CC BY
5
УДК 616.329 - 006.61 - 089.87:612.015.1] -055
ГЕНДЕРНЫЕ РАЗЛИЧИЯ В ТКАНЕВОМ КАСКАДЕ АКТИВАЦИИ ПЛАЗМИНОГЕНА И PAI-1 ПРИ ПЛОСКОКЛЕТОЧНОМ РАКЕ ПИЩЕВОДА
КитО. И., Франциянц Е. М., Козлова Л. С., Колесников Е. Н., Погорелова Ю. А., Черярина Н. Д., Таварян И. С. ФГБУ «Ростовский научно-исследовательский онкологический институт» Минздрава России
GENDER DIFFERENCES IN TISSUE CASCADE OF ACTIVATION OF PLASMINOGEN AND PAI-1 IN ESOPHAGEAL SQUAMOUS CELL CARCINOMA
Kit O. I., Frantsiyants E. M., Kozlova L. S., Kolesnikov E. N., Pogorelova Yu. A., Cheryarina N. D., Tavaryan I. S. Rostov Research Institute of Oncology
Кит Олег Иванович — доктор мед. наук., профессор, директор ФГБУ «Ростовский научно-исследовательский онкологический институт» (РНИОИ) Минздрава России
Франциянц Елена Михайловна — доктор биол. наук, профессор, рук. лаборатории «Изучение патогенеза злокачественных опухолей» РНИОИ.
Козлова Лариса Степановна — кандидат биол. наук, доцент, старший научный сотрудник РНИОИ Колесников Евгений Николаевич — канд. мед. наук, зав. отделением абдоминальной онкологии № 1 РНИОИ; Погорелова Юлия Александровна — канд. биол. наук, научный сотрудник РНИОИ. Черярина Наталья Дмитриевна — врач-лаборант РНИОИ. Таварян Ирина Стасио — научный сотрудник РНИОИ.
Kit Oleg Ivanovich — D.Sc. in Medicine, Professor, Director of Rostov Research Institute of Oncology (RRIO) Frantsiyants Elena Mikhaylovna — D. Sc. in Biology, Professor, Head of RRIO Laboratory «Study of pathogenesis of malignant tumors».
Kozlova Larisa Stepanovna — MD, PhD, senior researcher of RRIO
Kolesnikov Evgeniy Nikolaevich — MD, PhD, Head of Department of abdominal oncology No. 1 of RRIO. Pogorelova Yulia Alexandrovna — MD, PhD, researcher of RRIO. Cheryarina Natalia Dmitriyevna — laboratory doctor of RRIO. Tavaryan Irina Stasio — researcher of RRIO
Козлова Лариса Степановна
Kozlova Larisa S.
super.gormon@yandex.ru
79094277471@yandex.ru
Резюме:
Цель исследования: изучение uPA-АГ, uPA-акт, tPA-АГ, tPA-акт, PAI-1 -АГ, PAI-1-акт втканях плоскоклеточного рака пищевода у мужчин и женщин в сравнительном аспекте для уточнения вопросов патогенеза.
Материалы и методы. Методом ИФА с использованием стандартных тест-наборов «ELISA» исследована опухолевая ткань плоскоклеточного рака пищевода, её перифокальная зона (19 мужчин, 8 женщин в менопаузе, 38 - 72 лет, st II, G2, Т2ЛЛ-1).
Результаты. В ткани плоскоклеточного рака пищевода у мужчин обе формы uPA увеличены от линии резекции, уженщин — только uPA-акт. В опухолях женщин снижен tPA-АГ, tPA-акт снижен вопухолях всех больных. В ткани плоскоклеточного рака мужчин, обе формы PAI-1 были выше, чем в аналогичной ткани уженщин. В перифокальной зоне мужчин tPA-АГ был ниже линии резекции, а уженщин — выше. tPA-акт повышен у всех, ноумужчин выше, чем уженщин. Соотношение tPA-АГ/tPA-акт в опухолях мужчин в 5,7 раз выше, чем уженщин, в перифокальной зоне снижено у всех, но у мужчин снижение более выражено. Обе формы PAI-1 повышены в злокачественных тканях всех больных, но в опухоли они преобладают умужчин, в перитуморозной ткани PAI-1 -АГ умужчин выше, чем уженщин.
Выводы.
Установлены достоверные гендерные различия экспрессии uPA, tPA и PAI-1 в тканях плоскоклеточного рака пищевода.
