CC BY
150
DOI: 10.15690/опоо.у313.1602
Д.Ю. Качанов1, Т.В. Шаманская1, Е.С. Ильина2, Г.В. Терещенко1, Ю.Н. Ликарь1, Е.С. Андреев1, О.Б. Малевич1, С.П. Хомякова1, А.П. Щербаков1, В.Ю. Рощин1, Д.М. Коновалов1, Ю.В. Ольшанская1, А.Н. Казакова1, М.А. Островская2, С.Р. Варфоломеева1
Федеральный научно-клинический центр детской гематологии, онкологии и иммунологии им. Дмитрия Рогачёва, Москва, Российская Федерация Российская детская клиническая больница, Москва, Российская Федерация
Особенности нейрогенных опухолей у пациентов с синдромом опсоклонус-миоклонус
Синдром опсоклонус-миоклонус (ОМС) — редкое неврологическое заболевание, которое в большинстве случаев является паранеопластическим процессом. У детей с ОМС более чем в половине случаев выявляются нейрогенные опухоли, чаще нейробластома (НБ). НБ, ассоциированная с ОМС, имеет анатомические и биологические особенности, которые оказывают влияние на выбор методов диагностики для выявления опухоли и тактики ведения этой группы больных. В данной статье представлены основные характеристики НБ при ОМС, которые легли в основу разработки диагностического алгоритма, направленного на выявление нейрогенных опухолей у пациентов, страдающих ОМС.
Ключевые слова: дети, компьютерная томография, магнитно-резонансная томография, нейробластома, синдром опсоклонус-миоклонус, сцинтиграфия с метайодбензилгуанидином. (Для цитирования: Качанов Д.Ю., Шаманская Т.В., Ильина Е.С., Терещенко Г.В., Ликарь Ю.Н., Андреев Е.С., Малевич О. Б., Хомякова С. П., Щербаков А. П., Рощин В.Ю., Коновалов Д.М., Ольшанская Ю.В., Казакова А.Н., Островская М.А., Варфоломеева С.Р. Особенности нейрогенных опухолей у пациентов с синдромом опсоклонус-миоклонус. Онкопедиатрия. 2016; 3(3): 228-239. Doi: 10.15690/опоо.у313.1602)
228
D.Y. Kachanov1, T.V. Shamanskaya1, E.S. Il'ina2, G.V. Tereschenko1, Y.N. Likar1, E.S. Andreev1, O.B. Malevich1, S.P. Homyakova1, A.P. Shcherbakov1, V.Y. Roschin1, D.M. Konovalov1, Y.V. Olshanskaya1, A.N. Kazakova1,
M.A. Ostrovskaya2, S.R. Varfolomeeva1
Federal Scientific and Clinical Center of Pediatric Hematology, Oncology and Immunology named after Dmitry Rogachev, Moscow, Russian Federation Russian Children's Clinical Hospital, Moscow, Russian Federation
Sympathetic Nervous System Tumors in Children with Opsoclonus-Myoclonus Syndrome
Opsoclonus myoclonus syndrome (OMS) represents a rare neurologic disease which is paraneopastic process in most of the cases. Sympathetic nervous system tumors, most commonly neuroblastoma, are detected in up to 50% of children with OMS. Neuroblastoma associated with OMS has peculiar anatomical and biological features which influence the diagnostic algorithm of tumor detection and therapeutic approaches in patients with OMS. This article summarizes the main characteristics of neuroblastoma associated with OMS which formed the basis for the development of a diagnostic algorithm designed to identify tumors in patients with OMS.
Key words: children, computed tomography, magnetic resonance imaging, neuroblastoma, opsoclonus myoclonus syndrome, scintigraphy with metaiodobenzylguanidine. (For citation: Kachanov DY, Shamanskaya TV, Il'ina ES, Tereschenko GV, Likar YN, Andreev ES, Malevich OB, Homyakova SP, Shcherbakov AP, Roschin VY, Konovalov DM, Olshanskaya YV, Kazakova AN, Ostrovskaya MA, Varfolomeeva SR. Sympathetic Nervous System Tumors in Children with Opsoclonus-Myoclonus Syndrome. Onkopediatria. 2016; 3(3): 228-239. Doi: 10.15690/onco.v3i3.1602)
АКТУАЛЬНОСТЬ
Опсоклонус-миоклонус синдром (ОМС) является редким неврологическим состоянием. Основной симптомокомплекс представлен выраженными изменениями координации, тремором, миоклонусом, специфическими движениями глазных яблок (опсоклонус), агрессивным поведением, нарушением сна и когнитивных функций [1-3]. Эпидемиология синдрома в связи с его редкостью изучена недостаточно. В большинстве случаев ОМС является паранеопластиче-ским процессом, при котором в 43-80% удается выявить нейробластому [4, 5]. Нейробластома, ассоциированная с ОМС, имеет целый ряд характеристик, включая особенности локализации, размеры опухолевого образования, выраженность метаболической активности, определяющих трудности выявления опухоли [4, 5]. Следует отметить, что в отечественной литературе отсутствуют данные, характеризующие нейрогенные опухоли у пациентов с ОМС.
В настоящей работе представлен совместный опыт двух крупных федеральных медицинских центров (ФГБУ «Российская детская клиническая больница» Министерства здравоохранения Российской Федерации и ФГБУ «Федеральный научно-клинический центр детской гематологии, онкологии и иммунологии имени Дмитрия Рогачёва» Министерства здравоохранения Российской Федерации) в области ведения пациентов с ОМС и нейрогенными опухолями.
Целью данной публикации стали изучение основных характеристик нейрогенных опухолей у пациентов с ОМС, а также разработка диагностического алгоритма, направленного на поиск и раннее выявление опухоли при установленном неврологическом диагнозе.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
Участники исследования
За период 01.2012 - 07.2015 гг. (43 мес) в ФГБУ «ФНКЦ ДГОИ» получали лечение 285 пациентов с нейрогенными опухолями — нейробластомой (НБ), ганглионейробластомой (ГНБ), ганглионейро-мой (ГН). Диагноз ОМС был установлен у 19 (6,7%) пациентов.
В исследование включены пациенты с установленным диагнозом ОМС и выявленной нейроген-ной опухолью. Ретроспективно оценивались объем проведенного диагностического обследования, направленного на поиск опухоли, и метод, позволивший выявить это образование.
Диагноз ОМС устанавливался на основании международных критериев [4]. Неврологическое обследование включало осмотр, оценку степени тяжести неврологических проявлений по шкалам МаНИау [4] и Pranzatelli [6], магнитно-резонансную томографию (МРТ) головного мозга, а также цитологическое, биохимическое и иммунологическое исследование ликвора.
Методы исследования
Диагностика опухоли включала визуализаци-онные методики, такие как ультразвуковое исследование (УЗИ) шеи, органов брюшной полости, малого таза, компьютерную томографию (КТ) и/ или МРТ шеи, грудной клетки, брюшной полости и малого таза, сцинтиграфию с метайодбензилгуа-нидином (МЙБГ), меченным 123I, с получением пла-нарных изображений и выполнением протокола однофотонной эмиссионной компьютерной томографии, совмещенной с компьютерной томографией (ОФЭКТ/КТ). Для оценки объема опухоли по данным визуализационных методов исследования использовалась следующая формула:
a х b х c х 0,52, где a, b, с — три размера опухоли в сантиметрах, 0,52 — коэффициент.
