CC BY
22УДК 616-006.04
Захарова Д.В.
студентка 1 курса Саратовский ГМУ им. В. И. Разумовского (Россия, г. Саратов)
ГЕН-УНК МУТАЦИИ ГЕНА-УИЬ, АССОЦИИРОВАННЫЕ С СИНДРОМОМ ГИППЕЛЯ-ЛИНДАУ И КАРЦИНОМОЙ ПОЧКИ
Аннотация: в статье рассматриваются особенности строения гена-УИЬ, механизмы действия белка-VHL, связь нарушений этих механизмов с возможным риском возникновения раковых опухолей, ассоциация мутаций данного гена с карциномой почки, которая входит в симптомокомплекс синдрома Гиппеля-Линдау.
Ключевые слова: генмутации, синдром Гиппеля-Линдау, карцинома почек.
Локализация гена-УНЬ: 3р25-26
В его структуре выделяют 3 экзона и 2 интрона.
Кодирует: белок-онкосупрессор (антионкобелок) УНЬ.
В норме экспрессируется в соматических клетках, но при определённых мутациях способен вызвать опухоли.
Белок УНЬ состоит из пентамерного повтора ^ХЕЕХ)8, и а и Р-доменов и линкерных участков. Кодоны 155—192 участвуют в синтезе а -домена, содержащего 3 а-спирали и связывающего элонгин С. В свою очередь в-домен состоит из в-сэндвича (кодоны 63—154) и а-спирали (кодоны 193—204). Функции УНЬ как опухолевого супрессора обеспечиваются а- и в-доменами[1].
Белок УНЬ необходим для сборки мультипротеинового комплекса, в котором осуществляется зависимая от убиквитина деградация индуцируемого
гипоксией фактора 1а (НШ-1а). При нормоксии в клетке происходит гидроксилирование остатка пролина в ODD-домене НШ-1а. После этой модификации ODD-домен НШ-1а способен связываться с Р-доменом УНЬ. Белок УНЬ с помощью а-домена взаимодействует с элонгином С, который привлекает факторы СиЪ2 и элонгин В. В построении убиквитинлигазного комплекса принимают участие также белки ЯВХ1, Е2, NEDD8. Завершив свое формирование, мультипротеиновый комплекс присоединяет молекулы убиквитина к НШ-1а и осуществляет протеолиз. В условиях гипоксии гидроксилирования НШ-1а не происходит, этот фактор образует гетеродимер с НШ-1Р, транслоцируется в ядро и получает возможность активировать гены, ответственные за функционирование клеток при низком содержании кислорода. Описанные в литературе мутации УНЬ затрагивают участки связывания а- или Р-доменов, приводят к неправильному фолдингу белка УНЬ, меняют рамку считывания и образуют ранние стоп-кодоны. При этом нарушается формирование убиквитинлигазного комплекса, что приводит к нарастанию концентрации в клетках НШ-1а и, следовательно, аномально высокой экспрессии индуцируемых гипоксией генов[1].
Тем не менее в последнее время становятся известны функции УНЬ, не связанные с деградацией НШ-1а. Показано, что УНЬ способен ингибировать инициацию транскрипции эндотелиального сосудистого фактора роста (VEGF) через взаимодействие с транскрипционным фактором SP1. Кроме того, участок Р-домена (кодоны 114—122) VHL непосредственно может связываться с протеинкиназами нескольких типов (РКС5, ингибируя их активность. Белок VHL взаимодействует с фибронектином, способствуя формированию внеклеточного матрикса. Обнаружено ингибирующее действие VHL нациклин D1; получены данные о связи инактивации VHL со снижением экспрессии CDH1, кодирующего Е-кадгерин. Иными словами, VHL действует как негативный регулятор клеточного цикла в различных внутриклеточных сигнальных путях[1].
УНЬ экспрессируется в большинстве органов и тканей человека практически на всем протяжении онтогенеза. Повышенный уровень экспрессии УНЬ отмечен в органах мочеполовой системы, головном и спинном мозге, сетчатке глаза, сенсорных ганглиях, бронхиальном эпителии[2].
Локализация тканей с повышенной экспрессией УНЬ не всегда соответствует местам развития УНЬ-ассоциированных опухолей, что указывает на неодинаковое значение инактивации УНЬ в различных путях регуляции клеточной пролиферации. Например, наиболее богатые УНЬ области паренхимы почки — проксимальные канальцы и петли Генле, тогда как светлоклеточная карцинома развивается только из проксимальных канальцев[3].
