CC BY
77
ОБЗОрЫ
49
DOI: 10.23868/201903006
генетическая гетерогенность опухолеподобных поражений костей челюстно-лицевой области
Е.Г. Свиридов1, А.И. Кадыкова2, Н.А. Редько1, А.Ю. Дробышев1, Р.В. Деев2' 3
1 Московский государственный медико-стоматологический университет имени А.И. Евдокимова, Москва, Россия
2 Рязанский государственный медицинский университет имени И.П. Павлова, Рязань, Россия
3 Институт стволовых клеток человека, Москва, Россия
GENETic HETERoGENETY of TuMouR-LiKE lesions of bones iN MAXiLLoFACiAL AREA
E.G. Sviridov1, A.I. Kadykova2, N.A. Redko1, A.Yu. Drobyshev1, R.V. Deev22 3
1 A.I. Evdokimov Moscow State University of Medicine and Dentistry, Moscow, Russia
2 I.P. Pavlov Ryazan State Medical University, Ryazan, Russia
3 Human Stem Cells Institute, Moscow, Russia
Доброкачественные опухоли и опухолеподобные поражения костей встречается развиваются относительно редко. В настоящее время их диагностика основывается на клинических, лучевых и патоморфологических диагностических методах. Однако активно продолжает изучаться генетическая этиология этой группы патологических состояний с целью поиска молекулярных маркеров, обладающих высоким диагностическим и прогностическим потенциалом.
Ключевые слова: фиброзная дисплазия, оссифицирую-щая фиброма, амелобластома, одонтогенные кератокисты, генетика, секвенирование нового поколения.
Введение
Первичные опухоли костей являются относительно редкой патологией. По данным Национального института рака США (National Cancer Institute's Surveillance, Epidemiology, and End Results (SEER) program) они составляют всего 0,2% случаев опухолей всех локализаций. В 2018 году зарегистрировано 3 450 новых случаев первичных опухолевых заболеваний костей, что является довольно небольшим, по сравнению с 1 700000 зарегистрированных новых случаев онкологических заболеваний вообще [1]. Считается, что 40-50% случаев костных неоплазий приходится на доброкачественные опухоли и опухолеподобные поражения костей, но их диагностическая частота занижена из-за длительного бессимптомного течения и сложностей дифференциальной диагностики [2, 3]. По мнению некоторых врачей, истинная частота доброкачественных опухолей и опухолеподобных поражений костей неизвестна [4].
К доброкачественным опухолям и опухолеподобным поражениям относят, например, костные кисты, фиброзную дисплазию, неоссифицирующую фиброму, болезнь Педжета. Локализация и возраст манифестации доброкачественных опухолей и опухолеподобных поражений костей различны, и являются важным диагностическим критерием [2, 5].
Большую группу доброкачественных неоплазий костей составляют опухоли одонтогенного происхождения, а среди опухолеподобных поражений — фиброзно-костные дисплазии челюстно-лицевой области. Доброкачественные опухоли и предопухолевые образования костей челюстно-лицевой области поражают преимущественно детей и молодых людей в возрасте от 10 до 20 лет и сопровождаются формированием значительных деформаций и асимметрий лица [6]. Диагностика этих состояний сложна из-за их большой гетерогенности, низкой частоты встречаемости и значительной морфологической неоднородностью в пределах одной подгруппы опухолей.
Золотым стандартом диагностики представленных нозологий является сочетание анализа данных
Benign tumors and tumor-like lesions of the bones are rare. At present, their diagnosis is based on radiation and pathological methods. However, the genetic etiology of this group of diseases is being actively studied in order to search for molecular markers with high diagnostic and prognostic potential.
Keywords: tumor-like lesions, fibrous dysplasia, ossifying fibroma, ameloblastoma, odontogenic keratocysts, genetics, NGS.
клинических, лучевых и патоморфологических методов исследования. Однако, в современной практике указанного сочетания методов уже недостаточно. Они не дают ответа на такие вопросы как: склонна ли данная опухоль к локальному агрессивному росту или это индолентные поражения по типу «оставьте меня в покое» ("leave me alone lesions") [7]; требует ли опухоль радикального хирургического вмешательства, есть ли риск ее рецидива, не маскируется ли данная неоплазия под заболевания воспалительного генеза?
Проведение дифференциальной диагностики с помощью патоморфологических и лучевых методов может быть недостаточно из-за сочетания неспецифической гистологической и рентгенологической картины [8, 9]. Например, имеются трудности в дифференциальной диагностике между фиброзной дисплазией и оссифи-цирующей фибромой, вследствие того, что фиброзная дисплазия не имеет четкой рентгенологической и томо-графичсеской семиотики, и может мимикрировать под оссифицирующую фиброрму [10]. Однако от поставленного диагноза будет зависеть объем проводимого оперативного вмешательства и последующая терапия. При неверном диагнозе и прогнозе течения заболевания, пациентам может потребоваться повторная операция в случае рецидива или малигнизации опухоли. Так, например, вероятность малигнизации фиброзной дисплазии составляет менее 1%, но при злокачественном перерождении фиброзная дисплазия переходит в такие агрессивные опухоли как, остеосаркому (приблизительно 70% случаев), фибросаркому (приблизительно 20% случаев), хондросаркому (приблизительно 10% случаев) и злокачественную фиброзную гистиоцитому (около 4%) [11].