Лабораторные методики включали определение уровня онкомаркеров сыворотки крови — нейронспецифической енолазы (НСЕ), ферритина, а также показателя опухолевой активности — лак-татдегидрогеназы (ЛДГ). Оценка уровня метаболитов катехоламинов мочи (дофамин, гомованилино-вая и ванилилминдальная кислота) проводилась лишь у небольшой группы пациентов, в связи с чем эти данные не включены в анализ.
Диагноз нейрогенной опухоли у всех пациентов был подтвержден гистологическим исследованием. Гистологический тип опухоли определялся согласно критериям Международной гистологической классификации нейробластомы (International Neuroblastoma Pathology Classification, INPC) [7]. Для оценки молекулярно-генетических маркеров опухоли использовалась флуоресцентная гибридизация in situ (Fluorescence in situ hybridization, FISH). Определялись следующие маркеры: статус гена MYCN, статусы локусов 1р и 11q. В случае подтверждения паранеопластической природы ОМС проводились дополнительные исследования, направленные на поиск отдаленных метастазов, включающие пункции костного мозга из четырех точек с цитологическим исследованием и остео-сцинтиграфию (у пациентов с инициально МЙБГ-негативными опухолями).
Оценка распространенности опухолевого процесса проводилась в рамках Международной системы оценки стадии при НБ (International Neuroblastoma Staging System, INSS) [8]. Стратификация на группы риска и лечение пациентов с НБ проводились в рамках рекомендаций протокола Немецкой группы по лечению нейробластомы NB2004 [9].
Статистический анализ
Статистический анализ проводили при помощи программы Statistica 8 (StatSoft Inc., США). Статистическая оценка характеристик опухоли проводилась в группах пациентов с НБ, ассоциированной и неассоциированной с ОМС. Для описания количественных данных использовались абсолютные значения признака и проценты, для описания
229
количественных непрерывных данных — медиана (Ме). Для анализа непараметрических данных в зависимости от величины выборки применяли методы х2 или точный критерий Фишера. Для оценки выживаемости — метод Каплана-Майера [10]. Для сравнения кривых — непараметрический логарифмический ранговый тест (log-rank критерий). Статистически значимыми считались различия при p<0,05 (двусторонний тест).
Общая выживаемость (Overall Survival, ОВ) оценивалась как время, прошедшее с момента постановки диагноза НБ до смерти пациента от любых причин, или до последнего наблюдения за пациентом.
Бессобытийная выживаемость (Event-Free Survival, БСВ) оценивалась как время, прошедшее с момента постановки диагноза НБ до неблагоприятного события, под которым понимали прогрессию, рецидив (в случае достижения полного ответа), развитие вторичной злокачественной опухоли, смерть от любой причины, или даты последнего наблюдения за пациентом.
Под прогрессией заболевания понимали появление любого нового опухолевого очага; увеличение любого доступного измерению очага >25%; опухолевые клетки в костном мозге в случае, если ранее костный мозг не был поражен.
Под рецидивом заболевания понимали появление любых новых опухолевых очагов у пациентов, достигших ранее полного ответа по критериям оценки ответа на терапию у пациентов с НБ [8].
РЕЗУЛЬТАТЫ
Характеристика пациентов
Нейрогенная опухоль была ассоциирована с ОМС в 19 (6,7%) случаях. Общая и сравнительная характеристика больных представлена в табл. 1. При распределении по полу отмечено превалирование лиц женского пола, соотношение мальчики/ девочки — 0,35 к 1. Медиана возраста на момент постановки диагноза НБ и ОМС составила 24,7 (14,9-54) мес.
Сравнительный анализ групп пациентов с НБ с/ без ОМС определил основные особенности, характерные для пациентов с ОМС (табл. 1, 2).
Наиболее часто (17 случаев; 94,4%) опухоль (НБ и ГНБ при ОМС были локализованы вне надпочечников (забрюшинно внеорганно, в малом тазу и заднем средостении).
Из особенностей анатомической локализации опухоли следует отметить паравертебральное расположение образования (15 из 18; 83,3%) (рис. 1). Из них в 1/15 случаев имело место интраспинальное распространение опухоли без сдавления спинного мозга и развития симптомов эпидуральной компрессии, в 3/15 — распространение опухоли в межпозвоночные промежутки без проникновения в спинномозговой канал.
Характерной особенностью являлся небольшой размер первичного очага. Медиана объема опухоли составила 6,5 (0,8-80,9) см . Наибольший
Таблица 1. Общая характеристика пациентов с нейробластомой (НБ), ганглионейробластомой (ГНБ) и ганглионейромой (ГН), ассоциированной с опсоклонус-миоклонус синдромом (ОМС)
Параметр исследования Характеристика данных
Соотношение по полу, м/д п=19 0,35:1
Возраст (Ме) п=19 24,7 (14,9-54) мес
Гистология п=19 ГН — 1/19 ГНБ — 7/19 НБ, низкодифференцированный подтип — 11/19
Топография (для НБ и ГНБ) п=18 Надпочечник — 1/18 Забрюшинно внеорганно — 10/18 Малый таз — 1/18 Заднее средостение — 6/18
Топография (для ГН) п=1 Забрюшинно внеорганно — 1/1
Стадия (для НБ и ГНБ) п=18 I — 6/18 II — 11/18 IV — 1/18
Молекулярно-генетические маркеры (для НБ и ГНБ) п=18 Статус гена MYCN: Технические трудности определения — 3/18 Нет амплификации — 15/18 Делеция 1р: Технические трудности определения — 4/18 Нетделеции — 13/18 Не оценивалась — 1/18 Делеция 11q: Технические трудности определения — 3/18 Нетделеции — 13/18 Не оценивалась — 1/18 Делеция 11q —1/18
Таблица 2. Сравнительная характеристика пациентов с нейробластомой (НБ) и ганглионейробластомой (ГНБ), ассоциированной/неассоциированной с опсоклонус-миоклонус синдромом (ОМС)
Признак ОМС Нет ОМС Р
Все пациенты п=19 п=266
Соотношение по полу 5/14 142/124 0,01
Пациенты с НБ и ГНБ п=18 п=253
Возраст 24,7 (14,9-54) 11,2 (0,5-205,4) 0,02
Топография (надпочечник/другие) 1/17 110/143 0,0008
Гистология (п=228) Нейробластома/ ганглионейробластома 11/7 194/16 0,0001
Ген MYCN (п=255) 15/0 197/43 0,057
Делеция 1р (п=237) 13/0 175/49 0,04
Делеция 11д (п=222) 13/1 180/28 0,43
Стадия (1-111, 17/1 160/93 0,003
Группа риска (Группа наблюдения и промежуточного риска / Группа высокого риска) 17/1 160/93 0,003
Трехлетняя бессобытийная выживаемость 82,6±0,12 61,6±0,03 0,22
Трехлетняя общая выживаемость 100,0 72,7 0,2
размер образования выявлен у пациента с стадией НБ.
У 18 (95%) из 19 пациентов были верифицированы НБ и ГНБ, у 1/19 (5%) — ГН. В подавляющем большинстве случаев НБ была представлена локальной стадией (1-й или 11-й), и только в 1 (5,6%) — установлена ^-я стадия заболевания. В последнем случае имела место забрюшинная локализация НБ с наличием отдаленных метастазов в надключичных лимфатических узлах слева, подтвержденных данными гистологического исследования (см. рис. 1). Неблагоприятные цитогенетиче-ские маркеры у пациентов с НБ выявлены только в 1 (5,6%) случае и представлены делецией 11д (у пациента с ^-й стадией НБ). Амплификации гена MYCN не выявлено ни в одном случае.
