CC BY
482
Болезнь фон Гиппеля—Линдау (VHL-синдром)
М.Ю. ЮКИНА*, проф. А.Н. ТЮЛЬПАКОВ, проф. Е.А. ТРОШИНА, д.м.н. Д.Г. БЕЛЬЦЕВИЧ Von Hippel—Lindau disease (VHL-syndrome)
M.YU. YUKINA, A.N. TYULPAKOV, E.A. TROSHINA, D.G. BELTSEVICH
ФГБУ «Эндокринологический научный центр» Минздравсоцразвития России, Москва
Болезнь фон Гиппеля—Линдау является наследственным опухолевым синдромом, предполагающим развитие различных доброкачественных и злокачественных новообразований (гемангиобластома центральной нервной системы и сетчатки глаза, опухоль внутреннего уха, карцинома и кисты почек, феохромоцитома, нейроэндокринная опухоль и кисты поджелудочной железы, цистаденома придатка яичка у мужчин и широкой связки у женщин). Болезнь фон Гиппеля—Линдау — наиболее распространенная причина наследственного рака почки.
Ключевые слова: болезнь фон Гиппеля—Линдау, феохромоцитома, гемангиобластома, опухоль.
Von Hippel—Lindau disease is a hereditary tumour syndrome associated with the earlier development of a variety of benign and malignant neoplasms, such as hemangioblastomas of the central nervous system and retina, tumours of the internal ear, renal carcinoma and cysts, pheochromocytoma, neuroendocrine tumours, pancreatic cysts, epididymal and broad ligament cystadenomas in men and women respectively. Von Hippel—Lindau disease is considered to be the most common cause of hereditary renal cancer.
Key words: Von Hippel—Lindau disease, pheochromocytoma, hemangioblastoma, tumour.
В 1895 г. Ю. фон Гиппель [1] описал пациента с ретинальной ангиомой, а в 1926 г. А. Линдау [2] — пациента с ретинальной ангиомой и гемангиомато-зом центральной нервной системы. Год спустя тот же автор обнаружил ассоциацию этих проявлений с почечными и панкреатическими кистами [3]. Термин «синдром von Hippel—Lindau» (VHL) был введен Мелмоном и Роузеном [4]. Этот синдром выявляется приблизительно у 1 из 36 000 человек [5] и обусловлен мутацией в участке 3p25/26, где локализован ген подавления роста опухоли VHL [6—8]. 23% пациентов не имеют семейного анамнеза заболевания [9—13].
Ген VHL был идентифицирован в 1993 г. [8, 14]. Приблизительно у 20% пациентов выявляется деле-ция VHL-локуса в материнской или отцовской аллели [15, 16]. Терминальные мутации VHL наследуются по аутосомно-доминантному типу. Почти все мутации VHL у пациентов с феохромоцитомой являются миссенс-мутациями. Ген VHL состоит из 3 экзонов. Белок VHL (pVHL) включает 213 аминокислотных остатков, и его молекулярная масса равна приблизительно 28 кДа. Клетки с дефицитом pVHL накапливают фактор, индуцирующий гипоксию (HIF), что приводит к перепроизводству HIF-зависимых продуктов (которые вовлечены в адаптацию к гипоксии): сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGF), эритропоэтина и трансформирующего ростового фактора альфа (TGF). Это объясняет сильную васкуляризацию VHL-ассоциированных опухолей [17—19]. Таким образом, продукт мутиро-
ванного гена УИЬ приводит к сверхрегулированию различных генов, участвующих в патогенезе гипоксии, ускоряет ангиогенез, изменяет внеклеточный матрикс и регуляцию клеточного цикла [20—28]. Однако точные механизмы туморогенеза при синдроме VHL в настоящее время остаются неизвестными (рис. 1).
VHL-синдром характеризуется развитием ге-мангиобластом сетчатки глаза (ангиомы сетчатки) и центральной нервной системы (ЦНС), билатеральной и мультифокальной дифференцированной карциномы почки, поликистоза почек, феохромо-цитомы, кист и нейроэндокринных опухолей поджелудочной железы, папиллярной цистаденомы придатка яичка у мужчин и широкой связки у женщин, опухолей внутреннего уха. Поражение различных органов и степень этого поражения очень вариабельны (табл. 1, 2).