С целью точной дифференциальной диагностики фиброзной дисплазии от других фиброзно-костных поражений применяют генетический тест на определение мутации в гене GNAS. Данная мутация была обнаружена и подтверждена на различных выборках пациентов с фиброзной дисплазией с помощью секвенирования по Сэнгеру. Было показано, что мутация в данном гене
Рис. 1. Упрощенная классификация фиброзно-костных поражений, предложенная MacDonald-Jankowski's [18]
является звеном молекулярного патогенеза фиброзной дисплазии, специфична только для нее и не встречается при других фиброзно-костных поражениях [12-14].
В настоящее время продолжает активно изучаться молекулярный механизм возникновения доброкачественных опухолей и предопухолевых поражений костей челюстно-лицевой области, а также ведется поиск генов — кандидатов, ответственных за возникновение заболевания, которые также могут служить маркером этой группы нозологий. Изучение данных заболеваний с генетической точки зрения, стало более актуальным благодаря активно развивающимся молекулярно-гене-тическим технологиям, в том числе, и технологии секве-нирования нового поколения (Next generation sequence, NGS). Применение NGS в практической челюстно-лице-вой хирургии с целью выяснения этиологии заболевания и улучшения оказания качества медицинской помощи пациентам пока не являются рутиной практикой [15]. Накопленных данных недостаточно для персонифицированного подхода к ведению конкретного пациента, в связи с чем поиск новых генетических маркеров и сопоставление их с клинической, гистологической и рентгенологической картиной является крайне актуальной задачей для практической медицины. Изучение генов-кандидатов, ответственных за развитие данных заболеваний, является шагом на пути к «таргетной» терапии опухолей и опухолеподобных заболеваний.
Классификация доброкачественных опухолей
и предопухолевых поражений костей
В 2013 году ВОЗ опубликовала классификацию опухолей костей (WHO Classification of Tumours of Soft Tissue and Bone), согласно которой опухоли костей подразделяются на 58 типов. В данной классификации помимо классического деления опухолей на злокачественные и доброкачественные, выделяют также промежуточные опухоли, характеризующиеся местнодеструирующим ростом, например, такие как десмопластическая
фиброма, а также выделяют опухоли неопределенной неопластической природы (опухолеподобные заболевания). В эту группу попали солитарная киста кости, фиброзная дисплазия, остеофиброзная дисплазия, хон-дромезенхимальная гамартома [4]. Следует отметить, что в данной классификации отсутствует такой подтип опухоли, как «цементома», которая в нашей стране продолжает выделяться в отдельную группу и подразделяется на следующие типы: доброкачественную цемен-тобластому; цементирующую фиброму; периапикальная цементная дисплазия; гигантоформую цементому [16].
В 2017 году вышла также новая классификация ВОЗ «Опухоли головы и шеи» (WHO Classification of Head and Neck Tumors). Она более подробно характеризует одонтогенные опухоли и кист челюстно-лицевой области. В ней отдельно не выделяется остеофиброзная дисплазия, так как она встречается только в длинных трубчатых костях, зато отдельно выделяют оссифици-рующую фиброму. Также цементно-оссифицирующую дисплазию теперь считают частным случаем оссифи-цирующей фибромы [17]. Однако, фиброзно-костные поражения челюстно-лицевой области в клинической практике до сих пор принято классифицировать по MacDonald-Jankowski's (рис. 1).
Молекулярная характеристика доброкачественных эпителиальных одонтогенных опухолей
К этой группе опухолей относят амелобластомы разичных типов (периферическая, монокистозная, мета-стазирующая), а также плоскоклеточную одонтогенную опухоль, кальцифицирующую эпителиальную одонтоген-ную опухоль и аденоматоидную одонтогенную опухоль. Наиболее изученой с молекулярно-генетической точки зрения являются группа амеобластом, которые составляют 10% от всех одонтогенных опухолей [19].
Амелобластома — это редкое одонтогенное новообразование возникающее в челюсти и способное к местной
инвазии. Большинство амелобластом (до 80%) встречаются в нижней челюсти, меньшее количество опухолей возникает в верхней челюсти [20]. У пациентов обычно наблюдается деформация челюстей по типу вздутия; подавляющее большинство амелобластом являются медленно растущими новообразованиями без метастатического потенциала. Однако в ряде случаев амелобластные новообразования метастазируют, несмотря на доброкачественную гистологическую картину. Современные варианты лечения амелобластомы включают как консервативные методы лечения, так и резекцию. с первым типом лечения связан высокий риск рецидивов, а второй тип лечения приводит к значительной деформации лица, и требует ряда реконструктивно-восстановительных операций с целью восстановления функциональных параметров зубочелюстной системы и эстетики лица [21].
