CC BY
25
удк 577.861: Э. А. Манвелян [E. A. Manveljan],
615.214/015.45 В. А. Батурин [V. A. Baturin],
Н. А. Анисимова [N. A. Anisimova]
ГЕНДЕРНЫЕ И ЦИРКАДИАННЫЕ РАЗЛИЧИЯ ЭФФЕКТИВНОСТИ ДИАЗЕПАМА У СТРЕССИРОВАННЫХ КРЫС В «ОТКРЫТОМ ПОЛЕ»
Gender and circadian differences of effectiveness of diazepam on stressed rats in the «open field»
В статье показана половая диссимиляция двигательных и эмоциональных ответов у крыс при введении диазепама в дозах 0,1 и 0,5 мг/кг на протяжении суточного цикла под влиянием стресса и без стресса в условиях «открытого поля».
Sexual dissimilation of motor and emotional responses in stressed and stressed-free rats after administered of diazepam in doses 0,1 and 0,5 mg / kg during the circadian cycle in the «open field» shows.
Ключевые слова: диазепам, самки, самцы, гендерные различия, седативное и противотревожное действие, циркадианные различия. Key words:
diazepam, females, males, anxiolytic and sedative effect, circadian differences.
Введение.
Циркадианные изменения эффективности лекарственных средств под влиянием стресса с учетом половой принадлежности недостаточно изучены в клинических и экспериментальных условиях. Установлено, что на фоне стресса антиконфликтный и противотревожный эффект транквилизаторов уменьшается, а антиагрессивное действие подвергается инверсии (5, 9, 10).
Целью исследования является изучение влияния стресса на противотревожное и седативное действие диазепама при тестировании самок и самцов крыс в «открытом поле» на протяжении суточного цикла.
Материалы и методы.
Эксперименты были проведены на половозрелых белых крысах — самках и самцах Wistar массой 200-220 г (по 10 крыс в группе). Оценивали поведение животных в тесте «открытое поле». В течение 2-х минут у крысы регистрировали: латентный период выхода из центрального квадрата (сек), число пересеченных линий, вертикальных стоек, обследованных отверстий, умываний, дефекаций. По совокупности повышения
латентности выхода из центра поля, снижения вертикальной и горизонтальной активности судили о «седативном» действии вещества, а при повышении исследовательской активности, снижении частоты груминга и числа фекальных болюсов (вегетативная представленность стресса) — «противот-ревожном» влиянии (7, 8). Стрессирование животных проводили путем подвешивания крысы за дорсальную кожную складку в течение одного часа за 3 часа до начала тестирования (5). Диазепам в дозах 0,1 и 0,5 мг/кг и физиологический раствор вводили за 30 минут до эксперимента. Каждое тестирование начинали проводить в 9, 12, 15, 18, 21, 24, 3, 6 ч с продолжительностью процедуры изучения поведения для групп крыс 0,5-1,0 ч. Для каждого временного интервала рассчитывались среднеарифметические значения показателей. Рассчитывались также среднесуточные значения исследуемых параметров поведения. Сопоставляли данные о влиянии диазепама у самок и самцов без и после стресса. Результаты обрабатывали статистически с использованием пакета компьютерных программ «Ехе1» и «BЮSTAT». Выявление статистически значимых отличий проводили с помощью критериев Стьюдента, Вилкоксона - Манна - Уитни.
Результаты и их обсуждение
Опыты показали, что у контрольных самок, получавших физиологический раствор, по сравнению с показателями самцов (приняты за 100 %), поздно вечером и в ночные часы, в темное время суток, выше была двигательная активность, реже отмечались вегетативные проявления эмоциональности. В утренние, дневные и ранние вечерние часы, в светлое время суток, напротив, у самок ниже были моторная и исследовательская и выше груминговая активность.
1. тестирование животных без стресса
Влияние диазепама на поведение самцов крыс
При введении диазепама в дозе 0,1 мг/кг у самцов (п = 78) по сравнению с контрольными животными (физиологический раствор) достоверно снижалась двигательная вертикальная активность (43,8 %, р < 0,05; рассчитывали в % по сравнению с контрольной группой крыс). С увеличением дозы транквилизатора (0,5 мг/кг) самцы (п = 76) медленнее покидали центр открытого поля по сравнению с животными, получавшими физиологический раствор (198,8 %, р < 0,01). У этих крыс заметно меньше были вертикальная активность (14,9 %, р < 0,001), число пересеченных горизонтальных линий (62,5 %, р < 0,05), исследовательская активность (66 %, р < 0,01).