В ткани опухоли плоскоклеточного рака пищевода и её перифокальной зоне возможно наличие опухоль-ассоци-ированных uPA, PAI-1 и tPA умужчин, uPA и PAI-1 — уженщин.
Определение системы регуляции плазминогена в тканях плоскоклеточного рака пищевода можно использовать для выбора и индивидуализации методов послеоперационного лечения.
Ключевые слова: плоскоклеточный рак пищевода, uPA, tPA, PAI-1, гендерные различия
Summary:
Aim: comparative analysis of uPA-Ag, uPA-act, tPA-Ag, tPA-act, PAI-1 -Ag and PAI-1 -act in tissues of esophageal squamous cell carcinoma (ESCC) in men (M) and women (W) to clarify some pathogenesis issues.
Material and methods. Tumor tissue of ESCC and its perifocal area (19 M and 8 menopausal W aged 38 - 72 years, st II, G2, T2-3N0-1M0-1) were studied by ELISA using standard test kits.
Results. ESCC tissue of M showed an increase in both uPA types from the resection line (RL), while in W only uPA-act was increased. tPA-Ag was decreased in tumors of W, tPA-act — in tumors of all patients. Levels of both PAI-1 types were higher in ESCC of M than in W. In M, tPA-Ag in perifocal area was lower than in RL, while in W, on the contrary, it was higher. tPA-Ag/tPA-act coefficient in M tumors was 5.7 times higher than in W; in perifocal area it was reduced in all patients, being at the same time in M lower than in W. Both PAI-1 types were increased in malignant tissues of all patients, prevailing in M tumors, and PAI-1-Ag in peritumoral tissue was higher in M than in W.
Conclusions.
Significant gender differences were found in expression of uPA, tPA and PAI-1 in tissues of esophageal squamous cell carcinoma.
Presence of tumor-associated uPA, PAI-1 and tPA in men and uPA and PAI-1 in women is possible in tumor tissue of esophageal squamous cell carcinoma and its perifocal area.
Determination of plasminogen regulation system in tissues of esophageal squamous cell carcinoma can be used for the selection and individualization of postoperative treatments.
Key words: squamous cell carcinoma of the esophagus, uPA, tPA, PAI-1, gender differences
Введение
По гистологическому строению более 95% форм рака пищевода являются плоскоклеточными. По разным данным плоскоклеточный рак пищевода у мужчин встречается от 2 до 8 раз чаще, чем у женщин [1,2]. Исследователи и клиницисты находятся в постоянном поиске наиболее эффективного подхода к лечению этой патологии с целью увеличения продолжительности жизни пациентов. Вопрос об индивидуализации лечения приобретает всё большую важность в настоящее время. Большое внимание уделяется разработке лабораторных тестов, позволяющих на ранних стадиях заболевания выделять пациентов с вероятностью рецидива заболевания, а при распространённых формах — оценить лекарственную резистентность опухоли.
Для решения этих вопросов используется определение в опухолях молекулярно-биологических тканевых маркеров [3], многие из которых являются протеолитическими ферментами. Роль протеиназ в росте злокачественных опухолей, инвазии и метастазировании широко изучается,
но несмотря это, до сих пор нет ответа на многие вопросы, связанные с вовлеченностью протеоли-тических ферментов в канцерогенез. Активаторы плазминогена являются объектом внимания многих исследователей в связи с относительно недавно установленными новыми свойствами урокиназы (иРА) [4] и не вполне чётко определёнными свойствами тромбокиназы (тромбопластина, гРА), помимо её участия в свёртывании крови [5,6]. Признано, что протеолитический каскад активации плазминогена непосредственно участвует в разрушении окружающей опухоль базальной мембраны и внеклеточного матрикса [4,7], это является обязательным условием прогрессии рака [8,9]. Роль маркеров иРА, гРА и их ингибитора РА1-1 в развитии плоскоклеточного рака пищевода у мужчин и женщин в настоящее время не освещена.
Цель исследования: изучение иРА-АГ, иРА-акт, гРА-АГ, гРА-акт, РА1-1-АГ, РА1-1-акт в тканях плос-коклеточногго рака пищевода у мужчин и женщин в сравнительном аспекте для уточнения некоторых вопросов патогенеза.