В гене УНЬ найдены мутации различных типов: миссенс, нонсенс, сдвига рамки считывания. Среди них преобладают миссенс-мутации, которые распределены неравномерно и кластеризуются в участках гена, кодирующих сайты связывания с НШ-1а и элонгином С. Для УНЬ-синдрома характерны генофенотипические корреляции. В зависимости от вовлечения в опухолевый процесс различных органов-мишеней и особенностей мутации УНЬ-синдром условно подразделяют на несколько типов. Выделяют УНЬ-синдром типа 1 (без феохромоцитомы и с высоким риском развития светлоклеточного рака почки) и типа 2 (с феохромоцитомой). В первом случае на генетическом уровне определяют мутации сдвига рамки считывания (делеции, инсерции, комплексные мутации), нонсенс-мутации, реже — миссенс-мутации, препятствующие формированию зрелого белка УНЬ[1].
Для УНЬ-синдрома типа 2 характерны точковые миссенс-мутации, кластеризующиеся в участках гена, которые кодируют участки связывания УНЬ с НШ-1а или элонгином С. Кроме того, описаны миссенс-мутации, встречающиеся только у пациентов с семейной феохромоцитомой без развития опухолей в других органах-мишенях. В указанных случаях требуется проведение дифференциального диагноза с синдромом множественной эндокринной
неоплазии II типа и нейрофиброматозом I типа. В связи с этим можно предположить, что для развития светлоклеточной карциномы почки характерна потеря всех функций гена, тогда как при феохромоцитоме происходит утрата и/или изменение лишь некоторых из них. Анализ миссенс-мутаций при У^-синдроме типа 2 показал, что развитие светлоклеточного рака почки связано с аминокислотными заменами, нарушающими фолдинг белка У^, тогда как мутации при синдроме Хиппеля—Линдау типа 2С приводят к заменам определенных поверхностно расположенных аминокислотных остатков и не влияют на способность инактивировать НШ-1а в экспериментах с
клеточными культурами. В развитии ^^-ассоциированных феохромоцитом, по-видимому, задействованы принципиально иные механизмы, чем при развитии светлоклеточных карцином почки. Анализ герминальных мутаций позволяет, во-первых, выявить мутацию у пробанда и его родственников, что служит основным диагностическим тестом при медико-генетическом консультировании больного с подозрением на синдром Гиппеля—Линдау. Во-вторых, вследствие генофенотипических корреляций тип мутации указывает на органы-мишени, наиболее подверженные риску развития опухолей при этом синдроме. Немаловажным является выявление мутации у пораженных сибсов и/или родителей для планирования пренатальной ДНК-диагностики. Преобладающий метод выявления мутаций — прямое секвенирование кодирующей части гена (экзонов 1—3)[1].
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ:
Лекция «ДНК-диагностика наследственного рака» (Михайленко Дмитрий Сергеевич, Любченко Людмила Николаевна, Залетаев Дмитрий Владимирович) Richards, F.M., Schofield, P.N., Fleming, S., Maher, E.R. Expression of the von Hippel-Lindau disease tumor supressor gene during human embryogenesis (англ.) //
Human Molecular Genetics (англ.)рус. : journal. — Oxford University Press, 1996. — Vol. 5. — P. 639—644. — PMID 8733131
Richards, F.M. Molecular pathology of von Hippel-Lindau disease and the VHL tumor supressor gene (англ.) // Expert Reviews in Molecular Medicine : journal. — 2001.
Zakharova D.V.
1st year student Saratov State Medical University (Russia, Saratov)
THE GENE IS VHL. MUTATIONS OF THE-VHL GENE ASSOCIATED WITH HIPPEL-LINDAU SYNDROME AND KIDNEY CARCINOMA
Abstract: the article examines the structural features of the-VHL gene, the mechanisms of action of the-VHL protein, the relationship of violations of these mechanisms with the possible risk of cancer tumors, the association of mutations of this gene with kidney carcinoma, which is part of the Hippel-Lindau syndrome complex of symptoms.
Keywords: gene-VHL, mutations, Hippel-Lindau syndrome, kidney carcinoma.