Хронофармакологическая оценка показала, что на фоне малой дозы анксиолитика у самцов отмечали большую латентность выхода из центра поля в 9 ч, статистически значимое ограничение двигательной вертикаль-
ной и горизонтальной активности в утренние, дневные и ранние вечерние часы, а также увеличение вегетативной представленности эмоциональности в дневное время (табл. 1).
С увеличением дозы транквилизатора (0,5 мг/кг) самцы заметно медленнее покидали центр поля в утреннее время, стабильно меньше совершали вертикальных стоек утром, днем и вечером, реже пересекали горизонтальные линии утром и днем. На фоне препарата крысы меньше исследовали отверстия в утренние, дневные и вечерние часы, у них в течение суток часто отсутствовал груминг. Вместе с тем вечером на поле меньше обнаруживали болюсов дефекации.
Следовательно, диазепам проявлял дозозависимое «седативное» действие у самцов крыс в утренние, дневные и вечерние часы. Кроме того, диазепам в дозе 0,1 мг/кг проявлял «анксиогенное» влияние в дневное время и в дозе 0,5 мг/кг «противотревожное» действие в вечерние часы.
Влияние диазепама на поведение самок крыс При введении диазепама в дозе 0,1 мг/кг у самок (п = 72) по сравнению с контрольными особями достоверно больше было время выхода из центра поля (186,2 %, р < 0,001). На фоне препарата заметно ограничивалась двигательная вертикальная (22,7 %, р < 0,01) и горизонтальная (41 %, р < 0,01) активность. Сдвиги в поведении самок были больше, нежели у самцов при введении аналогичной дозы транквилизатора.
С увеличением дозы транквилизатора (0,5 мг/кг) у самок (п = 77) заметно больше была латентность выхода из центра поля (178,3 %, р < 0,05).
Оценка действия бензодиазепина в разное время суток показала, что при введении диазепама в малой дозе у самок отмечали большую латент-ность выхода из центра поля в вечерние и ночные часы, меньшую вертикальную, горизонтальную и исследовательскую активность вечером, ночью и ранним утром (табл. 1).
С увеличением дозы транквилизатора (0,5 мг/кг) у самок регистрировали замедленный выход из центра поля в дневные и ранние вечерние часы, меньшую вертикальную и горизонтальную активность в ранние утренние часы. Вместе с тем в 21 ч было зарегистрировано увеличение числа перемещений почти в два раза и ограничение частоты груминга в 18 ч по сравнению с контрольными самками.
Таким образом, диазепам в дозе 0,1 мг/кг проявлял «седативное» действие у самок крыс в вечерние, ночные и ранние утренние часы, то есть в темное время суток. В большей дозе (0,5 мг/кг) препарат оказывал «седа-тивное» действие ночью и ранним утром, активирующее и противотревож-ное влияние вечером.
«Седативное» действие малой дозы диазепама у самок более выражено, чем у самцов.
Табл. 1. ВЛИЯНИЕ ДИАЗЕПАМА НА ПОКАЗАТЕЛИ ПОВЕДЕНИЯ САМЦОВ И САМОК КРЫС В «ОТКРЫТОМ ПОЛЕ» НА ПРОТЯЖЕНИИ СУТОЧНОГО ЦИКЛА
Тесты Группы животных Время тестирования
09-00 1 12-00 15-00 1 18-00 1 21-001 24-00 03-00 1 06-00
Время выхода Самцы Д. 0,1 м/кг 326*** 130,0 139,0 107,0 130,0 118,0 40,0 68,0
из центра поля (с) Самцы Д. 0,5 м/кг 317,4* 572,0 55,6 231,0 134,0 262,7 181,4 94,7
Самки Д. 0,1 м/кг 100,0 107,2 104,8 320,0 239,2* 250* 278,6* 100
Самки Д. 0,5 м/кг 163,9 271,4** 214,3* 350,0** 128,5 110,0 128,6 88,7
Вставание Самцы Д. 0,1 м/кг 247*** 3,5*** 28,3** 30,1* 156,0 96,0 94,0 74,0
Самцы Д. 0,5 м/кг 2,2*** 7,6*** 15,1*** 8 4*** 24,0* 41,1 11,5 58,1
Самки Д. 0,1 м/кг 41,6 81,3 15,0* 30,0 17,3** 12,8** 33,7* 8,5***