Молекулярный патогенез амелобластомы до 2014 года был в основном неизвестен, однако все большее число публикаций свидетельствует о том, что активация пути митоген-активируемой протеинкиназы (МАРК) играет важную роль в патогенезе амеобластомы. При помощи полимеразной цепной реакции (ПЦР) в реальном времени, с последующим подтверждающим секвенированием по сэнгеру в тканях из парафиновых блоков, полученных от пациентов, страдающих амело-бластомой, была впервые выыявленна мутация BRAF V600E [22-24]. В некоторых исследованиях частота встречаемости этой мутации в амеобластомах составляла 82% от проанализированных случаев [25].
BRAF представляет собой серин-треонин киназу MAPK пути. Мутация V600E обнаружена в многочисленных новообразованиях, таких как меланома, волосатоклеточный лейкоз, папиллярный рак щитовидной железы, гистиоцитоз из клеток Лангерганса и колоректальный рак [26-30]. Мутация V600E приводит к активации белка BRAF и нисходящей передачи сигналов MEK и ERK, которые в свою очередь усиливают пролиферацию клеток, приводящей к неполастической трансформации [31].
Помимо мутации в гене BRAF, в литературе описаны мтуации и других генов MAPK-пути. Были обнаружены мутации в семействе генов RAS в 20% амелобластом, включая такие гены, как KRAS, NRAS и HRAS [22].
MAPK путь обычно запускается через активацию рецептора факроста фибробластов 2 типа (Fibroblast growth factor receptor 2, FGFR2). Мутации FGFR2 были выявлены в 6-18% амелобластом — в трансмембранном (C382R и V395D) или в киназном домене (N549K) рецептора. Сочетание мутаций в генах FGFR2, RAS и BRAF присутствуют в 78-88% случаев амелобластом [24].
Помимо мутаций генов MAPK-пути, было выявлено еще несколько мутаций в генах, не вовлеченных в него. К ним относятся гены SMO, CTNNB1, PIK3CA и SMARCB1. Из выше перечисленных генов, наиболее часто мутация обнаруживалась в SMO и встречалась она с частотой 16-39% случаев [23, 24]. Белок Smoothened (SMO) является неклассическим трансмембранным рецептором, связанным с G-белком, который опосредует передачу сигналов в Hedgehog-пути. Активность SMO белка обычно ингибируется другим трансмембранным белком Ptch, кодируемый геном РТСН1 и представляющий собой клеточный рецептор для Hh лигандов. При связывании Hh с Ptch блок с белка SMO снимается, вследствие чего он активирует группу факторов транскрипции Gli, которые, в свою очередь, активируют целевые гены путем прямого взаимодействия со специфическими областями в области промотора. Активация целевых генов определяет ряд клеточных реакций, а именно, активацию пролиферации
и анти-апоптических сигналов [32, 33]. Было показано, что полиморфизмы и патогенные варианты в зародышевой линии в гене PTCH1 увеличивают риск развития амелобластомы [34, 35]. Пока остается неясным представляют ли мутации в MAPK- и Hedgehog-пути двумя разными молекулярными подклассами амелобластомы, или же мутации гена SMO являются вторичными изменениями после активацией MAPK-пути, который является основным двигателем патогенеза. Мутации в генах BRAF и SMO являются наиболее часто встречающимися в проведенных исследованиях, и мутации в этих генах взаимоисключающие, кроме описанных трех случаев. Однако в 37% случаев происходит совместная мутация в генах SMO и RAS, а в 32% совместная мутация с FGFR2 [23, 24].
Молекулярная характеристика кист
одонтогенного происхождения
Кисты являются наиболее распространенными опу-холеподобными образованиями челюстей. Количество пациентов с кистами челюстей составляет не менее 9,8 тысяч в год [36]. Среди всех типов кист, молекулярный механизм возникновения известен только для одонтогенных кератокист.
Кератокисты являются локально-агрессивными кистозными поражениями челюстей, которые имеют потенциал к постоянному росту и тенденцию к рецидивам [37, 38]. они могут возникать спонтанно или в рамках наследственного синдрома невоидной базальнокле-точной карциномы (Nevoid basal-cell carcinoma syndrom, NBCCS, также известный как синдром Горлина; OMIM № 109400). NBCCS является редким аутосомно-доми-нантным заболеванием с предполагаемой распространенностью от 1/55600 до 1/256000 и характеризующейся наличием нескольких одонтогенных кератокист, наряду с различными кожными, стоматологическими, костными, офтальмологическими, неврологическими аномалиями [39-41]. При этом синдроме в крови и опухолевой ткани с помощью метода таргетного сек-венирования была найдена мутация в том же гене, что и при амелобластоме — гене PTCH1, который участвует в сигнальном пути Hedgehog. Для синдрома NBCCS и спорадических кератокист характерны мутации, приводящие к синтезу укороченного белка PTCH1. Частота мутаций гена PTChI у пациентов с NBCCS варьирует от 29 до 100% [42-44]. однако частота мутаций гена PTCH1 в спорадических кератокистах составляет около 28,6% [45]. Кроме того, мутации в гене PTCH1 были обнаружены у пациентов со спонтанно возникшими кератокистами в возрасте до 20 лет, в то время как у пациентов старше 20 лет эта мутация отсутствует. Возможно, это указывает на то, что ген PTCH1 может играть более важную роль в развитии спонтанных кера-токист в молодом возрасте (<20 лет), тогда как патогенез кератокист в старшем возрасте (>20 лет), может быть сложным и включать другие, пока еще неизвестные гены. Необходимы дальнейшие исследования генов, вовлеченных в патогенез одонтоггенных кератокист, с использованием таких технологий, как секвенирование экзома или целого генома, для скрининга дополнительных генов [46].