Материалы и методы исследования
Перед началом работы получено разрешение этического комитета РНИОИ и информированное согласие 27 пациентов, поступивших на лечение, на использование для научных исследований биологического материала, доставленного из операционной. Методом ИФА с использованием стандартных тест-наборов «ELISA» исследована опухолевая ткань плоскоклеточного рака пищевода, её пери-фокальная зона (19 мужчин, 8 женщин в менопаузе, 38 - 72 лет, st II, G2, T23N01M01). Гистологический контроль проводился во всех случаях. Результаты
сравнивали с гистологически неизменённой тканью из области линии резекции, которую считали условно здоровой. Все компоненты определяли в 10% гомогенатах, приготовленных на стерильном физиологическом растворе, с последующим пересчётом на 1 г. влажной ткани. Статистическую обработку цифровых данных проводили при помощи пакета сертифицированных прикладных программ Зга^Иса V. 10. Достоверность различий между количественными показателями вычисляли с помощью г-критерия Стьюдента.
Результаты и обсуждение
Активаторы плазминогена и РА1-1 обнаружены во всех образцах ткани пищевода и по большинству показателей установлены достоверные гендерные различия (табл. 1).
Условно здоровая ткань мужчин и женщин не имела достоверных отличий только по иРА. Обе формы гРА и активная форма РА1-1 различались: гРА-АГ был выше у женщин в 1,3 раза,
Таблица 1.
Активаторы плазминогена и РА1-1 в ткани плоскоклеточного рака пищевода мужчин и женщин
Линия резекции
Перифокальная зона
Опухоль
Пол больных мужчины женщины мужчины женщины мужчины женщины
иРА-АГ нг/г ткани 15,0±1,2 13,0±0,9 13,6±1,02 13,2±0,9 62,1±4,9 1Д 11,3±0,9 3
uPA-акт ед/г ткани 0,18±0,01 0,16±0,01 0,34±0,02 1 0,14±0,01 3 1,9±0,1 12 0,32±0,02 и'3
tPA -АГ нг/г ткани 31,4±2,6 41,1±2,7 3 17,3±1,3 1 47,8±3,1 1<Р"0,05>.3 31,0±2,1 2 31,6±2,2 и'3
tPA-акт ед/г ткани 5,0±0,4 4,0±0,3 3 9,2±0,7 1 6,7±0,4 u 0,6±0,05 u 3,5±0,2 Кр-0.05>.2,3
РА1-1-АГ нг/г ткани 64,2±4,8 67,9±5,1 111,3±8,2 1 83,1±6,3 13 921,2±65,3 u 258,8±19,1 1Д.3
PAI-1-акт ед/г ткани 7,8±0,6 6,2±0,5 3 10,5±0,7 1 9,4±0,7 1 23,0±1,6 u 10,2±0,7 1 3
Примечание:
1 — различия достоверны, относительно соответствующей ткани по линии резекции;
2 — различия достоверны, относительно соответствующей ткани перифокальной зоны;
3 — различия достоверны между образцами мужчин и женщин (р < 0,01 во всех случаях, если не указано иначе).
гРА-акт — у мужчин в 1,3 раза, РА1-1-акт — у мужчин в 1,3 раза, по сравнению с соответствующей тканью больных противоположного пола. В ткани опухоли мужчин содержание проурокиназы (иРА-АГ) и активность урокиназы (иРА-акт) были выше в 4,1 и 10,6 раз, чем в ткани из области линии резекции. В опухоли плоскоклеточного рака женщин наблюдали повышенное содержание только иРА-акт, но почти в 6 раз ниже, чем у мужчин и в 2,0 раза выше, чем в соответствующей гистологически неизменённой ткани (табл. 1). В ткани, непосредственно окружающей туморозный очаг (перифокальной зоне), повышенное содержание иРА-акт регистрировали только у мужчин — в 1,9 раза, относительно ткани по линии резекции. В аналогичной ткани женщин установлена лишь тенденция к снижению иРА-акт (14,3%, р > 0,05), сравнительно с областью линии резекции.