Клинически заболевание делится на две группы. Тип 1 включает главным образом большие де-леции или мутации гена УИЬ и характеризуется полным фенотипом заболевания [поражение сетчатки, кисты или опухоли головного и спинного мозга, панкреатические, почечные, и селезеночные кисты, солидные панкреатические опухоли (реже аденокарциномы), карциномы почек, цистаденомы эпидидимуса и опухоль внутреннего уха], но без феохромоцитомы. Тип 2, при котором развивается феохромоцитома (миссенс-мутации гена УИЬ может иметь и неполный фенотип [13, 37, 40]. Тип 2 подразделяется на подтипы с низким (тип 2А) и вы-
© Коллектив авторов, 2012
*e-mail: kuronova@yandex.ru
Таблица 1. Частота выявления различных поражений у пациентов с VHL-синдромом [10, 30—39]
Опухоли при синдроме VHL Частота выявления, %
Кисты поджелудочной железы 75
Гемангиобластомы ЦНС 44—72
Ангиомы сетчатки 45—60
Карцинома почки 40—70
Поликистоз почек 45
Феохромоцитома 7—26
Папиллярная цистаденома придатка яичка у мужчин и широкой 26 связки у женщин
Нейроэндокринные опухоли поджелудочной железы 17
Опухоли внутреннего уха_Ш_
Таблица 2. Возраст манифестации опухолей
Опухоль Средний возраст, годы Диапазон, годы
Гемангиобластома сетчатки 25 1—67
Гемангиобластома головного мозга 30 11—78
Карцинома почки 37 16—67
Феохромоцитома 30 5—54
Таблица 3. Клиническая классификация VHL-синдрома [44]
Тип VHL-синдрома
Клинические проявления
ГБ-С
ГБ-ЦНС
КП
ФЕО
ОПЖ
VHL тип 1 VHL тип 2A VHL тип 2B VHL тип 2C
+ + +
+ + +
+ + +
+/-+ + ?
Примечание. ГБ-С — гемангиобластома сетчатки; ГБ-ЦНС -тома; ОПЖ — опухоль поджелудочной железы.
гемангиобластома ЦНС; КП — карцинома почки; ФЕО — феохромоци-
+
+
соким (тип 2B) риском развития рака почки, а также тип 2C, проявляющийся только феохромоцитомой [35, 38, 41—43] (табл. 3).
Гемангиобластомы ЦНС могут выявляться в детском возрасте, однако средний возраст диагностирования составляет 29 лет [32, 45, 46]. VHL-ассоциированные гемангиобластомы выявляются в среднем на 15 лет раньше, чем спорадические [47]. В зависимости от размера и местоположения опухоли клинические признаки гемангиобластомы ЦНС включают головную боль, тошноту, головокружение, атаксию, расстройство координации движений, нистагм, расстройства речи. Гемангиобластома спинного мозга может приводить к слабости конечностей и парестезиям. Диагноз устанавливается с помощью МРТ головного мозга и позвоночника. Гемангиобластомы обычно характеризуются медленным ростом и имеют высокий риск кровотечений, часто являются мультифокальными. Понимание патогенеза заболевания важно для выбора оптимального времени скрининга на опухоли и лечение [19]. Исследование тканей ЦНС умерших пациентов помогло пониманию гистогенеза гемангиобластом [49]. Активация фактора, индуцирующего гипоксию
2-альфа (Н№ 2-а) происходит в маленьких мезенхи-мальных опухолях и в мезенхимальном компоненте больших опухолей. Активация Н№ 1-а наблюдается в эпителиальном компоненте. Это позволило предполагать, что поражение ЦНС при VHL-синдроме — длительный процесс гемангиобластической пролиферации и дифференцировки [50] (рис. 2).
Поражения глаз выявляются примерно у 37% пациентов с VHL-синдромом, среди них только у 14% обнаруживается полная делеция УИЬ [51, 52]. Приблизительно у 8% пациентов снижена острота зрения [53]. Для лечения ангиомы сетчатки используют лазерную или криотерапию [32, 34, 54]. Недавние исследования [ 55, 56] показали, что при внутривенном введении антагониста сосудистого эндотелиального фактора роста (anti-VEGF) в течение 7 мес размер гемангиобластом не уменьшается (рис. 3).