Молекулярная характеристика фиброзно-
костных поражений челюстно-лицевой области
К наиболее частым фиброзно-костным поражениям челюстно-лицевой области относят фиброзную диспла-зию (ФД) и оссифицирующую фиброму (ОФ) [18]. ФД является доброкачественным, ненаследственным заболеванием с частотой встречаемости 1:30000 человек [13],
а частота ОФ до сих пор остается неизвестной. ФД может протекать в виде поражения одной кости (монооссальная форма) или сопровождаться поражением нескольких костей (полиоссальная). В последнем случае, если еще имеются эндокринные нарушения, то речь идет о синдроме Мак-Кьюна-Олбрайта.
ОФ представляет собой доброкачественную опухоль, которая, как считается, возникает в периодонтальной связке, и при отсутствии ее лечения, имеет потенциал непрерывного роста [42, 20]. ОФ медленно растущее образование, как правило, протекающее бессимптомно и сопровождающееся косметическим дефектом [47]. ОФ может встречаться почти в любой кости челюстно-лицевой области, преимущественно в премолярно-молярной области нижней челюсти, причем чаще заболевание встречается у женщин [48].
В литературе описаны исследования, доказывающие роль молекулярного патогенеза в развитии ФД и синдрома Мак-Кьюна-Олбрайта. Интересно, что и при одиночном поражении костной ткани, и при множественном в случае синдрома Мак-Кьюна-Олбрайта, происходит миссенс-мутация в гене GNAS1. Последний кодирует а-субъединицу сигнального белка GS-a, замена p.R201H, 70% - c.602G>A или p.R201C, 30% - c.601C>T, приводит к активации GS-a, который в свою очередь активирует аденилатциклазу, что приводит к накоплению внутриклеточного циклического аденозинмонофосфата и стимуляции различных вторичных мессенджеров [49]. Также было продемонстрировано, что мутации в гене GNAS1 в стромальных клетках костного мозга ослабляют потенциал дифференцировки в линии адипоцитов и способствует остеокластогенной передаче сигналов из-за частично активированного рецептора ядерного фактора-кВ-лиганд и интерлейкина 6 [50]. Эти изменения нарушают нормальную клеточную архитектуру просвета костномозговых каналов и пространств. Генерализованная остеомаляция при фиброзной диспла-зии, может быть обусловлена повышенным сывороточным уровнем фактора роста фибробластов-23 (Fibroblast Growth Factor, fGf-23). При фиброзной дисплазии происходит посттрансляционная модификация неактивного FGF-23 (iFGF-23) и перевод его в активную форму FGF-2 (cFGF-23), который действуя на почки, приводит к избыточной секреции фосфатов [51]. В перспективе уровень сывороточного FGF-23 можно использовать как косвенный диагностический маркер ФД [52].
Мутация в гене GNAS1 обнаруживается у 93% пациентов с ФД. Клетки, несущие мутацию в гене GNAS, в организме распределены мозаично, наибольшая их концентрация наблюдается в пораженной области. Эту мутацию можно обнаружить с помощью таких методов, как секвенирование ДНК, аллель-специфической ПЦР, а также «вложенной» ПЦР [53, 54]. Чувствительность данных методов колеблется от 82 до 100% [55].
Об этиологии ОФ известно мало [13]. Наиболее изучен молекулярный патогенез ОФ в составе синдрома гиперпаратириоза с опухолью челюсти (hyperparathyroidism-jaw tumor Syndrome, HPT-JT), который характеризуется аутосомно-доминантным типом наследования, карциномой околощитовидной железы, оссифицирующей фибромой челюстей, поликистозом почек и формированием лейомиомы матки [56, 57]. Следует отметить, что ОФ развивается не у всех больных, а только у 30-40% людей с HPT-JT. Локус HPT-JT был картирован в хромосоме 1q24 — q32; предполагаемый ген, обозначенный сначала как гиперпаратиреоз типа 2 (HRPT2), а в настоящее время его обозначают как CDC73. Ген кодирует аминокислотный белок парафибромин,
состоящий из 531 аминокислот [58]. Парафибромин повсеместно экспрессируется и эволюционно консервативен. Это человеческий гомолог дрожжевой Cdc73, являющийся компонентом комплекса РНК-полимеразы II / Paf1, который важен для модификации гистонов и посттранскрипционных событий [59, 37]. Мутации в гене CDC73 могут быть обнаружены примерно у 58% пробандов с клиническими признаками синдрома HPT-JT [58]. В одной серии клинических наблюдений, которые включали четыре случая с ОФ, мутации в гене CDC73 были обнаружены в двух случаях [59]. Корреляции между генотипом и фенотипом при мутаций в гене CDC73 не выявлено. однако, вероятно, мутации, приводящие к грубым нарушениям структуры парафибромина, ассоциированы с классическим фенотипом синдрома HPT-JT. По данным литературы семьи с HPT-JT имеют мутации со сдвигом рамки считывания (c.13_16delCTTA, c.13_16delCTTA и c.8_10delACGinsCT), приводящие к преждевременному появлению стоп-кодона и укорочению белка [60-65].