Коэффициент баланса иРА-АГ/иРА-акт был практически одинаков в области линии резекции у всех больных, но снижался и в опухоли, и в перифокальной зоне мужчин в 2,6 и 2,1 раза, соответственно (табл. 2). Это является свидетельством того, что у мужчин в ткани опухоли образование урокиназы осуществлялось активнее, чем в гистологически неизменённой и перифокальной тканях. В ткани перифокальной зоны 7 женщин из 8, в отличие от мужчин, увеличения иРА-акт не наблюдалось, но физиологическое равновесие «профермент/фермент», относительно гистологически неизменённой ткани не сохранилось за счёт тенденции к снижению урокиназы. Коэффициент соотношения «профермент/фермент» повышен с невысокой степенью достоверности, сравнительно с тканью по линии резекции, несмотря на отсутствие статистически значимых изменений фермента. Внутриопухо-левая проурокиназа женщин настолько быстро переходила в активную форму, что развивался небольшой локальный её дефицит (15,0%, р > 0,05)
и снижение иРА-АГ/иРА-акт, относительно линии резекции. В интерстиции иРА — преобладающий фактор активации плазминогена, он способствует околоклеточному протеолизу и активации клеток через рецептор иРАЯ [10,11].
Содержание протромбокиназы (гРА-АГ) в ткани туморозного очага мужчин не отличалось от ткани из области линии резекции, а у женщин она была ниже в 1,3 раза, чем в условно интактной ткани (табл. 1). Содержание тромбокиназы (гРА-акт) в опухолях мужчин было ниже в 8,3 раз, чем в ткани по линии резекции, ау женщин была небольшая тенденция к снижению (14,3%, р = 0,05). В перифокальной зоне опухоли мужчин содержание гРА-АГ ниже в 1,8 раза, агРА-акт, наоборот, выше в 1,8 раза, чем в области линии резекции и выше, чем в аналогичной ткани женщин в 1,4 раза. В перифокальной зоне женщин была повышена только тромбокиназа в 1,7 раза, относительно условно здоровой ткани, Профермент гРА-АГ имел тенденцию к повышению (16,3%, р = 0,05).
Соотношение гРА-АГДРА-акт в ткани из области линии резекции у женщин в 1,6 раза выше, чем у мужчин, но в ткани опухоли у мужчин оно увеличивалось (в 8,2 раз), а у женщин замечена лишь некоторая тенденция к снижению (14,4%, р > 0,05) от неизменённой ткани. Следовательно, в опухоли мужчин протромбокиназа сохранялась в большем количестве, чем у женщин (несмотря на одинаковые абсолютные цифры), относительно тромбокиназы. В перифокальной зоне опухолей и мужчин, и женщин гРА-АГ/гРА-акт был достоверно ниже, чем в области линии резекции, но у мужчин в 3,7 раза ниже, чем у женщин (табл. 2). Резкое увеличение гРА-акт в перифокальной ткани опухолей мужчин и женщин объясняет снижение соотношения гРА-АГ/гРА-акт (табл. 1,2). Возможно предположение, что в опухоли плоскоклеточного рака пищевода и непосредственно окружающей её ткани у мужчин
Таблица 2.
Взаимодействия компонентов регуляции плазминогена в ткани плоскоклеточного рака пищевода мужчин и женщин
Линия резекции
Перифокальная зона
Опухоль
Пол больных мужчины женщины мужчины женщины мужчины женщины
uPA-Ar/uPA-акт 83,3±5,5 81,3±5,5 40,0±3,1 1 94,3±6,5 1<Ps0.05>.3 32.7±2.4 u 35.3±2.7 u
tPA-Ar/tPA-акт 6,3±0,5 10,3±0,8 3 1,9±0,2 1 7,1±0,5 u 51.7±1.9 u 9.0±0.6 2.3
РА1-1-акт/иРА-акт 43,3±3,1 44,4±3,1 30,9±2,4 1 67,1±4,8 u 12.1±0.9 u 31.9±2.1 1Д.3
PAI-1-акт/tPA-акт 1,6±0,1 0,7±0,1 3 1,1±0,1 1 1.4±0.1 u 38.3±2.8 1д 2.9±0.2 1Д.3
PAI-1-АГ/PAI-1-акт 8,2±0,6 11,0±0,8 3 10,6±0,8 1 8.8±0.7 u 40.1±2.9 u 25.4±1.9 1Д.3
Примечание:
1 — различия достоверны, относительно ткани из линии резекции, соответствующей полу;
2 — различия достоверны, относительно ткани перифокальной зоны, соответствующей полу;
3 — различия достоверны между образцами мужчин и женщин (р < 0,01 во всех случаях, если не указано иначе).
