CC BY
9
ВСЕРОССИЙСКАЯ НАУЧНО-ПРАКТИЧЕСКАЯ КОНФЕРЕНЦИЯ С МЕЖДУНАРОДНЫМ УЧАСТИЕМ «АКТУАЛЬНЫЕ ВОПРОСЫ ГЕМАТОЛОГИИ И ТРАНСФУЗИОЛОГИИ», ПОСВЯЩЕННАЯ 90-ЛЕТИЮ РОССИЙСКОГО НАУЧНО-ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКОГО ИНСТИТУТА ГЕМАТОЛОГИИ И ТРАНСФУЗИОЛОГИИ
Санкт-Петербург 30 июня - 1 июля 2022 г.
каскада из провоспалительных цитокинов, факторов адгезии, нарушения противосвертывающей системы. Этим можно объяснить результаты клинических исследований руксолитини-ба, и имеющихся на сегодняшний день системных анализов, при которых частота тромботических осложнений при ПМФ на терапии руксолитинибом ниже, чем в контрольной группе, а у больных ИП на терапии руксолитинибом частота тромбозов не отличается от пациентов, получающих стандартную цито-редуктивную терапию.
Цель. Определить частоту тромбозов и кровотечений у пациентов с миелофиброзом, получающих терапию руксоли-тинибом.
Материалы и методы. В исследование было включено 38 пациентов с миелофиброзом (ПМФ, постполицитемический и посттромбоцитемический миелофиброз), получавшими терапию руксолитинибом, из которых 26 женщин и 12 мужчин). Медиана наблюдения составила 24,2 (1-57,6) мес. Пятнадцать пациентов получали только специфическую терапию руксо-литинибом, 21 больной получал комбинацию руксолитиниб и антиагрегант, 2 пациента получали руксолитиниб, антиагре-гент и пероральные антикоагулянты (ПОАК) (в обоих случаях ривараксобан). В выбранной когорте не было пациентов, получающих терапию руксолитинибом и антикоагулянтом.
Результаты. Из всех пациентов только у 3 (8 %) развились первичные артериальные тромботические осложнения (1 -ИМ, 1 - ОНМК, 1 - инфаркт селезенки с разрывом). Одна паци-
ентка при этом находилась в фазе бластной трансформации и получала высокодозную химиотерапию. Также двое пациентов из выборки получают антикоагулянтную терапию в качестве вторичной профилактики тромботических осложнений, без повторных тромбозов за время наблюдения. Более половины пациентов (55 %) получали профилактику антиагрегантами, отсутствие антиагрегантов во второй половине выборки (45 %) во многом было обусловлено тромбоцитопенией, связанной с течением заболевания и/или проводимым лечением. В группе пациентов, получавших руксолитиниб и антиагреган-ты, тромбоз (артериальный) развился лишь у 1 (4,7 %), а в группе пациентов, получавших только руксолитиниб, у 2 (13,3 %) несмотря присутствовавшую тромбоцитопению. При этом в 46 % (n = 10) случаев у пациентов наблюдались кровотечения (не более 2 степени по шкале токсичности NCTCAE ver. 5.0).
Выводы. Таким образом, несмотря на малый объём выборки пациентов и времени наблюдения, отмечено, что на фоне приема руксолитиниба имеется тенденция к снижению частоты развития тромботических осложнений, особенно выраженная при сочетанном применении руксолитиниба и анти-агрегантных препаратов. Однако возможность использования антиагрегантных препаратов ограничена тромбоцитопенией и рисками геморрагических осложнений, что не оставляет сомнения в актуальности разработки схем риск-адаптированной терапии Ph- МПН с использованием таргетных лекарственных препаратов, антиагрегантов, ПОАК и их комбинаций.