В литературе описан единственный случай оФ с мутацией в гене CTNNB1 и точечной мутацией в гене APC, которые позволяют накапливаться р-катенину в ядре и индуцировать экспрессию других генов-мишеней. Мутации в этих генах наиболее характерны для фибро-матоза десмоидного типа [66-69]. Аномальная ядерная локализация р-катенина может также использоваться в дифференциальной диагностике десмоидных опухолей и их морфологических мимикрий [68]. Путь Wnt также играет роль в формировании черепно-лицевого скелета [70, 71 ] и последние данные указывают на то, что мутации р-катенина присутствуют в подгруппе одон-тогенных опухолей челюстей [72, 73].
О роли пути Wnt/p-катенин в фиброзно-костных поражениях черепно-лицевого скелета на сегодняшний день известно мало. Десмопластическая фиброма является возможным кандидатом на аберрантное накопление р-катенина из-за ее морфологического сходства с дес-моидным фиброматозом мягких тканей. Вместе с тем, пока не было показано ядерное накопление р-катенина или связанных с ним мутаций при десмопластической фиброме [74]. В связи с этим молекулярные механизмы, лежащие в основе накопления ядерного р-катенина в фиброзно-костных поражениях, вряд ли будут опосредованы мутациями гена CTNNB1 или APC в большинстве случаев.
В совокупности эти данные свидетельствуют о том, что CDC73 может быть ключевым фактором в этиологии не только синдрома HPT-JT, но и связанных с ним опухолей, включая ОФ. Распространенность и диапазон мутаций CDC73 в спорадических случаях ОФ еще предстоит определить, учитывая ограниченное число случаев изученных к настоящему времени.
Заключение
На сегодняшний день накоплено недосточно данных о генетических изменениях в доброкачественных опухолях и опухолеподобных образованиях челюстно-лицевой области. Достоверно мутации описаны только для нескольких нозологических форм. Недостаточность накопленных знаний связана с тем, что данная группа заболеваний является довольно редкой. Кроме этого, костный материал является сложным объектом для молекулярно-генетических исследований. В костной ткани содержится большое количество ионов Ca2+ и Mg2+, которые приводят к образованию хелатных соединений с нуклеиновыми кислотами и препятствуют оптимальному выделению ДНК с целью последующего изучения.
Для понимания молекулярно-генетических причин возникновения доброкачественных опухолей и предопухоле-вых поражений, необходимо проводить полноэкзомное секвенирование ДНК, как патологически изменной костной ткани, так и ДНК периферической крови, полученной от одних и тех же пациентов. Сопоставление данных, полученных в результате таких исследований, могут способствовать созданию мультигенных панелей для неинвазивной диагностики.
В настоящее время клиницисты нуждаются в знаниях о молекулярно-генетических предикторах доброкачественных опухолей и опухолеподобных поражениях
костей, так как стандартных методов гистологии и лучевой диагностики недостаточно для точной постановки диагноза. Ожидается, что знания о молекулярном патогенезе будут важны не только для диагностики, но также изменят терапевтические подходы, сделают их более персонифицированным.
Благодарности
Статья опубликована в рамках выполнения гранта Президента Российской Федерации для государственной поддержки молодых российских ученых — кандидатов наук № МК-4936.2018.7.
ЛИТЕРАТУРА:
1. National Cancer Institute's Surveillance, Epidemiology, and End Results (SEER) program. https://seer.cancer.gov/statfacts/html/com-mon.html.
2. Fritzsche H., Schaser K.-D., Hofbauer C. Benigne Tumoren und tumorähnliche Läsionen des Knochens. Der Orthopäde 2017; 46: 484-97.
3. Котельников Г.П., Козлов С.В., Николаенко А.Н., Иванов В.В. Комплексный подход к дифференциальной диагностике опухолей костей. Онкология 2015; 4(5): 12-6.
4. Fletcher C., Bridge, J.A., Hogendoorn P., Mertens F. WHO Classification of Tumours of Soft Tissue and Bone — 4th edition, Lyon: Agency for Research on Cancer. 2013.
5. Yücetürk G., Sabah D., Kegeci B. et al. Prevalence of bone and soft tissue tumors. 2011; 45(3):135-143. doi:10.3944/A0TT.2011.2504.