Медиана времени от появления первичной клинической неврологической симптоматики
до постановки диагноза НБ составила 2,5 (0,728,0) мес. У 5 (27,8%) из 18 больных с НБ опухоль была обнаружена более чем через 5 мес от момента появления инициальной неврологической симптоматики. В 1/5 случаев выявленные по данным КТ кальцинаты, расположенные паравертебраль-но, на начальном этапе не трактовались как опухоль. Еще в одном случае (1/5) больному проводились УЗИ и КТ, которые не выявили наличия НБ, тем не менее у пациента наблюдалось незначительное повышение уровня НСЕ (до 2 норм) в динамике. При дальнейшем динамическом обследовании была обнаружена опухоль.
В большинстве случаев отмечены поздняя обращаемость к врачу детскому онкологу и отсутствие необходимого объема обследования больного, направленного на выявление нейрогенной опухоли, что приводило к отсроченной постановке
Рис. 1. Локализация нейробластомы при синдроме опсоклонус-миоклонус: А) забрюшинно внеорганно справа, метастаз в надключичные лимфатические узлы слева (КТ); Б) превертебрально (МРТ); В) паравертебрально с распространением в межпозвонковые отверстия (МРТ)
231
диагноза. Кроме того, не всегда неврологическая симптоматика трактовалась как ОМС, и больным не проводились диагностические методы, направленные на поиск опухоли.
Основными визуализационными методами, которые привели к выявлению опухоли, были КТ и/ или МРТ. Только у 6 (33,3%) из 18 пациентов с НБ опухоль, выявленная по КТ, визуализировалась по данным УЗИ или рентгенографии органов грудной клетки. В данной группе пациентов медиана объема опухоли составила 16,3 см3. У 11/18 (61,1%) пациентов опухоль визуализировалась только по данным КТ/МРТ. Как правило, это были небольшие по размеру образования (Ме объема опухоли 3,6 см ). У 1/18 (5,6%) больных данные о проведении малоинвазивных диагностических процедур (УЗИ и рентгенографии) отсутствовали, опухоль была выявлена по КТ.
В табл. 3 приведена характеристика инструментально-лабораторных данных обследования пациентов с НБ, ассоциированной с ОМС. В подавляющем большинстве случаев не отмечено значимого повышения уровня онкомаркеров (НСЕ и ЛДГ).
В группе пациентов, которым проводилась сцинтиграфия с МЙБГ, накопление радиофармпрепарата (РФП) отмечено только в 9 (53%) случаях и, как правило, при более значительных размерах опухоли — Ме 16 (3,6-80) см . При меньших размерах образования — Ме 0,7 (0,4-7) см — РФП не накапливался. Гистологические варианты опухоли в группе пациентов с метаболически неактивными новообразованиями характеризовались более выраженной степенью дифференцировки (5 из 8 случаев — ГНБ и ГН), в то время как в группе пациентов с накоплением РФП в ткани опухоли зрелые варианты НБ встречались только в 2 из 9 случаев (р=0,38). Для выявления опухоли выполнялись следующие протоколы: сцинтиграфия в режиме «все тело» с получением планарных изображений и ОФЭКТ/КТ с совмещенными изображениями. Применение ОФЭКТ/КТ позволяло
выявить небольшие по размеру опухоли с низкой интенсивностью накопления и невизуализируе-мые на планарных снимках (рис. 2).
Проведен сравнительный анализ характеристик НБ и ГНБ у пациентов с/без ОМС (см. табл. 2). При сравнении двух групп пациентов с НБ, ассо-циированной/неассоциированной с ОМС (см. табл. 2), показано, что в первой группе преобладали лица женского пола (р=0,01), лица более старшего возраста, с преимущественной локализацией опухоли вне надпочечников (р=0,0008), более дифференцированной гистологией (ГНБ) (р=0,0001). Наличие неблагоприятных цитоге-нетических маркеров встречалось значительно реже, однако статистически значимой разницы получено не было ввиду малой выборки больных с ОМС. Следует отметить, что пациенты с НБ и ОМС чаще стратифицировались в группу наблюдения по сравнению с пациентами без ОМС.
Лечение всех пациентов с нейрогенной опухолью и ОМС включало хирургический этап — удаление первичной опухоли. Анатомическое расположение и преимущественно небольшие размеры опухоли при ОМС обусловливали выбор доступа при хирургическом вмешательстве. В нашем исследовании 14 (73,7%) из 19 пациентов оперативное вмешательство было выполнено с использованием малоинвазивных методик (торакоскопия, лапароскопия), что позволило сократить длительность реабилитации в послеоперационном периоде и продолжить специфическую терапию неврологического синдрома в ранние сроки после операции. Малоинвазивное оперативное вмешательство всегда выполнялось радикально и не ухудшало онкологического прогноза.
Инициально полихимиотерапия в рамках рекомендаций протокола NB2004 проводилась в первой линии только пациентке с НБ стадии и включала интенсивную терапию для пациентов группы высокого риска с аутологичной трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток. Двое из 18 пациентов со злокачественными варианта-
Таблица 3. Характеристика инструментально-лабораторных данных, полученных при проведении обследования у пациентов с нейробластомой (НБ), ганглионейробластомой (ГНБ) и ганглионейромой (ГН), ассоциированной с опсоклонус-миоклонус синдромом (ОМС)
Параметр исследования Характеристика данных (п=19)
Уровень нейронспецифической енолазы Повышение до 2 норм — 10/19 (52,6%) Более 2 норм — 1/19 (5,3%) Нормальные значения — 8/19 (42,1%)
Уровень лактатдегидрогеназы Повышение до 2 норм — 6/19 (31,6%) Нормальные значения — 13/19 (68,4%)
Размер опухоли по данным КТ (Ме) 6,5 (0,4-80,9) см3
Сцинтиграфия с МЙБГ Исследование до операции не проводилось — 2/19 (10,5%) Проводилось — 17/19 (89,5%), из них: Опухоль не накапливала МЙБГ — 8/17 (47%) Опухоль накапливала МЙБГ — 9/17 (53%)
Примечание. МЙБГ — метайодбензилгуанидин.
232
A
Рис. 2. Сцинтирафия с метайодбензилгуанидином (МЙБГ): (А) планарные изображения и (Б) изображения однофотонной
эмиссионной компьютерной томографии, совмещенной с компьютерной томографией (ОФЭКТ/КТ)
Примечание. А) визуализируется физиологическое распределение 1231-МЙБГ; патологического накопления не выявлено
(накопление линейной формы, низкой интенсивности за пределами контура тела слева, на уровне таза — контаминация);
Б) определяется накопление радиофармпрепарата в мягкотканном образовании, расположенном паравертебрально справа на
уровне Ь2-1_4.
ми нейрогенных опухолей получали ПХТ после развития рецидива/прогрессирования заболевания. Количество курсов терапии составило 1 и 4 соответственно.