и женщин активация tPA опосредована различными механизмами и/или происходило «уклонение» tPA из опухоли в окружающую ткань.
С tPA, который, в отличие от uPA, протеоли-тически активен в отношении фибрина, связан истинный фибринолиз [11]. Помимо роли в гомео-стазе фибрина, несколько коагулянтов (в том числе tPA) и фибринолитические протеиназы оказывают мощное провоспалительное действие и инициируют ремоделирование при патологии, в том числе при раке. Эти реакции могут быть независимы от образования фибрина, т. к. коагулянты и плаз-мин вызывают активацию рецептора активированных протеиназ на экстраваскулярных клетках. Осаждение фибрина в пределах поврежденных тканей — свидетельство внесосудистой коагуляции при воспалительных заболеваниях и раке. Обилие внесосудистого фибрина является специфическим признаком повреждения тканей. При раке фибрин детектирует ближайшие злокачественные клетки, особенно на границе с окружающими клетками стромы и кровеносных сосудов [12]. Отложение фибрина во внеклеточном матриксе служит каркасом для поддержки пролиферации, миграции и роста мезенхимальных (т. е. гладкой мускулатуры и фибробластов) и/или опухолевых клеток, что служит расширению «опухолевого поля». В пери-туморозной ткани мужчин, в отличие от женщин, образование tPA-акт усилено в большей степени, относительно условно интактной ткани, что возможно при двух условиях: изменении баланса местно образующегося плазмина и других протеиназ, а также при поступлении tPA из опухоли. D. Yang, C. Y. Kuan [13], изучая ишемию и гипоксию мозга, установили, что формирование tPA-опосредованного плазмина является критическим компонентом внесосудистых незрелых протеолитических повреждений.
Увеличение tPA-акт в перитуморозной ткани плоскоклеточного рака пищевода мужчин и женщин, значительные различия в содержании tPA-Ar, установленные нами (табл. 1), могли быть индивидуальной реакцией на разную интенсивность внесосудистого отложения фибрина, связанной с различиями гормонального фона и/или особенностями влияния злокачественной опухоли. Относительно недавно сообщалось о повышении концентрации профермента tPA в опухолях у 75% больных злокачественной гиперплазией молочной железы, а активного tPA — в опухолях 87,5% больных, относительно значений в гистологически неизменённых тканях [14]. В доброкачественных опухолях молочной железы различий tPA с тканью по линии резекции авторами не обнаружено.
Физиологическая реакция эндогенных ферментов, в частности сериновых протеиназ (здесь — uPA и tPA), на формирование неоплазмы является защитной в ранний период её развития, пока она сбалансирована и контролируется серпинами. Фибринолиз, в том числе тканевой, регулируется ингибитором активаторов плазминогена серпином PAI-1, который связывается с tPA и uPA прочной ковалентной связью, необратимо инактивируя их. Уровни PAI-1 повышены при многих воспалительных заболеваниях и раке [15,16]. В наших
наблюдениях обе формы PAI-1 были резко повышены в опухоли и перифокальной зоне, сравнительно с тканью по линии резекции у всех больных, но в опухолях мужчин — достоверно выше, чем у женщин (табл. 1). В перифокальной зоне опухолей женщин PAI-1-Ar был на 33,9% ниже, чем у мужчин, и на 22,4% выше соответствующей ткани по линии резекции, PAI-1-акт был практически одинаков у мужчин и женщин, но в 1,4 и 1,5 раза, соответственно, выше условно здоровой ткани.