6. Dorfman H.D., Czerniak B., "Bone Tumors," Mosby St Louis, 1998.
7. Schaser K.-D., Bail H.J., Haas N.P. et al. Behandlungskonzepte bei benignen Knochentumoren und tumorsimulierenden Knochenläsionen. Chirurg/ 2002; 73:1181-1190.doi 10.1007/s00104-002-0584-4/.
8. Surg, W.C. Fibro-osseous lesions of the jaws. Oral Maxillofacial Surg. 1993; 51: 828-835.
9. Eisenberg E. Benign fibro-osseous diseases: current concepts. Clin. Nor Am. 1997; 9: 551-562.
10. Slootweg P.J., Müller H. Differential diagnosis of fibro-osseous jaw lesions. A histological investigation on 30 cases. J Craniomaxillofac. Surg. 1990; 18 (5):210-214.
11. Hiroshi H, Tetsuro M., Takashi A. et al. Malignant transformation of fibrous dysplasia: A case report. Oncol Lett. 2014; 8(1): 384-386. doi: 10.3892/ol.2014.2082.
12. Jundt G. and et al. WHO classification of tumors, pathology and genetics of tumors of the head and neck. Lyon: Agency for Research on Cancer.2005.
13. Shi R.R., Li X.F., Zhang R. et al. GNAS mutational analysis in differentiating fibrous dysplasia and ossifying fibroma of the jaw. Modern Pathology. 2013; 26(8):1023-1031. doi: 10.1038/modpathol.2013.31.
14. Patel M.M., Wilkey J.F., Abdelsayed R., et al.Analysis of GNAS mutations in cemento-ossifying fibromas and cemento-osseous dysplasias of the jaws. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod. 2010; 109 (5):739-743. doi: 10.1016/j.tripleo.2009.12.016.
15. Chen X. et al. Whole-exome sequencing for monozygotic twins discordant for hemifacial microsomia, Journal of Cranio-Maxillo-Facial Surgery. 2018; 1-6. doi: 10.1016/j.jcms.2018.02.005.
16. Афанасьев В.В. Хирургическая стоматология. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2015.
17. Adel K. EI-Naggar, John K.C. Chan, Jennifer R. et al. WHO Classification of Head and Neck Tumours. International Agency for Research on Cancer- 4th edition, Lyon: Agency for Research on Cancer .2017.
18. MacDonald-Jankowski D.S. Fibro-osseous lesions of the face and jaws. Clin Radiol. 2004; 59(1):11-25.
19. Carlson E.R., August M., Ruggiero S.L. Locally aggressive benign processes of the oral and maxillofacial region. Sroms. V. 12 (3):1-52.
20. Reichart P.A., Philipsen H.P., Sonner S. Ameloblastoma: biological profile of 3677 cases. Eur J Cancer B Oral Oncol. 1995; 31(2):86-99.
21. Mendenhall W.M., Werning J.W., Fernandes R. et al. Ameloblas-toma. Am J Clin Oncol. 2007; 30(6):645-648.
22. Kurppa K.J., Caton J., Morgan P.R. et al. High frequency of BRAF V600E mutations in ameloblastoma. J Pathol. 2014; 232(5):492-498.
23. Sweeney R.T., McClary A.C., Myers B.R. et al. Identification of recurrent SMO and BRAF mutations in ameloblastomas. Nat Genet. 2014; 46(7):722-725.
24. Brown N.A., Rolland D., McHugh J.B. et al. Activating FGFR2-RAS-BRAF mutations in ameloblastoma. Clin Cancer Res. 2014; 20(21):5517-5526.
25. Diniz M.G., Gomes C.C., Guimaräes B.V. et al. Assessment of BRAFV600E and SMOF412E mutations in epithelial odontogenic tumours. Tumour Biol. 2015;36 (7):5649-5653.
26. Curtin J.A., Fridlyand J., Kageshita T. et al. Distinct sets of genetic alterations in melanoma. N. Engl. J. Med. 2005; 353(20):2135-2147.
27. Tiacci E., Trifonov V., Schiavoni G. et al. BRAF mutations in hairy-cell leukemia. N. Engl. J. Med. 2011; 364 (24):2305-2315.
28. Puxeddu E., Moretti S., Elisei R. et al. BRAF(V599E) mutation is the leading genetic event in adult sporadic papillary thyroid carcinomas. J. Clin. Endocrinol Metab. 2004; 89(5):2414-2420.
29. Badalian-Very G., Vergilio J.A., Degar B.A. et al. Recurrent BRAF mutations in langerhans cell histiocytosis. Blood. 2010; 116(11):1919-1923.
30. Rajagopalan H., Bardelli A., Lengauer C. et al. RAF/RAS oncogenes and mismatch-repair status. Nature. 2002; 418(6901):934.
31. Niault T.S., Baccarini M. Targets of Raf in tumorigenesis. Carcinogenesis. 2010; 31(7):1165-1174.
32. Murone M., Rosenthal A., de Sauvage F.J. Sonic hedgehog signaling by the patched-smoothened receptor complex. Curr. Biol.1999; 9: 76-84.