У пациентов с синдромом VHL могут встречаться как кисты, так и рак почек [57—62]. Средний возраст манифестации — 37 лет. Для диагностики используют КТ и УЗИ [36, 63, 64]. Поскольку солидные раки могут содержать кистозные части (что затрудняет дифференцирование доброкаче-
Рис. 1. Комплекс VBC (VHL protein and Elongin B, C) и механизм его действия. а — Normoxic condition — нормальное давление кислорода; Ub — убиквитин; HIF — фактор, индуцирующий гипоксию; pVHL — VHL-протеин; а — элонгин C-связывающий домен pVHL; в — в-домен (субстратсвязывающий домен) pVHL; CUL2 — куллин-2, формирующий комплекс с элонгином-B, C и pVHL; б — мутация гена VHL и, как результат, отсутствие регуляции HIF, VEGF, PDGF и TGF-а; в — мутация гена VHL и отсутствие регуляции aPKC Л (атипичная протеинкиназа C) [29].
ственных и злокачественных процессов с помощью визуализирующих методик), при отсутствии данных о метастазах лечение должно быть направлено на удаление этих образований по возможности с соблюдением принципа органосохраняющей операции. Это позволяет поддерживать почечную функцию максимально долго и избежать диализа [58, 65]. Опухоли почек отличаются медленным ростом (<0,5 см/год) [66, 67]. Риск метастазирования коррелирует с размером опухоли. Хирургическое лечение рекомендуется при размере солидных опухолей >3 см (по стандартам США) или 5 см (по стандартам Европы) [58, 60, 67, 68]. Некоторые авторы [69] сообщают о высоком риске местного рецидива (приблизительно 50%) в среднем в течение 53 мес (диапазон 10—115 мес) и росте опухоли со скоростью 34 мм/ год (диапазон 1—10,8 мм). «Золотым» стандартом лечения небольших опухолей является открытая и лапароскопическая частичная нефрэктомия. В настоящее время используются также альтернативные методы — криотерапия и радиочастотная аблация
[70]. Последние методы могут повлиять на результат патоморфологического диагноза, хотя, по некоторым данным, патоморфологический диагноз после первого цикла криотерапии приблизительно в 91% случаев подтверждает результаты предварительной биопсии [71].
Феохромоцитома выявляется примерно у 26% пациентов с синдромом VHL [37]. У пациентов с очевидно спорадической феохромоцитомой в 3—11% случаев впоследствии выявляют мутацию УНЬ [10, 12, 13]. Феохромоцитома может быть первым проявлением синдрома [30, 72]. В большинстве случаев надпочечниковые феохромоцитомы при VHL-синдроме двусторонние (синхронные или метахронные) [37, 73]. Вненадпочечниковые фео-хромоцитомы встречаются примерно в 30% случаев [37, 74—76]. Феохромоцитомы как часть синдрома VHL имеют исключительно норадреналиновый фенотип. Биохимические маркеры опухоли могут помочь отличить VHL-ассоциированные феохромоцитомы от феохромоцитом при синдроме МЭН 2-го
I
Рис. 2. Гемангиобластома ЦНС.
типа [75]. Различия в биохимическом фенотипе при VHL-синдроме и МЭН 2-го типа связаны с различной экспрессией тирозингидроксилазы (ТН) — лимитирующего фермента синтеза катехоламинов, и фенилэтаноламин^-метилтрансферазы (PNMT). У пациентов с синдромом VHL отмечена низкая экспрессия PNMT, преобразующей норадреналин в адреналин. Различия биохимического фенотипа также связаны с различиями хранения, транспорта и секреции катехоламинов [77]. МЭН 2-ассоции-рованные феохромоцитомы содержат более высокие концентрации катехоламинов из-за более выраженной экспрессии ТН. VHL-ассоциированные феохромоцитомы, секретируют катехоламины непрерывно, тогда как при синдроме МЭН 2 отмечен эпизодический характер секреции. Это определяет и различия клинических проявлений двух синдромов. Например, пациенты с МЭН 2 чаще жалуются на кризовые подъемы АД [78]. Помимо генетических различий [26], регистрируется разная экспрессия эритропоэтина и его рецептора [79]. Кроме того, около 80% феохромоцитом бессимптомны и выявляются случайно при визуализирующих исследованиях. Низкая чувствительность некоторых радионуклидных методов визуализации может объясняться относительной нехваткой гранул хранения или уменьшенной экспрессией мембранного нора-дреналина или везикулярных моноаминных транспортеров [80]. Поэтому сцинтиграфия с 123I-MIBG (метайодбензилгуанидином) часто не обнаруживает
- л-у»'
Рис. 3. Ангиоматоз сетчатки.