Медиана длительности наблюдения — 23,1 (0,0-59,4) мес. Все пациенты живы. У 2 (11,1%) из 18 больных с НБ отмечено развитие событий в виде локального рецидива опухолевого процесса и локального прогрессирования. Трехлетняя БСВ в группах с/без ОМС составила 82,6 и 61,6% ^=0,22), трехлетняя ОВ — 100 и 72,7% соответственно ^=0,2). Данные характеристики могут достичь статистически достоверной разницы при увеличении общего числа больных, что требует продолжения исследования.
ОБСУЖДЕНИЕ
Низкая частота встречаемости ОМС обусловливает частые диагностические ошибки в трактовке первичных клинических симптомов врачами разных специальностей, в первую очередь педиатрами и неврологами. Острое начало заболевания, развитие неврологических симптомов на фоне или в периоде реконвалесценции инфекционных заболеваний, иногда предшествующие травмы, с которыми родители связывают манифестацию заболевания, приводят к тому, что дети с клинической картиной ОМС на первом этапе поступают в непрофильные стационары — инфекционные, неврологические, травматологические.
Достоверно судить о частоте встречаемости ОМС довольно сложно. Некоторые международные исследования сообщают, что показатель заболеваемости ОМС составляет 0,18 случаев на 1 млн в общей популяции в год [11]. Информация о заболеваемости на территории Российской Федерации неизвестна ввиду не только редкости этого состояния, но, в первую очередь, отсутствия единого
регистра и специализированного центра, деятельность которого была бы направлена на изучение данной проблемы, концентрацию и лечение больных с ОМС.
Отсутствие эпидемиологических исследований в этой области на территории РФ, низкая онкологическая настороженность врачей-неврологов при постановке диагноза ОМС, отсутствие четко сформулированного алгоритма поиска опухоли при данном неврологическом состоянии подтолкнули к созданию двумя федеральными медицинскими учреждениями кооперированной группы, работа которой направлена на улучшение и оптимизацию оказания медицинской помощи детям с ОМС.
Основные характеристики
нейрогенных опухолей
Вопрос об этиологии ОМС в настоящее время остается дискутабельным. Как было упомянуто выше, наиболее часто ОМС представляет собой паранеопластический процесс [1, 2]. С момента описания в 1927 г. учеными Н. СивМг^ и S. Мо1Ьас1п нейрогенной опухоли у больного с атаксией [12] работы в этой области ведутся непрерывно. С этого времени достаточно много исследований было посвящено изучению связи ОМС и НБ. Данные исследования подтвердили аутоиммунный механизм, лежащий в основе поражения ЦНС у пациентов с ОМС и НБ [13].
В ходе нашего исследования удалось обобщить данные по обследованию и ведению 19 больных с нейрогенными опухолями, ассоциированными с ОМС. Сформированная в результате кооперированной работы врачей детских онкологов и неврологов группа пациентов с ОМС и НБ стала одной из наиболее крупных, описанных в литературе. Так в мультицентровом исследовании в Великобритании, объединяющем 20 педиатриче-
ских неврологических центров, за два года описано 19 случаев ОМС, из них только у 4 больных была выявлена НБ [11]. Другое крупное исследование во Франции обобщило 10-летний опыт ведения 34 пациентов с ОМС с/без НБ (22 из 34 с НБ) [14]. Анализ собственных данных позволил выявить основные характеристики НБ, ассоциированной с ОМС, и сформулировать алгоритм диагностического поиска для пациентов с данной неврологической симптоматикой.
Полученные нами данные свидетельствуют о возможности развития ОМС у пациентов с различными гистологическими вариантами нейроген-ных опухолей, включая доброкачественные (ГН). Проведенный сравнительный анализ характеристик НБ и ГНБ у пациентов с/без ОМС продемонстрировал целый ряд клинико-эпидемиологиче-ских особенностей.
• Возраст на момент постановки диагноза
Возраст на момент постановки диагноза НБ был
статистически значимо выше в группе пациентов с ОМС (24,7 против 11,2 мес). Случаев нейрогенных опухолей у пациентов с ОМС на первом году жизни не наблюдалось. Следует отметить, что возраст на момент выявления нейрогенной опухоли в нашей когорте пациентов был несколько выше, чем по данным международной литературы. Так, медиана возраста на момент постановки диагноза НБ у пациентов с ОМС в США составляла 21,6 мес [15], в когорте французских пациентов — 18,1 мес [14]. Одним из объяснений полученных различий может быть относительно поздняя диагностика нейрогенных опухолей в когорте российских пациентов, что в первую очередь связано с отсутствием четкого алгоритма обследования, направленного на выявление опухолевого процесса: так, у 1 пациента опухоль была выявлена через 28 мес от дебюта неврологической симптоматики.
• Распределение пациентов по полу
При анализе распределения пациентов с НБ и ОМС по полу показано значительное превалирование лиц женского пола в отличие от всей группы пациентов с НБ. Такое же преобладание при синдроме ОМС показано и другими исследователями [14, 15], что отличается от распределения по полу у пациентов с НБ без неврологических нарушений, в когорте которых отмечается преобладание лиц мужского пола.
• Особенности локализации
Нейрогенные опухоли у пациентов с ОМС характеризуются особенностями локализации. Наши данные свидетельствуют, что в подавляющем числе случаев опухоли исходили из паравертебральных ганглиев симпатического нервного ствола и только в 1 случае — из надпочечника. Напротив, в группе пациентов с НБ без ОМС поражение надпочечника выявлялось в 41,3% случаев. Кроме того, опухоли у пациентов с ОМС характеризовались небольшими размерами. Полученные данные согласуются с литературными [14-16] и имеют чрезвычайно важ-
ное практическое применение, в частности для врачей-рентгенологов, которые проводят анализ визуализационных исследований с целью выявления нейрогенных опухолей у пациентов с данным неврологическим синдромом. Детальный анализ паравертебральных отделов на всем протяжении — от шеи до малого таза — представляется строго обязательным у пациентов с ОМС. • Распределение по стадиям и группам риска
В ряде публикаций [14-16] было показано, что опухоли у пациентов с НБ, ассоциированной с ОМС, отличались более благоприятными характеристиками, что согласуется с нашими данными. Так, в когорте пациентов с НБ и ОМС значительно чаще обнаруживались дифференцированные варианты нейрогенных опухолей, такие как ГНБ, а также опухоли с благоприятным молекулярно-генетическим профилем. В анализируемой группе пациентов ни в одном случае не выявлено амплификации гена MYCN и делеции 1р, и лишь в одном — подтверждена делеция 11д. При распределении по стадиям также отмечено, что распространенные формы заболевания не характерны для пациентов с ОМС. Лишь в 1 случае диагностирована стадия НБ. Данные французских авторов подтверждают полученные нами результаты. Из 22 пациентов с ОМС и нейрогенными опухолями ни у одного пациента не было отмечено амплификации гена MYCN, лишь в 2 случаях установлена 111-я стадия заболевания; у 20 пациентов стадии оценивались как 1-я и 11-я [14]. Тем не менее цитогенетическое исследование необходимо проводить всем пациентам с верифицированной нейрогенной опухолью, сочетающейся с ОМС, поскольку наличие ОМС не исключает возможности выявления неблагоприятных цитоге-нетических маркеров [15], имеющих важное значение для определения тактики противоопухолевой терапии и прогноза заболевания [17].