Самки Д. 0,5 м/кг 87,3 206,3 110,0 135,0 100,6 76,9 60,7 38,7**
Перемещение Самцы Д.0,1 м/кг 43,2*** 38,4** 53,3** 46** 93,7 104,0 139,1 144,2
Самцы Д. 0,5 м/кг 27 4*** 38,1* 50,6** 75,7 62,5 84,4 47,8 183,7
Самки Д. 0,1 м/кг 75,4 89,5 46,7* 84,9 38,1* 23,6*** 36,5*** 14,9***
Самки Д. 0,5 м/кг 100,0 105,3 83,3 76,4 185,8* 75,6 67,6* 44**
Исследовательская Самцы Д. 0,1 м/кг 74,7 65,6 112,2 101,3 60,5 87,7 120,2 88,2
активность Самцы Д. 0,5 м/кг 35,0*** 41,7* 56,2** 80,5 49,4* 100,9 52,2 126,5
Самки Д. 0,1 м/кг 81,5 156,4 78,9 167,7 37,1** 36,1*** 64,4* 41***
Самки Д. 0,5 м/кг 118,5 156,4 86,5 100,2 111,2 115,3 102,2 85,8
Груминг Самцы Д. 0,1 м/кг 75,0 50,0 110,0 100,0 200,0 225,0 217,9 233,3
Самцы Д. 0,5 м/кг 25,0 110,0 0 593,3 0 125,0 0 200,0
Самки Д. 0,1 м/кг 454,5 0 12,5 13,9 111,1 66,7 66,7 55,0
Самки Д. 0,5 м/кг 404,5 0 25,0 13,9* 74,4 16,7 133,3 110,0
Дефекация Самцы Д. 0,1 м/кг 237,5 225,0 1000* 333,3 42,3 66,7 114,1 93,3
Самцы Д. 0,5 м/кг 75,0 445,0 520,0 77,8 19,2** 67,8 214,1 33,3
Самки Д. 0,1 м/кг 95,1 350,0 1500 90,9 48,9 150,0 50,0 148,3
Самки Д. 0,5 м/кг 35,1 25,0 400,0 409,1 24,4 75,0 150,0 0
Примечание. 100 % — контрольный уровень соответственно самцов и самок, получавших физиологический раствор. Достоверность отличий:
- при Р < 0,05;
- при Р < 0,01;
- при Р < 0,001.
2. тестирование
стрессированных животных
Под влиянием стресса у контрольных самцов, получавших физиологический раствор, по сравнению с контрольными не стрессирован-ными самцами, ограничивалась вертикальная и горизонтальная активность утром, днем и ранним вечером, возрастала горизонтальная и исследовательская активность вечером и ночью. После стрессирования у контрольных самок снижалась моторная активность вечером и ночью, увеличивалась горизонтальная и исследовательская активность днем и ранним вечером, уре-жался груминг днем и ночью.
Влияние диазепама
на поведение стрессированных самцов крыс При введении диазепама в дозе 0,1 мг/кг у стрессированных самцов (п = 60) по сравнению с контрольными животными ограничивалась двигательная горизонтальная (46,9 %, р < 0,01) и исследовательская активность (58,1 %, р < 0,001).
С увеличением дозы транквилизатора (0,5 мг/кг) самцы (п = 49) существенно медленнее покидали центр открытого поля (237 %, р < 0,05). У животных меньше была средняя вертикальная активность (21,2 %, р < 0,01), меньше среднее число пересеченных горизонтальных линий (46 %, р < 0,01), ниже исследовательская активность (58,5 %, р < 0,001).
Хронофармакологическая оценка показала, что при введении диазепама в дозе 0,1 мг/кг у стрессированных самцов по сравнению с контрольными крысами больше латентность выхода из центра поля в 24 ч, статистически значимо ограничивается двигательная (вертикальная и горизонтальная), а также исследовательская активность.
С увеличением дозы транквилизатора (0,5 мг/кг) самцы заметно медленнее покидали центр поля в ночное и утреннее время, стабильно меньше совершали вертикальных стоек ночью и ранним утром, реже пересекали горизонтальные линии и исследовали «норки» в ночное и раннее утреннее время. Вместе с тем, у них часто отсутствовали груминг и вегетативные эмоциональные реакции в течение суток.
После стрессирования «седативный» эффект диазепама у самцов крыс усиливался и смещался с утренних, дневных и ранних вечерних часов на вечерние, ночные и ранние утренние часы, «анксиогенное» действие препарата в дозе 0,1 мг/кг нивелировалось, а «противотревожное» влияние в дозе 0,5 мг/кг усиливалось.