В связи с развившимся острым дисбалансом образования PAI-1 в ткани плоскоклеточного рака пищевода и перифокальной зоны опухоли, сравнительно с тканью, не тронутой трансформацией, коэффициенты его взаимодействий во всех случаях резко отличались от рассчитанных для условно здоровой ткани (табл. 2). Коэффициент PAI-1-акт/иРА-акт достоверно возрастал только в перифокальной зоне женщин на 22,4%, но снижался в остальных образцах относительно области резекции. Коэффициент PAI-1-акт/tPA-акт, несмотря на увеличение обоих компонентов (табл. 1), достоверно снижался только в перифокальной зоне мужчин в 1,5 раза и последовательно повышался в аналогичной ткани женщин, в опухолях женщин и мужчин в 2,0; 4,1 и 23,9 раза, соответственно (табл. 2), причём в последних он превышал коэффициент женщин в 13,2 раз. Собственный баланс PAI-1-AГ/PAI-1-акт в перифокальной зоне у мужчин был повышен в 1,3 раза, а у женщин — снижен в 1,3 раза. В ткани опухоли и мужчин, и женщин PAI-1-AГ/PAI-1-акт был повышен в 4,9 и в 2,3 раза, соответственно, относительно ткани из области линии резекции. При этом обращает на себя внимание усиленное образование PAI-1-акт в опухолевой ткани мужчин, сравнительно с областью линии резекции и аналогичными тканями женщин. Таким образом, коэффициент PAI-1-AГ/PAI-1-акт последовательно возрастает в ряду: перифокальная зона мужчин, опухоль женщин и опухоль мужчин за счёт увеличения количества PAI-1-Ar относительно PAI-1-акт, в среднем в 2 раза в каждом случае. Известно, что прямое воздействие PAI-1 на клетки, независимо от образования плазмина и количества активаторов плазминогена, может способствовать прогрес-сированию патологии [17].
Учитывая статистику заболеваемости плоскоклеточным раком пищевода, логично предположение о влиянии половых гормонов на механизмы активации проурокиназы, протромбокиназы, PAI-1 при развитии этой патологии. Aндрогенные рецепторы широко экспрессируются в тканях человека и были определены в тканях рака различной локализации, в том числе пищевода. Ранее L. F. Yang et al. [18] были обнаружены рецепторы андрогенов в большем количестве в ткани плоскоклеточного рака пищевода, сравнительно с нормальной тканью по линии резекции. Позже были продемонстрированы гендерные профили конкретных концентраций половых стероидных гормонов, преимущественно эстрогенов у женщин и андрогенов у мужчин, в связи с развитием рака простаты [19] и молочной железы [20]. Более высокие уровни циркулирующего тестостерона и дигидротестостерона были определены у пациентов, которых обследовали по поводу
«пищевода Барретта», прекурсором поражения для них являлись возраст, индекс массы тела и т. д. [21]. В обзоре O. A. Sukocheva et al. [2] приведены конкретные результаты исследований, касающиеся влияния андрогенов и эстрогенов на развитие плоскоклеточного рака пищевода у мужчин и женщин. Авторы пришли к выводу, что экспрессия андрогенов и их рецепторов стимулирует биологическую активность злокачественной опухоли и, в частности, плоскоклеточного рака пищевода, а также влияет на прогноз заболевания. Анализ базы данных ВОЗ показал, что пациенты с предыдущим диагнозом рака простаты являются менее склонными к развитию эзофагеального рака, существует вероятность, что антиандрогеновая блокада, используемая для лечения рака простаты, может снизить риск развития рака пищевода [22]. Присутствие андрогенных рецепторов в ткани рака пищевода и прямая связь между увеличением тестостерона и развитием «пищевода Барретта» позволили M. B. Cook et al. [21] предположить, что андрогены имеют значимую роль в развитии плоскоклеточного рака пищевода.
Наши результаты свидетельствуют о большей степени агрессивности uPA и PAI-1 в опухоли и перифокальной зоне плоскоклеточного рака пищевода у мужчин. В ткани опухоли у 87,5% женщин активизация образования uPA-акт и PAI-1-акт менее интенсивна, возможно, это связано с низким, по сравнению с мужчинами, содержанием андрогенов [2]. Повышение уровня uPA и PAI-1 происходит при многих патологиях, в том числе раке [1,3,4,9,11,15,22 - 25]. Активное участие протеиназ каскада регуляции плазминогена в метаболизме трансформированных опухолью тканей признано многими исследователями [9,22 - 28]. В трудах M. Schuliga et al. [11,25], освещена связь экспрессии системы регуляции плазминогена, в частности активаторов uPA и tPA, их ингибитора PAI-1 с инвазией и метастазированием рака, в том числе пищевода. Найденные нами гендерные различия регуляторных белков системы фибринолиза в тканях плоскоклеточного рака пищевода могут способствовать конкретизации имеющихся сведений и совершенствованию терапевтических схем.