33. Stone D.M., Hynes M., Armanini M. et al. The tumour-suppressor gene patched encodes a candidate receptor for Sonic hedgehog. Nature.1996; 384: 129-134.
34. Kawabata T., Takahashi K., Sugai M. et al. Polymorphisms in PTCH1 affects the risk of ameloblastoma. J. Dent. Res. 2005; 84(9):812-816.
35. Dalati T., Zhou H. Gorlin syndrome with ameloblastoma: a case report and review of literature. Cancer Invest. 2008; 26(10):975-976.
36. Кулаков Л.А. Хирургическая стоматология и челюстно-лице-вая хирургия. Национальное руководствою. М.: «ГЭОТАР-Медиа», 2010. — 928 с.
37. Browne R.M. The odontogenic keratocyst. Histological features and their correlation with clinical behaviour. Br. Dent. J.1971; 131: 249-259.
38. Li T.J., Browne R.M., Matthews J.B. Quantification of PCNA+ cells within odontogenic jaw cyst epithelium. J. Oral. Pathol. Med. 1994; 23: 184-189.
39. Evans D.G., Ladusans E.J., Rimmer S., Burnell L.D., Thakker N. et al. Complications of the naevoid basal cell carcinoma syndrome: results of a population based study. J. Med. Genet.1993; 30: 460-464.
40. Lo Muzio L., Nocini P.F., Savoia A. et al. Nevoid basal cell carcinoma syndrome. Clinical findings in 37 Italian affected individuals. Clin. Genet. 1999; 55: 34-40.
41. Ljubenovi M., Ljubenovi D., Bini I. Gorlin-Goltz syndrome.Acta Derma-toven. 2007; 16:166-169.
42. Gailani M.R., Bale S.J., Leffell D.J. et al. Developmental defects in Gorlin syndrome related to a putative tumor suppressor gene on chromosome 9. Cell. 1992; 69: 111-117.
43. Hahn H., Wicking C., Zaphiropoulous P.G. et al. Mutations of the human homolog of Drosophila patched in the nevoid basal cell carcinoma syndrome. Cell.1996; 85: 841-851.
44. Johnson R.L., Rothman A.L., Xie J. et al. Human homolog of patched a candidate gene for the basal cell nevus syndrome. 1996; 5268 ed:1668-1671.
45. Pan S., Li T.J. PTCH1 mutations in odontogenic keratocysts: are they related to epithelial cell proliferation? Oral Oncol.2009; 45: 861-865.
46. Guo Y., Zhang J., Li X. et al. PTCH1 Gene Mutations in Keratocystic Odontogenic Tumors: A Study of 43 Chinese Patients and a Systematic Review. PLoS One. 2013; 8(10). doi: 10.1371/journal.pone.0077305.
47. Chapurlat R.D, Orcel P. Fibrous dysplasia of bone and McCuneeAl-bright syndrome. Best Pract. Res. Clin. Rheumatol. 2008; 22:55-69.
48. Waldron C.A. Fibro-osseous lesions of the jaws. J. Oral Maxillofac Surg. 1993; 51(8):828-35.
49. Riminucci M., Robey P.G., Saggio I. et al. Skeletal progenitors and the GNAS gene: fibrous dysplasia of bone read through stem cells. J. Mol. Endocrinol. 2010; 45(6): 355-364. doi: 10.1677/JME-10-0097.
50. Bourne H.R., Landis C.A., Masters S.B. Hydrolysis of GTP by the alpha-chain of Gs and other GTP binding proteins. Proteins. 1989; 6(3):222-30. doi: 10.1002/prot.340060304.
51. Bhattacharyya N., Wiench M., Dumitrescu C. et al. Mechanism of FGF23 processing in fibrous dysplasia. J. Bone Miner Res. 2012; 27(5):1132-41. doi: 10.1002/jbmr.1546.
52. Riminucci M., Collins M.T., Fedarko N. et al. FGF-23 in fibrous dys-plasia of bone and its relationship to renal phosphate wasting. J. Clin. Invest. 2003; 112(5):683-92.
53. Candeliere G.A., Roughley P.J., Glorieux F.H. Polymerase chain reaction-based technique for the selective enrichment and analysis of mosaic arg201 mutations in G alpha s from patients with fibrous dysplasia of bone. Bone. 1997; 21(2):201-216.
54. Lumbroso S., Paris F., Sultan C. Activating Gsalpha mutations: analysis of 113 patients with signs of McCune-Albright syndrome--a European Collaborative Study. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2004; 89(5):2107-2113. doi: 10.1210/jc.2003-031225.
55. Neumaier M., Braun A., Wagener C. Fundamentals of quality assessment of molecular amplification methods in clinical diagnostics. International Federation of Clinical Chemistry Scientific Division Committee on Molecular Biology Techniques. Clin. Chem. 1998 ;44(1):12-26.
56. Chen J.D., Morrison C., Zhang C. et al. Hyperparathyroidism-jaw tumour syndrome. Journal of Internal. Medicine. 2003; 253: 634-642. doi:10.1046/j.1365-2796.2003.01168.x.