Влияние диазепама на поведение стрессированных самок крыс
При введении диазепама в дозе 0,1 мг/кг у самок (п = 57) по сравнению с контрольными особями ограничивалась двигательная вертикальная (28,3 %, р < 0,05) и исследовательская активность (64,3 %, р < 0,05),
меньше было вегетативных проявлений эмоциональности (37,5 %, р < 0,05). Сдвиги в поведении самок при этом были больше, нежели у самцов при введении аналогичной дозы препарата.
С увеличением дозы транквилизатора у самок (п = 45) больше была латентность выхода из центра поля (258,6 %, р < 0,05), меньше двигательная горизонтальная (43,8 %, р < 0,05) и исследовательская активность (54,3 %, р < 0,05). У этих особей существенно меньше подсчитывалось болюсов дефекации (16,1 %, р < 0,05).
Оценка действия бензодиазепина в разное время суток показала, что при введении диазепама в малой дозе у самок отмечали меньшую вертикальную горизонтальную и исследовательскую активность днем и вечером. На фоне стресса и препарата в течение суток часто отмечали отсутствие груминга и вегетативных проявлений эмоциональности (табл. 2).
При введении диазепама в большей дозе (0,5 мг/кг) у стрессирован-ных самок регистрировали замедленный выход из центра поля и меньшую горизонтальную активность в дневные и ранние вечерние часы, отсутствие вертикальных стоек в 18 и 24 ч. На фоне препарата и стресса снижалась исследовательская активность днем, вечером и ночью. В течение суток при этом часто отмечали отсутствие груминга и вегетативных проявлений эмоциональности.
Следовательно, стресс ослабляет «седативный эффект» малой дозы диазепама и усиливает действие большей дозы. После стрессирования «се-дативное» действие транквилизатора смещается с вечерних, ночных и ранних утренних часов на преимущественно дневное и раннее вечернее время, то есть с темного времени суток на светлое. На фоне стресса «активирующий» эффект диазепама у самок не проявляется, а «противотревожное» действие усиливается.
«Седативное» влияние диазепама в дозе 0,1 мг/кг на фоне стресса более выражено у самок, нежели у самцов. В большей дозе препарат оказывает более отчетливое седативное влияние на самцов.
Таким образом, выполненное исследование показало, что имеет место половая диссимиляция двигательных и эмоциональных ответов у крыс без и после стресса при введении диазепама на протяжении суточного цикла. Диазепам оказывал дозозависимое «седативное» действие на самцов преимущественно в светлое, а у самок — в темное время суток. «Седатив-ное» действие малой дозы диазепама у самок было более выражено, чем у самцов. У самцов диазепам в дозе 0,1 мг/кг проявлял «анксиогенное» влияние в дневное время. У самок транквилизатор в большей дозе (0,5 мг/кг) оказывал активирующее влияние вечером.
После стрессирования «седативный» эффект диазепама у самцов крыс усиливался и смещался со светлого времени суток на темное время, «анксиогенное» действие препарата в малой дозе нивелировалось. У самок стресс ослаблял «седативный эффект» малой дозы и усиливал действие большей дозы диазепама. После стрессирования «седативное»
Табл. 2. ВЛИЯНИЕ ДИАЗЕПАМА НА ПОКАЗАТЕЛИ ПОВЕДЕНИЯ
СТРЕССИРОВАННЫХ САМЦОВ И САМОК КРЫС В «ОТКРЫТОМ ПОЛЕ» НА ПРОТЯЖЕНИИ СУТОЧНОГО ЦИКЛА
Тесты Группы животных Время тестирования
09-00 12-00 15-00 1 18-00 21-00 24-00 03-00 06-00
Время Самцы Д. 0,1 м/кг 256,4 47,0 65,6 153,9 130,7 402,8* 124,3 125,0
из центра поля (с) Самцы Д. 0,5 м/кг 341,9** 82,3 59,4 461,5 1196,4** 456,3* 244,1* 1954,6
Самки Д. 0,1 м/кг 144,1 209,2 104,3 278,7 57,9 75,4 442,5 96,3