Необходимо отметить, что причины, объясняющие благоприятное течение НБ у пациентов с ОМС, до конца не ясны. Одним из объяснений может являться сочетание благоприятных прогностических характеристик опухоли, включая благоприятные гистологические варианты и отсутствие амплификации гена MYCN. Однако высказывается гипотеза, согласно которой развитие ОМС возможно только у пациентов с определенными видами нейрогенных опухолей, обладающих высокой иммуногенностью, против которых развивается выраженный противоопухолевый ответ со стороны иммунной системы, одним из проявлений которого является развитие аутоиммунных нарушений, лежащих в основе ОМС. Данная гипотеза может объяснить сравнительно небольшие размеры опухоли у пациентов с ОМС и редкость метастазирова-ния при наличии неврологической симптоматики [5, 13].
Важность своевременных этапов выявления опухоли и ее удаления подчеркивается рядом исследователей, чьи работы свидетельствуют о
положительной неврологической динамике после хирургического вмешательства [18], а также о возможно лучших отдаленных неврологических результатах лечения ОМС [19].
Методы выявления опухоли при ОМС
и технология выполнения исследований
Основные методы для выявления опухоли при ОМС делятся на анатомические — УЗИ, рентгенография, КТ и МРТ, основанные на особенностях локализации опухоли, и функциональные — определение уровня онкомаркеров (НСЕ, ферритина, метаболитов катехоламинов мочи), показателей опухолевой активности (ЛДГ), а также сцинтиграфия с МЙБГ, основанные на метаболической активности НБ.
Наиболее простыми, доступными и не требующими анестезиологического пособия даже у маленьких детей анатомическими методами визуализации являются УЗИ и рентгенография. Однако как литературные [20], так и результаты собственных исследований демонстрируют, что в 12 (63,2%) из 19 случаев при выявлении опухоли по данным КТ/МРТ это новообразование не детектировалось ни на рентгенологических снимках, ни по данным УЗИ. С помощью последних двух методик визуализировалось опухоли, как правило, большие по размерам, только у 6/19 (31,6%) больных. Большинство таких образований (4 пациента; 66,7%) было локализовано забрю-шинно внеорганно и в малом тазу, что накладывает отпечаток на разработку алгоритма диагностического поиска при ОМС.
Важным аспектом диагностики нейрогенных опухолей при ОМС является минимизация радиационной нагрузки. Если УЗИ не несет таковой, то рентгенография и КТ относятся к методам лучевой диагностики. При определении предпочтений между рентгенографией и КТ, по нашему мнению, следует останавливать свой выбор на втором методе. Как уже отмечалось выше, малые размеры образования и сложная локализация опухолей у пациентов с ОМС не позволяют рассматривать рентгенографию в качестве метода выбора: неинформативные данные инициальной рентгенографии потребуют последующей КТ как у пациентов с невыявленной опухолью, так и у больных с обнаруженным новообразованием, но диагностический протокол у пациентов с НБ будет требовать дополнительного проведения более точных визуализа-ционных исследований для уточнения природы патологии и анатомической локализации опухоли. В случае если проведение КТ на первом этапе невозможно по каким-либо причинам, то рентгенографию органов грудной клетки необходимо выполнять в двух проекциях — прямой и боковой. Таким образом, УЗИ и рентгенография могут быть использованы на этапе первичной диагностики или в тех ситуациях, когда нет возможности в короткие сроки выполнить КТ/МРТ.
Важным представляется и соблюдение требований к проведению анатомической визуализации нейрогенных опухолей. При инициальной диагностике целесообразно проводить КТ с захватом области шеи, органов грудной клетки, брюшной полости, забрюшинного пространства и полости малого таза с использованием болюсного контрастного усиления. Оптимальным количеством контрастного препарата является 2,0-3,0 мл/кг массы тела (в зависимости от количественного содержания йода в конкретном контрастном препарате). Дети с НБ в возрасте от 0 до 3 лет обеспечиваются анестезиологическим пособием, поскольку процесс введения контрастного препарата вызывает у них некоторый дискомфорт (часто чувство жжения, болевые реакции). Сканирование осуществляется традиционно во все фазы исследования — нативную (до введения контрастного препарата), артериальную (во время введения), венозную (через 1 мин от начала введения), паренхиматозную (через 2 мин) и отсроченную выделительную (через 5-7 мин). Для адекватной диагностики необходимы наиболее четкие изображения с максимально возможным тонким шагом сканирования. В ФГБУ «ФНКЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачёва» осуществляются исследования на аппарате серии BrightSpeed (General Electric, США) с 16-ю срезами, шагом сканирования 5,0 мм, средними показателями вращения трубки и движения стола при максимальном охвате работы детекторов. Указанные характеристики позволяют максимально ускорить выполнение процедуры, что в свою очередь обеспечивает минимизацию лучевой нагрузки. Применяемая во время сканирования система снижения полученной лучевой нагрузки ASIR (Adaptive Statistical Iterative Reconstruction) позволяет на 40% снизить облучение пациента, и, благодаря современным компьютерным алгоритмам, производит «достраивание» изображения, основываясь на денситометрической плотности расположенных рядом органов и образований. После завершения сканирования производится реконструкция полученных данных с получением среза 0,625 мм, что позволяет точно и четко проводить диагностику. Средняя лучевая нагрузка на пациента составляет 5-7 мЗв.
Во время исследования в области поражения может визуализироваться мягкотканный компонент плотностью 30-40 HU, часто неоднородной структуры за счет наличия мелких кальцинатов, нередко с гиподенсивными компонентами (вероятнее всего, — участки распада), различных размеров. При анализе изображений необходимо учитывать его расположение (справа, слева, центрально), а также взаимосвязь с прилегающими сосудами, с целью чего и проводится болюсное контрастное усиление. После контрастирования определяется активное неоднородное накопление контрастного препарата, достигающее своего пика преимущественно к венозной фазе сканирования.
МРТ также может использоваться в диагностических целях. Важно учитывать, что ее выполнение требует длительной седации пациента, особенно с учетом необходимости захвата больших зон сканирования. Чаще всего МРТ показана при параверте-бральном расположении опухоли, для определения связи со спинномозговым каналом и исключения эпидуральной компрессии. Оптимальные серии для анализа на МР-томографе — T1, T2, STIR (Short Tau Inversion Recovery) и T1 с контрастным усилением в аксиальных, сагиттальных и коронарных проекциях. При анализе полученных изображений определяются повышенный сигнал на T2 и STIR, изоинтенсивный — на T1 и активное накопление парамагнетика.
123 w
Сцинтиграфия с I-МЙБГ является высокочувствительным и специфичным методом диагностики нейрогенных опухолей [21], однако до настоящего времени нет достоверной информации о критериях вероятности метода в выявлении НБ у пациентов с ОМС. В начале 90-х гг. XX века M. Parisi и соавт. [22] показали, что в 4 случаях из 4 опухоль у пациентов с ОМС была МЙБГ-позитивной, при этом сцинтиграфия с МЙБГ в 2/4 случаев была методом, который помог выявить образование. На тот момент авторы высказали предположение, что сцинтиграфия с МЙБГ может быть использована в качестве скрининга для диагностики малых по размеру НБ у пациентов с ОМС [22], хотя в дальнейшем эта гипотеза была поставлена под сомнение [11, 20]. Так, в исследовании K. Pang и соавт. [11] все 4 пациента с НБ имели МЙБГ-негативные опухоли. В другом исследовании было продемонстрировано, что частота выявления опухоли при сцинтигра-фии с МЙБГ зависела от локализации поражения, составляя 83% при локализации опухоли в грудной клетке и снижаясь до 70% при локализации НБ в забрюшинном пространстве [20].