Рис. 4. Двусторонняя феохромоцитома и поликистоз почек.
VHL-связанные надпочечниковые феохромоци-томы [81, 82]. ПЭТ с 6-18F-фтордопамином более чувствительный метод [36, 83]. Злокачественные феохромоцитомы с метастазами в легких, печени, костях, лимфоузлах редко встречаются при синдроме VHL [37, 74, 84—87]. Метастазы выявляются менее чем в 7% случаев [37]. К сожалению, в настоящее время нет четких признаков, позволяющих надежно отличить доброкачественную от злокачественной феохромоцитомы, хотя уже известно, что герминальная мутация гена 8БИБ, является в этом отношении точным маркером [86—88]. Выявление феохромоцитомы у пациентов с синдромом VHL особенно важно, учитывая высокую вероятность хирургических вмешательств по поводу других опухолей (гемангиобластом ЦНС и др.). Невыявленная феохромоцитома при других вмешательствах может
Таблица 4. Рекомендации по скринингу пациентов с синдромом VHL и членов их семей [36, 109]
Возраст, годы_Рекомендации_
0—2 Ежегодный осмотр (офтальмологическое обследование)
2—5 Исследование катехоламинов каждые 1—2 года
11 МРТ головного мозга и позвоночника 2 раза в год. Ежегодное УЗИ брюшной полости. Если выявлены кисты
или опухоль почки — КТ каждые 6 мес 20 Ежегодное УЗИ брюшной полости заменить на ежегодное КТ
60 Если проявления синдрома VHL не выявлены, МРТ головного мозга и позвоночника каждые 3—5 лет, а КТ
брюшной полости каждые 2 года
привести к опасным для жизни гипертоническим кризам. Более 70% феохромоцитом у детей являются VHL-ассоциированными. Каждому пациенту с VHL-синдромом и подтвержденной феохромоци-томой до оперативного лечения необходимо проводить ПЭТ с 6-18F-фтордопамином или сцинтигра-фию с 123I-MIBG для выявления вненадпочечнико-вой феохромоцитомы или метастазов [89]. Лечение феохромоцитомы оперативное. В то же время 6-месячная терапия ингибиторами тирозинкиназы приводит к уменьшению опухоли на 21% и сокращению уровня норметанефринов и хромогранина А в плазме [90] (рис. 4).
Цистаденомы эпидидимуса — доброкачественные опухоли, которые могут быть двусторонними [48]. Чаще они имеют около 2 см в диаметре, могут распространяться на семенной канатик, приводя к бесплодию. Хирургическое лечение обычно не проводят; необходимо наблюдение [92].
У 35—75% пациентов с синдромом VHL имеются доброкачественные кисты и микрокистозные аденомы поджелудочной железы [93—96]. По данным КТ, у 17% пациентов выявляются панкреатические нейроэндокринные опухоли [95, 97, 98]. Из 633 пациентов с VHL-синдромом у 108 (17%) обнаруживались панкреатические эндокринные опухоли, и у 9 (8%) были выявлены метастазы [99]. Метастазирование более вероятно, если размеры опухоли превышают 3 см. У 78% пациентов с метастазами (7 из 9) мутация локализовалась в экзоне 3 гена КМ, и удвоение массы опухоли в среднем происходило за 337 дней. Таким пациентам необходимо оперативное лечение. Если размеры опухоли меньше 3 см, она растет медленно, а мутация локализована не в экзоне 3, то можно ограничиться наблюдением за пациентом. Средний возраст диагностики нейроэндокринных опухолей поджелудочной железы — 35 лет. Панкреатические кисты
встречаются у больных начиная с 15 лет и чаще являются бессимптомными. В зависимости от размера и местоположения клинические симптомы могут быть вызваны обструкцией желчных путей и/ или ферментной недостаточностью. В таких случаях устанавливают желчный стент и/или назначают ферментные препараты.