Самки Д. 0,5 м/кг 338,5 142,1 184,1*** 459,0* 159,8 45,3 3150,4 55,4
Вставание Самцы Д. 0,1 м/кг 140,0 112,7 120,9 233,3 15,5 26,7 5,3** 6,3***
Самцы Д. 0,5 м/кг 80,0 79,4 25,6 36,7 0 9,7* 11,9** 10,3*
Самки Д. 0,1 м/кг 40,8 3,5* 10,5 12,9* 66,0 38,7 150,7 74,6
Самки Д. 0,5 м/кг 8,9 12,5 30,9 0 100 0 160,0 59,7
Перемеще- Самцы Д.0,1 м/кг 49,3 92,0 108,5 175,6 18,1** 36,4** 15,6*** 27,0***
ние Самцы Д. 0,5 м/кг 45,0 80,7 134,4 101,7 14,9** 33,7*** 49,6* 18,9***
Самки Д. 0,1 м/кг 70,7 24,0* 29,7* 37,9** 154,4 26,0* 145,0 42,0
Самки Д. 0,5 м/кг 65,3 15,6** 33,2* 28,4** 194,4 38,1 52,0 81,2
Исследо- Самцы Д. 0,1 м/кг 57,5 83,5 92,7 116,1 42,2** 55,2* 31,2*** 33,7***
активность Самцы Д. 0,5 м/кг 54,2 87,2 118,2 73,4 33,3** 44,6** 60,6 30,7***
Самки Д. 0,1 м/кг 98,1 34,9** 34,3** 42,7** 164,1 46,8 126,7 81,6
Самки Д. 0,5 м/кг 72,4 27,9** 43,8* 44,0** 162,6 32,4* 65,3* 80,8
Груминг Самцы Д. 0,1 м/кг 545,5 0 155,8 225,0 0 179,1 38,0 85,7
Самцы Д. 0,5 м/кг 727,3 1000,0 0 42,5 0 64,2 29,0 96,7
Самки Д. 0,1 м/кг 156,3 126,7 0 0 333,3 330,0 552,0 506,1
Самки Д. 0,5 м/кг 129,7 0 153,7 0 0 0 160,0 303,0
Дефекация Самцы Д. 0,1 м/кг 20,0 400,0 77,2 73,3 100 880,0 198,3 0
Самцы Д. 0,5 м/кг 0 0 29,8 0 75,0 400,0 226,3* 111,7
Самки Д. 0,1 м/кг 0 80,6 267,7 0 0 14,0* 60,3 0
Самки Д. 0,5 м/кг 0 0 0 90,9 30,0 0 0 0
Примечание — 100% — контрольный уровень соответственно самцов и самок, получавших физиологический раствор. Достоверность отличий: * — при Р<0,05; ** — при Р<0,01; *** — при Р< 0,001.
действие транквилизатора у самок смещалось с темного времени суток на светлое. На фоне стресса «активирующий» эффект диазепама у самок не проявлялся.
Выявленное ослабление после стресса активирующей активности, нивелирование «анксиогенного» действия диазепама согласуется с наблюдениями других авторов. Так, показано, что под влиянием стресса разной этиологии основной антиконфликтный эффект анксиолитиков существенно уменьшается (9). Традиционные анксиолитики бензодиазепинового строения (диазепам, феназепам, клоназепам, алпрозолам, медазепам) после стресса оказывают проагрессивное действие, что выражается в снижении порогов агрессивной реакции (10).
Более выраженное «седативное» действие малой дозы диазепама у самок, нежели у самцов, вероятно, может быть связано с психотропными свойствами эстрогенов, усиливающих функции тормозных ГАМК-ергичес-ких механизмов (12).
Установленные половые различия в спектре активности транквилизатора, несомненно, связаны с психофизиологическими особенностями и стресс-реактивностью мужского и женского организмов; отличиями в деятельности нейромедиаторных систем мозга, в свою очередь определяемыми психотропными свойствами половых гормонов, прежде всего эстрогенов (1-3). Безусловно, на характере психофармакологической реакции сказывается гормональный дисбаланс на протяжении овариально-менстру-ального цикла (4). Кроме того, различия в чувствительности к диазепаму можно объяснить тендерными особенностями фармакодинамики, отличиями в хронэргии и хронестезии препарата (6-8). Несомненно, на фармакоки-нетике анксиолитика сказывается зависимая от пола различная активность ряда метаболизируюших ферментов печени, более интенсивная биотрансформация ксенобиотиков в мужском организме (11).
Выводы
1. Диазепам оказывает дозозависимое «седативное» действие на самцов преимущественно в светлое, а на самок — в темное время суток. У самок транквилизатор в дозе 0,5 мг/ кг оказывает активирующее влияние вечером.