В нашем исследовании сцинтиграфия с МЙБГ позволила подтвердить нейрогенную природу опухоли только у 9 (52,3%) из 17 пациентов с ОМС. По мере накопления знаний о биологии НБ у пациентов с ОМС было показано, что НБ, ассоциированная с ОМС, — как правило, метаболически низкоактивная опухоль и часто имеет небольшие размеры, что, вероятней всего, и влияет на диагностическую значимость сцинтиграфии с МЙБГ. В нашем исследовании при анализе полученных планарных сцин-тиграмм только у 6/17 пациентов было выявлено накопление РФП в опухолях, визуализируемых на КТ или МРТ. Дополнительное выполнение протокола однофотонной эмиссионной компьютерной томографии, совмещенной с компьютерной томографией (ОФЭКТ/КТ), улучшает пространственное разрешение и позволяет несколько увеличить чувствительность метода. Так, в нашем исследовании ОФЭКТ/КТ в дополнение к планарной сцинтиграфии с МЙБГ позволила выявить накопление РФП в опухоли дополнительно у 3 пациентов (при более мелких размерах НБ препарат не накапливался).
Другим фактором, влияющим на чувствительность сцинтиграфии с МЙБГ, является гистологический вариант опухоли. Известно, что более низкое накопление или отсутствие накопления МЙБГ чаще наблюдается в образованиях с такими гистологическими вариантами, как ГНБ и ГН [23-25]. В частности, в нашем исследовании у 8 пациентов, у которых не было отмечено накопления МЙБГ, гистологический вариант был представлен более зрелыми подтипами — ГНБ и ГН.
У детей с ОМС с целью выявления небольшой по размеру опухоли (НБ) должны быть использованы наиболее оптимальные и информативные методы диагностики. КТ и МРТ, позволяющие получать превосходную анатомическую детализацию и обладающие высокой чувствительностью (включая выявление опухолей малых размеров), безусловно, являются методами выбора, но не обладают достаточной специфичностью и не позволяют дифференцировать опухоль, растущую из симпатических ганглиев, от новообразования другой природы. Использование сцинтиграфии с МЙБГ, включая ОФЭКТ/КТ, позволяет достоверно определить наличие опухоли нейрогенной природы. К сожалению, малые размеры образования и часто встречающийся более зрелый гистологический вариант опухоли у пациентов с ОМС снижает чувствительность данного метода, что ведет к дальнейшему поиску новых диагностических методов ядерной медицины с более высокой чувствительностью.
Высокая экспрессия соматостатиновых рецепторов в ткани НБ и других нейроэндокринных опухолях способствовала развитию сцинтигра-фии с использованием радиофармпрепаратов на основе соматостатиновых аналогов [26]. Однако
созданные ранее РФП-аналоги соматостатино-
111
вых рецепторов, меченные In, обладают мень-
123 w
шей специфичностью при сравнении с I-МЙБГ у пациентов с НБ при проведении сцинтиграфии
[27]. Синтез и использование РФП-аналогов сома-
68
тостатиновых рецепторов, меченных Ga, для позитронно-эмиссионной томографии, совмещенной с компьютерной томографией (ПЭТ/КТ), привело к значительному улучшению диагностических критериев вероятности при визуализации нейрогенных опухолей. A. Kroiss и соавт. показали, что сцинтиграфия с 1231-МЙБГ и ПЭТ/КТ с 68Ga-DOTA-Tyr3-octreotide имели равную чувствительность в диагностике НБ, но более высокий показатель был
достигнут в диагностике отдельных очагов пораже-
68
ния при использовании ПЭТ/КТ с Ga-DOTA-Tyr3--octreotide [28]. В 2013 г. J. Prathamesh и L. Vikram описали два успешных клинических случая диагностики НБ у пациентов с ОМС при помощи ПЭТ/КТ с 68Ga-DOTA-Tyr3 -octreotide [29].
Лучшее разрешение при ПЭТ/КТ-исследовании по сравнению с использованием гамма-камеры, сравнимая чувствительность к МЙБГ, отсутствие необходимости специальной подготовки пациента,
наличие возможности количественной оценки, а также ежедневного получения РФП с меткой ^а для ПЭТ/КТ демонстрируют преимущества и перспективы использования ПЭТ/КТ с РФП-аналогами соматостатиновых рецепторов перед сцинтигра-
123 131 ~
фией с I/ 1-МЙБГ. Проведение дальнейших исследований и их оценка позволят определить более точные показания и последовательность использования каждого диагностического метода в выявлении нейрогенных опухолей у пациентов с ОМС; и нет никаких сомнений, что методы ядерной медицины будут играть существенную роль в этом диагностическом поиске и, возможно, как было показано авторами в начале 90-х, будут демонстрировать 100% результат.
Другим доказательством низкой метаболической активности опухоли при ОМС послужил тот факт, что в нашей когорте больных только в 52% случаев отмечалось повышение уровня НСЕ. Это повышение было незначительное и не превышало 2 норм. Таким образом, значения онкомаркеров, соответствующие возрастной норме, не должны служить основанием к отказу от проведения анатомической визуализации с целью поиска нейро-генной опухоли.
Алгоритм диагностического поиска
опухоли при ОМС
Обобщающие литературные данные говорят о том, что НБ, ассоциированную с ОМС, выявить проведением скрининга только с помощью определения метаболитов катехоламинов мочи и УЗИ достаточно проблематично, и требуются более точные визуализационные методы [11, 20].
Таким образом, литературные данные и результаты собственных наблюдений демонстрируют, что КТ и/или МРТ являются наиболее оптимальными методами для выявления НБ при ОМС. При этом крайне важен референс полученных снимков в медицинских центрах, специализирующихся на лечении онкологических заболеваний и имеющих в штате специалистов экспертного уровня. В случае выявления опухолевого процесса метастатическое распространение должно быть исключено при проведении сцинтиграфии с МЙБГ и остео-сцинтиграфии (у пациентов с МЙБГ-негативными опухолями), а также при выполнении костномозговых пункций.
Другим вопросом, встающим при разработке алгоритма поиска опухоли при ОМС, является длительность наблюдения. Известно, что неврологическая симптоматика может предшествовать выявлению нейрогенной опухоли, в связи с чем пациентам, у которых инициальное обследование не выявило признаков опухолевого процесса, рекомендуется проводить повторные скрининго-вые исследования с интервалом 6 мес [30]. Как правило, временные рамки между неврологической симптоматикой и выявлением нейрогенной опухоли вариабельны, но обычно не превышают
двух лет [30]. В литературе описаны случаи и более позднего обнаружения опухоли [31]. Наш опыт показал, что в 2 из 19 случаев опухоль была диагностирована более чем через 2 года от момента появления неврологической симптоматики. Таким образом, период наблюдения в ряде случаев может составлять до 5 лет, особенно при длительном сохранении неврологической симптоматики, рецидивирующем течении ОМС, а также у пациентов с длительным неврологическим анамнезом, которым ранее адекватные (КТ/МРТ) скрининго-вые мероприятия не проводились.
Предлагаем алгоритм диагностического поиска опухоли при ОМС, разработка которого основана на данных литературы и собственном опыте (рис. 3).