Заключение
Увеличение и дисбаланс образования урокиназы, сравнительно с гистологически неизменённой тканью, в образцах опухоли плоскоклеточного рака пищевода и мужчин, и женщин подтверждает сложившееся мнение о важной роли этого активатора плазминогена в развитии рака. Количество обеих форм РА1-1 в ткани туморозного очага, взятой у мужчин, в несколько раз выше, чем в аналогичной ткани женщин. В перитуморозной ткани абсолютные значения РА1-АГ также оказались выше в образцах, взятых у мужчин. Указанные различия могли быть связаны с более высокой у мужчин, чем у женщин, андрогенной активностью. Роль 1РА в эзофагеальном раке до конца неясна, но наблюдаемое повышение tPA-АГ/tPA-акт исключительно в образцах ткани опухоли мужчин с учётом данных статистики заболеваемости, позволяет предположить появление в туморозном очаге больных-мужчин опухоль-ассоциированной протромбокиназы, с последующим перераспределением её в перифо-кальную область.
Таким образом, развитие плоскоклеточного рака пищевода у мужчин и женщин оказывается
связанным с тендерными различиями изменений каскада регуляции плазминогена с возможным преобладанием влияния мужских половых гормонов. Приведённые литературные данные показали экспрессию рецепторов андрогенов в плоскоклеточном раке пищевода и гендерные различия андрогенной активности, характерные для любого возраста [2]. Однако конкретное влияние андрогенов на развитие и прогрессирование этой опухоли остаётся невыясненным. Необходимы дальнейшие исследования для уточнения роли андрогенов и их рецепторов в формировании внутриклеточной сигнализации, геномных ответов и каскада регуляции плазминогена в плоскоклеточном раке пищевода. Возможно, это поможет объяснить преобладание мужчин в статистике заболеваемости. Тем не менее, определение компонентов системы активации плазминогена в опухоли плоскоклеточного рака пищевода может быть полезно для индивидуализации методов послеоперационного лечения, в том числе с использованием препаратов, специфически воздействующих на процессы регуляции образования плазмина.
Выводы
1. Установлены достоверные гендерные различия экспрессии uPA, tPA и PAI-1 в тканях плоскоклеточного рака пищевода.
2. В ткани опухоли плоскоклеточного рака пищевода и её перифокальной зоне возможно наличие опухоль-ассоциированных uPA,
PAI-1 и tPA у мужчин, uPA и PAI-1 — у женщин.
3. Определение компонентов системы регуляции плазминогена в тканях плоскоклеточного рака пищевода можно использовать для выбора и индивидуализации методов послеоперационного лечения.
Список литературы:
1. Tihan T., Harmon J. W., Wan X. et al. Evidence of adenocarcinoma of the esophagus. Anticancer Res.
androgen receptor expression in squamous and 2001;21: 3107 - 3114.
2. Sukocheva O. A., Li B., Due S. L. et al. Androgens and esophageal cancer: What do we know? World. J. Gastroenterol. 2015; 21 (20): 6146 - 6156.
3. Duffy M. J., McGowan P. M., Harbeck N. et al. uPA and PAI-1 as biomarkers in breast cancer: validated for clinical use in level-of-evidence-1 studies. Breast Cancer Res. 2014; 16 (4): 428.
4. Asuthkar S., Stepanova V., Lebedeva T. et al. Multifunctional roles of urokinase plasminogen activator (uPA) in cancer stemness and chemoresistance of pancreatic cancer. Mol. Biol. Cell. 2013; 24 (17): 2620 -2632.
5. Wang JG, Geddings JE, Aleman MM. et al. Tumor-derived tissue factor activates coagulation and enhances thrombosis in a mouse xenograft model of human pancreatic cancer. Blood. 2012; 119 (23): 5543 - 5552.
6. Geddings J. E., Hisada Y., Boulaftali Y. et al. Tissue factor-positive tumor microvesicles activate platelets and enhance thrombosis in mice. J. Thromb. Haemost. 2016; 14 (1): 153 -166.
7. Aïsina R. B., Mukhametova L. I. [Structure and functions of plasminogen/plasmin system]. Bioorg. Khim. 2014; 40 (6): 642 - 657. Review. Russian.
8. Huang C., Xie D., Cui J. et al. FOXM1c promotes pancreatic cancer epithelial-to-mesenchymal transition and metastasis via upregulation of expression of the urokinase plasminogen activator system. Clin. Cancer Res. 2014; 20 (6): 1477 - 1488.
9. Witzel I., Milde-Langosch K., Schmidt M. et al. Role of urokinase plasminogen activator and plasminogen activator inhibitor mRNA expression as prognostic factors in molecular subtypes of breast cancer. Onco. Targets Ther. 2014; 28 (7): 2205 - 2213.