Гормонально-активные нейроэндокринные опухоли встречаются редко [95, 100]. По данным последних исследований, смертность при панкреатических эндокринных опухолях составляет 6%. В 60% случаев при сцинтиграфии обнаруживают рецепторы соматостатина; злокачественные опухоли выявлялись в 58% случаев [101].
Опухоли внутреннего уха располагаются в лабиринте, под твердой мозговой оболочкой на задней поверхности пирамиды височной кости [102—104]. Эти опухоли практически не метастазируют [105]. Симптомы включают потерю слуха, звон в ушах, головокружение и/или парез лицевого нерва [106, 107]. Таким образом, пациентам с мутацией УИЬ абсолютно показаны аудиологический осмотр, а также КТ или МРТ внутреннего уха с высокой разрешающей способностью, так как раннее хирургическое вмешательство способно сохранить слух. У пациентов с двусторонними опухолями, приводящими к глухоте, слух может быть восстановлен кохлеарным имплантом [108].
У 90% носителей мутации УИЬ к 60-летнему возрасту имеются те или иные клинические проявления синдрома [45]. На долгосрочный прогноз и смертность обычно влияет наличие гемангиобла-стом сетчатки и ЦНС, а также карциномы почки на поздних стадиях [31—33]. Таким образом, своевременное обследование и выявление патологии, ассоциированной с VHL-синдромом, является залогом успешного лечения и увеличения продолжительности жизни пациента (табл. 4).
ЛИТЕРАТУРА
1. von Hippel E. Vorstellung eine patienten mit einer sehr ungewohn-lieben Netzhant. Ber Ophthalmol Ges 1895; 24: 269.
2. Lindau A. Studien uber kleinhirncysten: bau, Pathogenese und beziehungen zur angiomatosis retinae. Acta Pathol Microbiol Scand 1926; 23: Suppl 1: 1 — 128.
3. Lindau A. Zur frage der angiomatosis retinae und ihrer hirnkomplikation. Acta Ophthalmol 1927; 4: 193—226.
4. Melmon K.L., Rosen S.W. Lindau's disease. Review of the literature and study of a large kindred. Am J Med 1964; 36: 595—617.
5. Maher E.R., Iselius L., Yates J.R., Littler M., Benjamin C., Harris R., Sampson J., Williams A., Ferguson-Smith M.A., Morton N. von Hippel—Lindau disease: a genetic study. J Med Genet 1991; 28: 443—447.
6. Horton W.A., Wong V., Eldridge R. von Hippel—Lindau disease: clinical and pathological manifestations in nine families with 50 affected members. Arch Intern Med 1976; 136: 769—777.
7. Hosoe S., Brauch H., Latif F., Glenn G., Daniel L., Bale S., Choyke P., Gorin M., Oldfield E., Berman A. et al. Localization of the von Hippel—Lindau disease gene to a small region of chromosome 3. Genomics 1990; 8: 634—640.
8. Latif F., Tory K., Gnarra J., Yao M, Duh F.M., Orcutt M.L., Stack-house T., Kuzmin I., Modi W., GeilL. et al. Identification of the von Hippel—Lindau disease tumor suppressor gene. Science 1993; 260: 1317—1320.
9. Sgambati M.T., Stolle C., Choyke P.L., Walther M.M., Zbar B., Linehan W.M., Glenn G.M. Mosaicism in von Hippel—Lindau disease: lessons from kindreds with germline mutations identified in offspring with mosaic parents. Am J Hum Genet 2000; 66: 84—91.
10. NeumannH.P.H., BauschB., McWhinney S.R., BenderB.U., Gimm O., Franke G., Schipper J., Klisch J., Altehoefer C., Zerres K., Ja-nuszewicz A., Eng C. Germ-line mutations in nonsyndromic pheo-chromocytoma. N Engl J Med 2002; 346: 1459—1466.