ПЕРВИЧНАЯ ДИАГНОСТИКА ПРИ ПОСТАНОВКЕ ДИАГНОЗА «СИНДРОМ ОПСОКЛОНУС-МИОКЛОНУС»
Шаг 1
УЗИ шеи, органов брюшной полости, малого таза*:
• рентгенография органов грудной клетки (прямая и правая боковая проекция)*
• определение в сыворотке крови уровня он-комаркеров (нейронспецифической енолазы, ферритина), лактатдегидрогеназы
• определение метаболитов катехоламинов мочи (гомованилиновой и ванилилминдальной кислоты)
При наличии/отсутствии положительных результатов исследования
Шаг 2
• КТ/МРТ** с внутривенным контрастированием шеи, органов грудной, брюшной полости и малого таза
Шаг 3
Пересмотр результатов визуализационных исследований в центрах, специализирующихся на лечении пациентов с ОМС, и/или онкологических центрах
Шаг 4
При выявлении образования, подозрительного на НБ — проведение сцинтиграфии с МЙБГ
При отсутствии изменений по данным КТ/МРТ -контрольное обследование на протяжении 2 лет (каждые 6 мес)
Рис. 3. Диагностический алгоритм при синдроме опсоклонус-миоклонус (ОМС), направленный на выявление нейрогенной опухоли
Примечание. * — при невозможности выполнения компьютерной (КТ) и/или магнитно-резонансной (МРТ) томографии на первом этапе, ** — МРТ позвоночного столба при паравертебральном расположении опухоли, МЙБГ — метайодбензилгуанидин.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Редкость данного неврологического синдрома, анатомо-биологические особенности НБ при ОМС подчеркивают важность создания кооперированных рабочих групп для изучения и лечения этих больных. Внедрение стандартизованного диагностического алгоритма, направленного на выявление нейроген-
ных опухолей у пациентов с ОМС, а также четкая маршрутизация пациентов, как имеющих неврологическую симптоматику, так и в случае выявления опухоли, позволит значительно сократить временной интервал до момента констатации ОМС пара-неопластической природы и, возможно, улучшит отдаленные неврологические исходы заболевания.
ЛИТЕРАТУРА
1. Качанов Д.Ю., Шаманская Т.В., Малевич О.Б., Варфоломеева С.Р. Синдром опсоклонус-миоклонус и нейробластома (обзор литературы). Российский журнал детской гематологии и онкологии. 2014;1:62-69.
2. Ильина Е.С., Бобылова М.Ю. Энцефалопатия Кинсбурна, или синдром опсоклонус-миоклонус в детском возрасте. Лечащий врач. 2006;5:36-8.
3. Петрухин А.С., Бембеева Р.Ц., Самойлова М.В. Опсоклонус-миоклонус синдром у детей. (Обзор литературы) Журнал невропатологии и психиатрии. 2006;106(2):63-6.
4. Matthay KK, Blaes F, Hero B, Plantaz D, De Alarcon P Mitchell WG, et al. Opsoclonus myoclonus syndrome in neuroblastoma a report from a workshop on the dancing eyes syndrome at the advances in neuroblastoma meeting in Genoa, Italy, 2004. Cancer Lett. 2005;228(1-2):275-82.
5. De Grandis E. Pediatric Neuroblastoma-associated ops-oclonus-myoclonus-ataxia syndrome: early diagnosis. In book Neuroblastoma. Pediatric Cancer 1. Hayat MA. (ed.). Springer Science. 2012. P. 21-29.
6. Pranzatelli MR, Tate ED, Galvan I,Wheeler A. A controlled pilot study of piracetamfor pediatric opsoclonusmyoclo-nus. Clin Neuropharmacol. 2001;24:352-7.
7. Shimada H. The International Neuroblastoma Pathology Classification. Pathologica. 2003 0ct;95(5):240-1.
8. Brodeur GM, Pritchard J, Berthold F, Carlsen NL, Castel V, Castelberry RP, et al. Revisions of the international criteria for neuroblastoma diagnosis, staging, and response to treatment. J Clin Oncol. 1993 Aug;11(8):1466-77.
9. NB2004 protocol. http://www.kinderkrebsinfo.de/dlja_ specialistov/protokoly_gpoh/pohkinderkrebsinfothera-piestudien/nb2004/index_rus.html
10. Kaplan EL, Meier P. Nonparametric estimation from incomplete observations. J Am Stat Assoc. 1958;53:457-481.
11. Pang KK, de Sousa C, Lang B, Pike MG. A prospective study of the presentation and management of dancing eye syndrome/opsoclonus-myoclonus syndrome in the United Kingdom. Eur J Paediatr Neurol. 2010 Mar;14(2):156-61.
12. Cushing H, Wolbach SB. The transformation of a malignant paravertebral sympathicoblastoma into a benign ganglioneuroma. Am J Pathol. 1927 May;3(3):203-216.
13. Hero B, Schleiermacher G. Update onpediatric opsoclonus myoclonus syndrome. Neuropediatrics. 2013;44:324-9.
14. Krug P, Schleiermacher G, Michon J, Valteau-Couanet D, Brisse H, Peuchmaur M, et al. Opsoclonus-myoclonus in children associated or not with neuroblastoma. Eur J Paediatr Neurol. 2010 Sep;14(5):400-9.
15. Rudnick E, Khakoo Y, Antunes NL, Seeger RC, Brodeur GM, Shimada H, et al. Opsoclonus-myoclonus-ataxia syndrome in neuroblastoma: clinical outcome and antineuronal anti-bodies-a report from the Children's Cancer Group Study. Med Pediatr Oncol. 2001 Jun;36(6):612-22.
16. Gambini C, Conte M, Bernini G, Angelini P, Pession A, Paolucci P, et al. Neuroblastic tumors associated with opsoclonus-myoclonus syndrome: histological, immu-nohistochemical and molecular features of 15 Italian cases. Virchows Arch. 2003 Jun;442(6):555-62.
17. Hiyama E, Yokoyama T, Ichikawa T, Hiyama K, Kobayashi M, Tanaka Y, et al. Poor outcome in patients with advanced stage neuroblastoma and coincident opsomyoclonus syndrome. Cancer. 1994;74(6):1821-6.
18. Boltshauser E, Deonna T, Hirt HR. Myoclonic encephalopathy of infantsor «dancing eyes syndrome». Report of 7 cases with long-term follow-up and review of the literature (cases with and without neuroblastoma). Helv Paediatr Acta. 1979 May;34(2):119-33.
19. Takama Y, Yoneda A, Nakamura T, Nakaoka T, Higashio A, Santo K, et al. Early Detection and Treatment of Neuroblastic Tumor with Opsoclonus-Myoclonus Syndrome Improve Neurological Outcome: A Review of Five Cases at a Single Institution in Japan. Eur J Pediatr Surg. 2016;26(1):54-9.
20. Brunklaus A, Pohl K, Zuberi SM, de Sousa C. Investigating neuroblastoma in childhood opsoclonus-myoclonus syndrome. Arch Dis Child. 2012 May;97(5):461-3.
21. Shulkin BL, Shapiro B. Current concepts on the diagnostic use of MIBG in children. J Nucl Med. 1998;39(4):679-88.
22. Parisi MT, Hattner RS, Matthay KK, Berg BO, Sandler ED. Optimized diagnostic strategy for neuroblastoma in ops-oclonus-myoclonus. J Nucl Med. 1993;34(11):1922-6.