10. Del Rosso M., Margheri F., Serrati S. et al. The urokinase receptor system, a key regulator at the intersection between inflammation, immunity, and coagulation. Current Pharmaceutical Design. 2011; 17 (19): 1924 - 1943.
11. Schuliga M. The inflammatory actions of coagulant and fibrinolytic proteases in disease. Mediators Inflamm. 2015; 2015: 4376 - 4395.
12. SchardtF. W., SchmausserB., Bachmann E. Monoclonal antibodies for immunodetection of fibrin deposits on cancer cells. Histology and Histopathology. 2013; 28 (8): 993 - 998.
13. Yang D., Kuan C. Y. Anti-tissue Plasminogen Activator (tPA) as an effective therapy of neonatal hypoxia-ische-mia with and without inflammation. CNS Neuroscience & Therapeutics. 2014.
14. Франциянц E. M., Комарова E. Ф., Верескунова M. И., Черярина H. Д.. Состояние тканевой фибриноли-тической системы при опухолях органов женской репродуктивной системы. Успехи современного естествознания. 2014; (4): 46 - 48.
15. Xiao W., Hsu Y.-P., Ishizaka A. et al. Sputum cathe-licidin, urokinase plasminogen activation system
components, and cytokines discriminate cystic fibrosis, COPD, and asthma inflammation. Chest. 2005; 128 (4): 2316 - 2326.
16. Ma Z., Paek D., Oh C. K. Plasminogen activator inhibi-tor-1 and asthma: role in the pathogenesis and molecular regulation. Clinical and Experimental Allergy. 2009; 39 (8): 1136 - 1144.
17. Iwaki T., Urano T., Umemura K. PAI-1, progress in understanding the clinical problem and its aetiology. British Journal of Haematology. 2012; 157 (3): 291 - 298.
18. Yang L. F., Ji X. G., Xing M. D. et al. The relationship between esophageal cancer and androgen-estrogen receptors. Zhongguo Xiongxinxieguan Waike Linchuang Zazhi. 2001; 8: 154 - 156.
19. Fluchter S. H., Weiser R., Gamper C. The role of hormonal treatment in prostate cancer. Recent Results Can-cerRes. 2007; 175: 211 - 237.
20. Levin E. R., Pietras R. J. Estrogen receptors outside the nucleus in breast cancer. Breast Cancer Res Treat. 2008; 108: 351 - 361.
21. Cook M. B., Wood S. N., Cash B. D. et al. Association between circulating levels of sex steroid hormones and Barrett's esophagus in men: a case-control analysis. Clin. Gastroenterol. Hepatol. 2015; 13: 673 - 682.
22. Cooper S. C., Trudgill N. J. Subjects with prostate cancer are less likely to develop esophageal cancer: analysis of SEER 9 registries database. Cancer Causes Control. 2012; 23: 819 - 825.
23. Tang L., Han X. The urokinase plasminogen activator system in breast cancer invasion and metastasis. Bio-medicine and Pharmacotherapy. 2013; 67 (2): 179 - 182.
24. Chen H., Peng H., Liu W. et al. Silencing of plasminogen activator inhibitor-1 suppresses colorectal cancer progression and liver metastasis. Surgery. 2015; 158 (6): 1704 - 1713.
25. Schuliga M., Langenbach S., Xia Y. C., et al. Plasmino-gen-stimulated inflammatory cytokine production by airway smooth muscle cells is regulated by annexin A2. The American Journal of Respiratory Cell and Molecular Biology. 2013; 49 (5): 751 - 758.
26. Kwaan H. C., McMahon B. The role of plasminogen-plas-min system in cancer. Cancer Treatment and Research. 2009; 148: 43 - 66.
27. Shimomura M., Hinoi T., Ikeda S. et al. Preservation of peritoneal fibrinolysis owing to decreased transcription of plasminogen activator inhibitor-1 in peritoneal mesothelial cells suppresses postoperative adhesion formation in laparoscopic surgery. Surgery. 2013; 153 (3): 344 - 356.
28. Stewart A. G., Xia Y. C., Harris T. et al. Plasminogen-stimulated airway smooth muscle cell proliferation is mediated by urokinase and annexin A2, involving plas-min-activated cell signalling. British Journal of Pharmacology. 2013; 170 (7): 1421 - 1435.