57. Aldred M.J, Talacko A.A, Savarirayan R. et al. Dental findings in a family with hyperparathyroidism-jaw tumor syndrome and a novel HRPT2 gene mutation. Oral Surg. Oral Med. Oral Pathol. Oral Radiol Endod. 2006; 101 (2):212-218. doi: 10.1016/j.tripleo.2005.06.011
58. Carpten J.D., Robbins C.M., Villablanca A. et al. HRPT2, encoding parafibromin, is mutated in hyperparathyroidism-jaw tumor syndrome. Nat Genet. 2002; 32(4):676-80. doi: 10.1038/ng1048.
59. Yart A., Gstaiger M., Wirbelauer C. et al. The HRPT2 tumor suppressor gene product parafibromin associates with human PAF1 and RNA polymerase II. Mol. Cell Biol. 2005; 25(12):5052-60. doi: 10.1128/ MCB.25.12.5052-5060.2005.
60. Cavaco B.M., Santos R., Felix A. et al. Identification of de novo germline pathogenic variants in the HRPT2 gene in two apparently sporadic cases with challenging parathyroid tumor . Endocr Pathol. 2011; 22: 44- 52.
61. Iacobone M., Masi G., Barzon L. et al. Hyperparathyroidism-jaw tumor syndrome: a report of three large kindred. Langenbecks Arch Surg. 2009; 394:817-825.
62. Kutcher M.R., Rigby M.H., Bullock M. et al. Hyperparathyroidism-jaw tumor syndrome. Head Neck. 2013; 35(6): 175-7177. doi: 10.1002/ hed.22918.
63. Newey P.J., Bowl M.R., Cranston T. et al. Cell division cycle protein 73 homolog (CDC73) mutations in the hyperparathyroidism-jaw tumor syndrome (HPT-JT) and parathyroid tumors. Hum. Mutat. 2010; 31(3):295-307. doi: 10.1002/humu.21188.
64. Pichardo-Lowden A.R., Manni A., Saunders B.D. et al. Familial hyper-parathyroidism due to a germline mutation of the CDC73 gene: implications
for management and age-appropriate testing of relatives at risk. Endocr. Pract. 2011; 17(4):602-609. doi: 10.4158/EP10337.RA.
65. Siu W.K., Law C.Y., Lam C.W. et al. Novel nonsense CDC73 mutations in Chinese patients with parathyroid tumors. Fam. Cancer. 2011; 10(4):695-699. doi: 10.1007/s10689-011-9466-6.
66. Alman B.A., Li C., Pajerski M.E. et al. Increased ß-catenin protein and somatic APC mutations in sporadic aggressive fibromatoses (desmoid tumors). Am J Pathol. 1997; 151(2): 329-334.
67. Bhattacharya B.1., Dilworth H.P., lacobuzio-Donahue C. et al. Nuclear beta-catenin expression distinguishes deep fibromatosis from other benign and malignant fibroblastic and myofibroblastic lesions. Am. J. Surg. Pathol. 2005; 29(5):653-659.
68. Carlson J.W., Fletcher C.D. Immunohistochemistry for beta-catenin in the differential diagnosis of spindle cell lesions: analysis of a series and review of the literature. Histopathology. 2007; 51(4):509-514. doi: 10.1111/j.1365-2559.2007.02794.x.
69. Ng T.L., Gown A.M., Barry T.S. et al. Nuclear beta-catenin in mesenchymal tumors. Mod. Pathol. 2005; 18(1):68-74. doi: 10.1038/ modpathol.3800272.
70. Liu F., Millar S.E. Wnt/ß-catenin Signaling in Oral Tissue Development and Disease. J. Dent. Res.2010; 89 (4):318-330.doi: 10.1177/0022034510363373.
71. Järvinen E., Salazar-Ciudad I., Birchmeier W. Biological Sciences Continuous tooth generation in mouse is induced by activated epithelial Wnt/ ß-catenin signaling. PNAS. 2006; 103 (49)18627-18632. doi:10.1073/ pnas.0607289103.
72. Shigeki S., Sunao S.,Takashi T. et al. ß-Catenin Mutations Are Frequent in Calcifying Odontogenic Cysts, but Rare in Ameloblastomas. Am. J. Pathol. 2003; 163(5): 1707-1712.
73. Siriwardena B.S., Kudo Y., Ogawa I.et al. Aberrant beta-catenin expression and adenomatous polyposis coli gene mutation in ameloblastoma and odontogenic carcinoma. Oral Oncol. 2009; 45(2):103-108. doi: 10.1016/j.oraloncology.2008.03.008
74. Hauben E.I., Jundt G., Cleton-Jansen A.M. et al. Desmoplastic fibroma of bone: an immunohistochemical study including beta-catenin expression and mutational analysis for beta-catenin. Hum. Pathol. 2005 Sep;36(9):1025-1030. doi: 10.1016/j.humpath.2005.07.
Поступила: 20.112018