23. Fendler WP, Melzer HI, Walz C, von Schweinitz D, Coppenrath E, Schmid I, et al. High 123I-MIBG uptake in neuroblastic tumours indicates unfavourable histopathology. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2013 0ct;40(11):1701-10.
24. Georger B, Hero B, Harms D, Grebe J, Scheidhauer K, Bertold F. Metabolic activity and clinical features of primary ganglioneuromas. Cancer. 2001;91(10):1905-13.
25. Качанов Д.Ю., Шаманская Т.В., Коновалов Д.М., Ликарь Ю.Н., Рощин В.Ю., Муфтахова Г.М., Терещенко Г.В., Андреев Е.С., Сухов М.Н., Новичкова Г.А., Варфоломеева С.Р. Ганглионейрома у детей. Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии. 2014;13(3):33-41.
26. Reubi JC. Peptide receptors as molecular targets for cancer diagnosis and therapy. Endocr rev. 2003;24:389-427.
27. Schilling FH, Bihl H, Jacobsson H, Ambros PF, Martinsson T, Borgstrom P, et al. Combined (111)In-pentetreotide scintigraphy and (123)I-mIBG scintigraphy in neuroblastoma provides prognostic information. Med Pediatr Oncol. 2000;35:688-91.
28. Kroiss A, Putzer D, Uprimny C, Decristoforo C,
Gabriel M, Santner W, et al. Functional imaging in pha-
68
eochromocytoma and neuroblastoma with Ga-DOTA-Tyr3-octreotide positron emission tomography and 123I-metaiodobenzylguanidine. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2011;38:865-73.
29. Prathamesh J, Vikram L. Somatostatin receptor positron emission tomography/computed tomography (PET/CT) in the evaluation of opsoclonus-myoclonus ataxia syndrome. Indian J Nucl Med. 2013;28(2):108-111.
30. Pranzatelli MR, Tate E. Inflammatory and autoimmune disorders of the nervous system in children. Clinics in Developmental Medicine. 2010;184-185:152-173.
31. Wolff M, Schöning M, Niemann G, Krägeloh-Mann I. Late detection of neuroblastoma in a patient with prolonged cerebellar ataxia without opsoclonus. Neuropediatrics. 2001 Apr;32(2):101-3.
КОНТАКТНАЯ ИНФОРМАЦИЯ
Качанов Денис Юрьевич, кандидат медицинских наук, заведующий отделением клинической онкологии Федерального научно-клинического центра детской гематологии, онкологии и иммунологии им. Дмитрия Рогачёва Адрес: 117997, Москва, ул. Саморы Машела, д. 1, тел.: +7 (495) 287-65-70, e-mail: [email protected] Шаманская Татьяна Викторовна, кандидат медицинских наук, ученый секретарь Института онкологии, радиологии и ядерной медицины Федерального научно-клинического центра детской гематологии, онкологии и иммунологии им. Дмитрия Рогачёва
Адрес: 117997, Москва, ул. Саморы Машела, д. 1, тел.: +7 (495) 287-65-70, e-mail: [email protected] Ильина Елена Степановна, кандидат медицинских наук, заведующая отделением психоневрологии № 2 Российской детской клинической больницы
Адрес: 117513, Москва, Ленинский пр-т, д. 117, тел.: +7 (495) 936-90-29, e-mail: [email protected] Терещенко Галина Викторовна, кандидат медицинских наук, заведующая отделением лучевой диагностики Федерального научно-клинического центра детской гематологии, онкологии и иммунологии им. Дмитрия Рогачёва Адрес: 117997, Москва, ул. Саморы Машела, д. 1, тел.: +7 (495) 287-65-70, e-mail: [email protected] Ликарь Юрий Николаевич, доктор медицинских наук, заведующий отделением ПЭТ и радионуклидной диагностики Федерального научно-клинического центра детской гематологии, онкологии и иммунологии им. Дмитрия Рогачёва Адрес: 117997, Москва, ул. Саморы Машела, д. 1, тел.: +7 (495) 287-65-70, e-mail: [email protected]
Андреев Евгений Сергеевич, врач-хирург отделения онкологии и детской хирургии Федерального научно-клинического центра детской гематологии, онкологии и иммунологии им. Дмитрия Рогачёва
Адрес: 117997, Москва, ул. Саморы Машела, д. 1, тел.: +7 (495) 287-65-70, e-mail: [email protected] Малевич Ольга Борисовна, врач-невролог консультативного отделения Федерального научно-клинического центра детской гематологии, онкологии и иммунологии им. Дмитрия Рогачёва
Адрес: 117997, Москва, ул. Саморы Машела, д. 1, тел.: +7 (495) 287-65-70, e-mail: [email protected] Хомякова Светлана Прокофьевна, кандидат медицинских наук, врач-невролог консультативного отделения Федерального научно-клинического центра детской гематологии, онкологии и иммунологии им. Дмитрия Рогачёва Адрес: 117997, Москва, ул. Саморы Машела, д. 1, тел.: +7 (495) 287-65-70, e-mail: [email protected]
Щербаков Алексей Петрович, врач-рентгенолог рентгенологического отделения Федерального научно-клинического центра детской гематологии, онкологии и иммунологии им. Дмитрия Рогачёва
Адрес: 117997, Москва, ул. Саморы Машела, д. 1, тел.: +7 (495) 287-65-70, e-mail: [email protected] Рощин Виталий Юрьевич, врач-патологоанатом патологоанатомического отделения Федерального научно-клинического центра детской гематологии, онкологии и иммунологии им. Дмитрия Рогачёва Адрес: 117997, Москва, ул. Саморы Машела, д. 1, тел.: +7 (495) 287-65-70, e-mail: [email protected] Коновалов Дмитрий Михайлович, кандидат медицинских наук, заведующий патологоанатомическим отделением Федерального научно-клинического центра детской гематологии, онкологии и иммунологии им. Дмитрия Рогачёва Адрес: 117997, Москва, ул. Саморы Машела, д. 1, тел.: +7 (495) 287-65-70, e-mail: [email protected]
Ольшанская Юлия Вячеславовна, кандидат медицинских наук, заведующая лабораторией цитогенетики и молекулярной генетики Федерального научно-клинического центра детской гематологии, онкологии и иммунологии им. Дмитрия Рогачёва
Адрес: 117997, Москва, ул. Саморы Машела, д. 1, тел.: +7 (495) 287-65-70, e-mail: [email protected] Казакова Анна Николаевна, врач лаборатории цитогенетики и молекулярной генетики Федерального научно-клинического центра детской гематологии, онкологии и иммунологии им. Дмитрия Рогачёва Адрес: 117997, Москва, ул. Саморы Машела, д. 1, тел.: +7 (495) 287-65-70, e-mail: [email protected]
Островская Мария Александровна, детский невролог отделения психоневрологии № 2 Российской детской клинической больницы
Адрес: 117513, Москва, Ленинский пр-т, д. 117, тел.: +7 (495) 936-90-29, e-mail: [email protected] Варфоломеева Светлана Рафаэловна, доктор медицинских наук, профессор, заместитель директора Института онкологии, радиологии и ядерной медицины Федерального научно-клинического центра детской гематологии, онкологии и иммунологии им. Дмитрия Рогачёва
Адрес: 117997, Москва, ул. Саморы Машела, д. 1, тел.: +7 (495) 287-65-70, e-mail: [email protected]
239