Е.А. Зеркаленкова1, А.Н. Борковская1, Е.В. Волчков1, А.Н. Казакова1, О.И. Солдаткина1, Е.В. Матвеев1,2, М.Д. Казанов1,2,3, Ю.В. Ольшанская1
ГЕНЕТИЧЕСКАЯ ГЕТЕРОГЕННОСТЬ ОСТРЫХ ЛЕЙКОЗОВ С ПЕРЕСТРОЙКОЙ T(10;11)
(P12;Q21)/PICALM::MLLT10 У ДЕТЕЙ
1 ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр детской гематологии, онкологии и иммунологии имени Дмитрия Рогачева» Министерства здравоохранения Российской Федерации, Москва;
2 ФГБУН Институт проблем передачи информации им. А.А. Харкевича Российской академии наук, Москва;
3 Сколковский институт науки и технологий, Москва
Введение. Транслокация t(10;11)(p12;q14)/
PICALM::MLLT10 является редкой, но рекуррентной перестройкой при некоторых острых лейкозах (ОЛ) с широким спектром линейной принадлежности. Причина такой гетерогенности при одинаковом ведущем событии остается неясной.
Цель. Целью данной работы явился анализ структуры химерного гена PICALM::MLLT10, репертуара перестроек генов иммуноглобулинов (IGH) и Т-клеточных рецепторов (TCR), спектра дополнительных мутаций и дифференциально экспрессирующихся генов при острых лейкозах с t(10;11) (p12;ql4) у детей.
Материалы и методы. В исследование вошли 36 пациентов (3-16 лет, медиана 10) с диагнозами Т-клеточный лимфо-бластный ОЛ (Т-ОЛЛ; n=16, соотношение м:ж=3:1), миелоид-ный ОЛ (ОМЛ; n=16, соотношение м:ж=1,29:1) и другими ОЛ (n=4, соотношение м:ж=3:1). Всем пациентам было проведено стандартное кариотипирование и флуоресцентная гибридизация in situ (FISH) с пробой PICALM::MLLT10 DCDF (CytoCell, Великобритания). Молекулярное профилирование включало анализ полного транскриптома (NEBNext Ultra II Directional RNA, NEB, США; n=30), полного экзома (Agilent SureSelect Human All Exon V7 enrichment kit, Agilent, США; n=23) и кло-нального репертуара перестроек TCR и IGH (n=24; Komkov et al., 2020). Химерные транскрипты анализировали с помощью алгоритма Arriba (Uhrig et al. 2021). Патогенные экзонные и сплайсинг-ассоциированные варианты определяли в данных полного транскриптома (алгоритмы Pisces, FreeBayes) и полного экзома (алгоритм Pisces). Анализ дифференциальной экспрессии генов проводили с помощью алгоритма Deseq.
Результаты. В составе химерного гена PICALM::MLLT10 точки разрыва PICALM лежали в интронах с 17 по 19, в MLLT10
- в интронах с 3 по 9. Структура PICALM::MLLT10 была более гетерогенной у ОМЛ, чем у Т-ОЛЛ (6 вариантов транскрипта против 3). Преобладающего варианта транскрипта не было выявлено ни при одной нозологии. При анализе сопутствующих мутаций в данных полного экзома и транскриптома (n=38) выявили от 0 до 4 патогенных экзонных либо сплай-синг-ассоциированных соматических вариантов на образец, медиана 1,5. Наиболее часто были затронуты гены белков семейства RAS (NRAS, n=14; HRAS, n=2; HRAS, n=1) Также были выявлены мутации в PTPN11 (n=3), MTOR (n=2), JAK-киназы (n=2), IKZF1 (n=2), NOTCH1 (n=2) и CDKN2A и TP53 (n=1 каждого). При этом ассоциации спектра дополнительных мутаций с линейной принадлежностью ОЛ не наблюдалось. Клональ-ные перестройки TCR и/или IGH были обнаружены у всех исследованных Т-ОЛЛ (n=12 из 12) и у большинства ОМЛ (n=8 из 12). Практически все образцы с мажорными клонами имели перестройки D-цепи, что говорит об их раннем происхождении. В результате анализа дифференциально экспрессирую-щихся генов оказалось, что PICALM::MLLT10-ассоциированные ОЛ характеризуются повышенной экспрессией генов HOXA-кластера, особенно HOXA3 и HOXA5. Наиболее существенное снижение экспрессии при ОЛ по сравнению с нормой показали ген длинной некодирующей РНК LINC00472 (опухолевый супрессор, для которого было показано подавление адгезии, миграции и инвазии при некоторых типах рака) и ген метал-лопротеиназы внеклеточного матрикса ADAM23, для которой было показано участие в диссеминации опухолевых клеток при раке молочной железы.
