Pojman N, et al. Clinical phenotype of the recurrent 1q21.1 copy-number variant. Genet Med. 2015. doi: 10.1038/gim.2015.78. DOI: 10.1038/ gim.2015.78.
45. Brunetti-Pierri N, Berg JS, Scaglia F, Belmont J, Bacino CA, Sahoo T, et al. Recurrent reciprocal 1q21.1 deletions and duplications associated with microcephaly or macrocephaly and developmental and behavioral abnormalities. Nat Genet. 2008;40(12):1466-71. DOI: 10.1038/ng.279.
46. Pakakasama S, Tomlinson GE. Genetic predisposition and screening in pediatric cancer. Pediatr Clin North Am. 2002;49(6):1393-413.
47. Качанов ДЮ, Абдуллаев РТ, Шаманская ТВ, Инюшкина ЕВ, Добреньков КВ, Савкова РФ, Варфоломеева СР. Генетические синдромы у детей со злокачественными новообразованиями. Онкогематология. 2010;3:29-35.
КОНТАКТНАЯ ИНФОРМАЦИЯ
Качанов Денис Юрьевич, кандидат медицинских наук, заведующий отделением клинической онкологии Федерального научно-клинического центра детской гематологии, онкологии и иммунологии им. Дмитрия Рогачёва
Адрес: 117997, Москва, ул. Саморы Машела, д. 1, тел.: +7 (495) 287-65-70, e-mail: kachanov78@gmail.com, ORdD: http://orcid.org/ 0000-0002-3704-8783 Шаманская Татьяна Викторовна, кандидат медицинских наук, ученый секретарь института онкологии, радиологии и ядерной медицины Федерального научно-клинического центра детской гематологии, онкологии и иммунологии им. Дмитрия Рогачёва
Адрес: 117997, Москва, ул. Саморы Машела, д. 1, тел.: +7 (495) 287-65-70, e-mail: shamanskaya.tatyana@gmail.com
Шевцов Денис Валерьевич, врач детский онколог отделения клинической онкологии Федерального научно-клинического центра детской гематологии, онкологии и иммунологии им. Дмитрия Рогачёва Адрес: 117997, Москва, ул. Саморы Машела, д. 1, тел.: +7 (495) 287-65-70, e-mail: clinoncology@gmail.com Панкратьева Людмила Леонидовна, кандидат медицинских наук, врач неонатолог Федерального научно-клинического центра детской гематологии, онкологии и иммунологии им. Дмитрия Рогачёва Адрес: 117997, Москва, ул. Саморы Машела, д. 1, тел.: +7 (495) 287-65-70, e-mail: clinoncology@gmail.com Муфтахова Гузель Маратовна, кандидат медицинских наук, врач педиатр отделения клинической онкологии Федерального научно-клинического центра детской гематологии, онкологии и иммунологии им. Дмитрия Рогачёва
Адрес: 117997, Москва, ул. Саморы Машела, д. 1, тел.: +7 (495) 287-65-70, e-mail: clinoncology@gmail.com Телешова Маргарита Викторовна, врач детский онколог отделения клинической онкологии Федерального научно-клинического центра детской гематологии, онкологии и иммунологии им. Дмитрия Рогачёва Адрес: 117997, Москва, ул. Саморы Машела, д. 1, тел.: +7 (495) 287-65-70, e-mail: clinoncology@gmail.com Каплунов Сергей Владимирович, детский онколог, детский хирург Детского онкогематологического отделения ГБУЗ «Волгоградский областной клинический онкологический диспансер» Адрес: 400138, Волгоград, ул. Землячки, д. 78, тел.: +7 (8442) 54-61-15, e-mail: serjkv@yandex.ru, SPIN-код: 3226-1743 , ORdD: http://orcid.org/ 0000-0002-1950-8731 Махонин Владимир Борисович, врач детский онколог хирургического отделения ГБУЗ «Республиканская детская клиническая больница»
Адрес: 450106, Республика Башкортостан, Уфа, ул. Степана Кувыкина, д. 98, тел.: +7 (347) 229-08-26, e-mail: machonin76@mail.ru
Байрамгулов Рустам Равилович, врач детский онколог хирургического отделения ГБУЗ «Республиканская детская клиническая больница»
Адрес: 450106, Республика Башкортостан, Уфа, ул. Степана Кувыкина, д. 98, тел.: +7 (347) 229-08-26, e-mail: bayramgulov@yandex.ru
Казакова Анна Николаевна, врач лаборатории цитогенетики и молекулярной генетики Федерального научно-клинического центра детской гематологии, онкологии и иммунологии им. Дмитрия Рогачёва Адрес: 117997, Москва, ул. Саморы Машела, д. 1, тел.: +7 (495) 287-65-70, e-mail: cytogenetics.niidg@gmail.com
Ольшанская Юлия Вячеславовна, кандидат медицинских наук, зав ведующая лабораторией цитогенетики и молекулярной генетики Федерального научно-клинического центра детской гематологии, онкологии и иммунологии им. Дмитрия Рогачёва
Адрес: 117997, Москва, ул. Саморы Машела, д. 1, тел.: +7 (495) 287-65-70, e-mail: cytogenetics.niidg@gmail.com
Варфоломеева Светлана Рафаэлевна, профессор, доктор медицинских наук, заместитель директора института онкологии, радиологии и ядерной медицины Федерального научно-клинического центра детской гематологии, онкологии и иммунологии им. Дмитрия Рогачёва
Адрес: 117997, Москва, ул. Саморы Машела, д. 1, тел.: +7 (495) 287-65-70, e-mail: clinoncology@gmail.com
287