2. Диазепам в дозе 0,1 мг/кг проявляет «анксиогенное» влияние у самцов в дневное время и в дозе 0,5 мг/кг «противо-тревожное» действие в вечерние часы. На самок анксиоли-тик в большей дозе оказывает «противотревожное» влияние вечером.
3. После стрессирования «седативный» эффект диазепама у самцов крыс усиливается и смещается со светлого времени суток на темное. У самок на фоне стресса ослабляется «седативный эффект» малой дозы и усиливается действие большей дозы диазепама, смещаясь с темного времени суток на светлое. Активирующий эффект диазепама у самок не реализуется.
4. Под влиянием стресса у самцов не проявляется «анкси-огенное» влияние малой дозы диазепама, а «противот-ревожное» действие в дозе 0,5 мг/кг усиливается. После стрессирования «противотревожное» действие диазепама у самок усиливается.
ЛИТЕРАТУРА
1. Александровский Ю. А. Пограничные психические расстройства: учебное пособие для слушателей системы последипломного образования. 3-е изд., перераб., доп. М.: Медицина, 2000.
2. Бабичев В. Н. Нейроэндокриннй эффект половых гормонов // Успехи фи-зиол. наук. 2005. № 1. Т. 36. С. 54-67.
3. Батурин В. А., Манвелян Э. А. Противотревожная активность психотропных препаратов у самок и самцов крыс в разное время суток // Экология человека. 2006. № 4/2. С. 47-49.
4. Барденштейн Л. М., Ершова А. В. Предменструальный синдром с преобладанием аффективных нарушений: от клинико-патогенетических особенностей к новым возможностям терапии // Российский психиатрический журнал. 2006. № 5. 79-84.
5. Манвелян Э. А., Анисимова Н. А. Циркадианные различия эффективности диазепама у стрессированных самок и самцов крыс // Вестник СГУ. 2011. Вып. 74. № 3. С. 46-52.
6. Манвелян Э. А., Батурин В. А. Половые и хронобиологические различия в активности диазепама у крыс в тесте конфликтной ситуации // Экспериментальная и клиническая фармакология. 2008. № 4. С. 11-13.
7. Манвелян Э. А. Половая диссимиляция эффектов психотропных средств. Ставрополь: Изд-во СГУ, 2008. 106 с.
8. Манвелян Э., Батурин В. Гендерные различия в эффектах психотропных препаратов. Saarbrücken: Lap-publishing.com., 2011. С. 126.
9. Молодавкин Г. М., Воронина Т. А., Рамхин Е. Я., Мелетова О. К. Изменение антиконфликтного действия анксиолитиков под влиянием стресса // Экспериментальная и клиническая фармакология. 2002. Т. 65. № 4. С. 3-6.
10. Молодавкин Г. М., Воронина Т. А., Алдармаа Ж., Мелетова О. К. Изменение антиагрессивного действия анксиолитиков под влиянием стресса // Экспериментальная и клиническая фармакология. 2004. Т. 67. № 4. С. 3-6.
11. Greenblaatt D. G., Harmatz J. S., Moltke L. L. et.al. Comparative kinetics to the response to the benzodiazepine agonists triazolam and Zolpidem: evaluation of sex-dependent differences // J. Pharmacol. Exp. Ther. 2000. V. 293. P. 435-443.
12. McEwen B. S. Estrogen actions throughout the brain // Rec / Progress Hrm. Res. 2002. V. 57. P. 357-384.
ОБ АВТОРАХ
Манвелян Элеонора Аслибековна, ФГАОУ ВПО «Северо-Кавказский федеральный университет», доктор фармацевтических наук, профессор кафедры медицинской биохимии, клинической лабораторной диагностики и фармации. manveljan@rambler.ru
Батурин Владимир Александрович, доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой клинической фармакологии, иммунологии и аллергологии СтГМУ. v_baturin@mail.ru
Анисимова Наталья Александровна, ФГАОУ ВПО «Северо-Кавказский федеральный университет», ассистент кафедры медицинской биохимии, клинической лабораторной диагностики и фармации.
ya.anisimova-natali28@yandex.ru
Manveljan Eleonora Aslibekovna, doctor of pharmaceutical sciences, professor of chair of medical biochemistry, clinical laboratory diagnostics and pharmacy SKFU.
Baturin Vladimir Aleksandrovich, doctor of medical sciences, professor, department chair of clinical pharmacology, immunology and allergology of STGMU.
Anisimova Natalia Aleksandrovna, аssistant of chair of medical biochemistry, clinical laboratory diagnostics and pharmacy SKFU.