Выводы. PICALM::MLLT10-ассоциированные ОЛ характеризуются высокой гетерогенностью химерного гена, малой мутационной нагрузкой с преимущественным вовлечением RAS-
ВЕСТНИК ГЕМАТОЛОГИИ, том XVIII, № 2, 2022
пути, наличием клональных перестроек TCR и ЮН как в Т-ОЛЛ, Н0ХА5 и уменьшением экспрессии генов LINC00472 и ADAM23. так и в ОМЛ, а также увеличением экспрессии генов Н0ХА3 и Исследование выполнено за счет гранта РНФ №22-25-00367.
Э.З. Иругова, М. В. Фирсова, М.В. Соловьев, Л.П. Менделеева
ОПЫТ ПРИМЕНЕНИЯ ИНДУКЦИОННОЙ ТЕРАПИИ ПО СХЕМЕ DARA-VMP У ПОЖИЛЫХ
БОЛЬНЫХ МНОЖЕСТВЕННОЙ МИЕЛОМОЙ
ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр гематологии» Министерства Здравоохранения Российской Федерации, Москва
Введение. Сочетание бортезомиба, мелфалана и преднизо-лона (VMP) является стандартным методом лечения пациентов с впервые диагностированной множественной миеломой (ММ), не являющихся кандидатами на высокодозную химиотерапию с последующей трансплантацией аутологичных гемопоэтиче-ских стволовых клеток. Однако данная схема в комбинации с даратумумабом (Dara-VMP) в рамках рандомизированного исследования 3 фазы «ALCYONE» доказывает наибольшую эффективность, обеспечивая длительную ремиссию при приемлемой переносимости.
Цель. Изучить эффективность и переносимость индукционной терапии по схеме Dara-VMP у пожилых пациентов с впервые выявленной ММ.
Материалы и методы. В ФГБУ «НМИЦ гематологии» в период с 2020г по 2022г трем больным ММ (1 мужчина и 2 женщины) пожилого возраста (70, 75, 80 лет) проведена индукционная терапия по схеме Dara-VMP. Диагноз был установлен согласно критериям IMWG 2014г. У всех пациентов определялась 111А стадия по системе Durie-Salmon. По системе ISS у двух больных отмечена II стадия, у одного - III стадия. Двум пациентам было выполнено FISH-исследование клеток костного мозга: в одном случае выявлен высокий цитогенетический риск - del(17p), в другом - стандартный (полисомия 5, 9, 15). Распространенный остеодеструктивный процесс отмечен у всех больных, у двух из них обнаружены костные плазмоцитомы. Гипервискозный синдром на фоне гиперпротеинемии, клинически проявляющийся спутанностью сознания (с необходимостью проведения плазма-фереза), был диагностирован у одного пациента, глубокий анемический синдром (гемоглобин <80 г/л) - еще у одной больной. Иммунохимические варианты секреции были представлены парапротеинами G и А, в одном случае в сочетании со свободными легкими цепями иммуноглобулинов. Экскреция белка Бенс-Джонса определялась у двух пациентов. Из значимых сопутствующих заболеваний в анамнезе отмечались: аденокарцинома желудка с гастрэктомией и лимфодиссекцией, гипотиреоз, ише-мическая болезнь сердца, сахарный диабет II типа, полиартрит
с длительной терапией глюкокортикостероидами. Общее состояние больных по шкале ECOG соответствовало 1, 2 и 3 баллам. Для оценки коморбидности пациентов был использован индекс R-MCI, который у двух больных определен как 5 и 6 баллов, что соответствовало промежуточному физическому состоянию, у одного пациента 80 лет - 7 баллов (старческая астения).
Редукция доз бортезомиба, мелфалана и преднизолона была выполнена двум пациентам 75 и 80 лет на 1 и 2 уровня соответственно, одной больной 70 лет индукционная терапия проводилась в полных дозах. Доза даратумумаба не снижалась ни в одном случае.
Результаты. Одному из трех пациентов проведено 8 курсов по схеме Dara-VMP, остальным - 9 курсов. У двух больных осложнений не отмечалось, межкурсовые интервалы не удлинялись. У одной пациентки после 1-го курса развился миелотоксиче-ский агранулоцитоз с инфекционными осложнениями (инфекция кровотока, вызванная S. aureus, двусторонняя пневмония), что потребовало прерывания курса и проведения массивной противомикробной терапии. После купирования осложнений индукционная терапия была продолжена со снижением доз препаратов на 2 уровня: это позволило реализовать программное лечение. Инфузионные реакции не были отмечены ни в одном наблюдении. После 2-х курсов терапии Dara-VMP проводилась оценка противоопухолевого ответа: у одной пациентки была достигнута очень хорошая частичная ремиссия (ОХЧР), у двух других - частичная ремиссия. После завершения терапии у двух пациентов диагностирована полная ремиссия заболевания, у одной - ОХЧР. Продолжено динамическое наблюдение за больными.
Выводы. Dara-VMP - это новый эффективный и безопасный режим терапии 1 линии пожилых пациентов с ММ. Однако следует помнить, что необходима проспективная оценка коморбидности с учетом возраста больного для подбора оптимальных доз лекарственных препаратов с целью минимизации осложнений лечения.
Н.В. Исаева, Н.В. Минаева, С.В. Утемов, Е.А. Попонина, Ф.С. Шерстнев, Н.А. Зорина
ЖИЗНЕСПОСОБНОСТЬ ЯДРОСОДЕРЖАЩИХ КЛЕТОК В РАЗМОРОЖЕННЫХ
ЛЕЙКОКОНЦЕНТРАТАХ
ФГБУН «Кировский научно-исследовательский институт гематологии и переливания крови Федерального медико-биологического агентства», Киров
Введение. Эффективность восстановления гемопоэза после аутологичной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (ГСК) при онкогематологических заболеваниях зависит от количественных и качественных характеристик трансплантационного материала. Важнейшим показателем служит оценка жизнеспособности ядросодержащих клеток (ЯСК) в лейко-концентрате (ЛК), особенно после проведения манипуляций с трансплантатом (криоконсервирования, оттаивания и др.). Известно, что применяемый для криоконсервирования клеток диметилсульфоксид (ДМСО) обладает токсическим действием в отношении разных органов и систем пациента, поэтому разрабатываются методы профилактики реакций и осложнений,
связанных с его использованием. Одним из возможных подходов является отмывание ГСК-содержащих ЛК от ДМСО, выполняемое сразу после размораживания.
Цель. Оценить жизнеспособность ЯСК в размороженных ГСК-содержащих ЛК.
Материалы и методы. Материалом для исследования служили образцы ГСК-содержащих ЛК (п = 82), полученные от 35 пациентов с онкогематологическими заболеваниями, которые проходили лечение в ФГБУН КНИИГиПК ФМБА России с 2018 по 2021 гг. ЛК криоконсервировали следующим образом: их предварительно смешивали с раствором ДМСО и раствором по-лиглюкина до достижения конечной концентрации ДМСО 5 %,