11. Bar M., Friedman E., Jakobovitz O., Leibowitz G., Lerer I., Abeli-ovich D., Gross D.J. Sporadic phaeochromocytomas are rarely associated with germline mutations in the von Hippel—Lindau and RET genes. Clin Endocrinol (Oxford) 1997; 47: 707—712.
12. Brauch H., Hoeppner W., JahnigH., Wohl T., Engelhardt D., Spels-berg F., Ritter M.M. Sporadic pheochromocytomas are rarely associated with germline mutations in the vhl tumor suppressor gene or the ret protooncogene. J Clin Endocrinol Metab 1997; 82: 4101—4104.
13. van der Harst E., de Krijger R.R., Dinjens W.N., Weeks L.E., Bonjer H.J., Bruining H.A., Lamberts S.W., Koper J.W. Germline mutations in the vhl gene in patients presenting with phaeochromocy-tomas. Int J Cancer 1998; 77: 337—340.
14. Kaelin W.G. Jr. Molecular basis of the VHL hereditary cancer syndrome. Nat Rev Cancer 2002; 2: 673—82.
15. Stolle C., Glenn G., Zbar B. et al. Improved detection of germline mutations in the von Hippel—Lindau disease tumor suppressor gene. Hum Mutat 1998; 12: 417—423.
16. Vortmeyer A.O., Huang S.C., Pack S.D., Koch C.A. et al. Somatic point mutation of the wild-type allele detected in tumors of patients with VHL germline deletion. Oncogene 2002; 21: 1167— 1170.
17. Kondo K., Kaelin W.G. The von Hippel—Lindau tumor suppressor gene. Exp Cell Res 2001; 264: 117—125.
18. Hacker K.E., Lee C.M., Rathmell W.K. VHL type 2B mutations retain VBC complex form and function. PloS One 2008; 3: 11: 3801.
19. Kaelin W.G. Jr. The von Hippel—Lindau tumour suppressor protein: O2 sensing and cancer. Nat Rev Cancer 2008; 8: 11: 865— 873.
20. Richard S., Giraud S., Beroud C., Caron J., Penfornis F., Baudin E., Niccoli-Sire P., Murat A., Schlumberger M., Plouin P.F., Conte-Devolx B. von Hippel—Lindau disease: recent genetic progress and patient management. Francophone Study Group of von Hippel—Lindau Disease (GEFVH). Ann Endocrinol (Paris) 1998; 59: 452—458.
21. Maher E.R. von Hippel—Lindau disease. Curr Mol Med 2004; 4: 833—842.
22. Favier J., PlouinP.F., CorvolP., Gasc J.M. Angiogenesis and vascular architecture in pheochromocytomas: distinctive traits in malignant tumors. Am J Pathol 2002; 161: 1235—1246.
23. Brieger J., Weidt E.J., Schirmacher P., Storkel S., Huber C., Decker H.J. Inverse regulation of vascular endothelial growth factor and
VHL tumor suppressor gene in sporadic renal cell carcinomas is correlated with vascular growth: an in vivo study on 29 tumors. J Mol Med 1999; 77: 505—510.
24. Kaelin W.G., Iliopoulos O., Lonergan K.M., Ohh M. Functions of the von Hippel—Lindau tumour suppressor protein. J Intern Med 1998; 243: 535—539.
25. Lonergan K.M., Iliopoulos O., Ohh M., Kamura T., Conaway R.C., Conaway J.W., Kaelin Jr. W.G. Regulation of hypoxia-inducible mRNAs by the von Hippel—Lindau tumor suppressor protein requires binding to complexes containing elongins B/C and Cul2. Mol Cell Biol 1998; 18: 732—741.
26. Eisenhof er G., Huynh T.T., Pacak K., Brouwers F.M., Walther M.M., Linehan W.M., Munson P.J., Mannelli M., Goldstein D.S., Elkahloun A.G. Distinct gene expression profiles in norepinephrine- and epinephrine-producing hereditary and sporadic pheochromocytomas: activation of hypoxia-driven angiogenic pathways in von Hippel—Lindau syndrome. Endocr Relat Cancer 2004; 11: 897—911.
27. Ohh M., Yauch R.L., Lonergan K.M., Whaley J.M., Stemmer-Ra-chamimov A.O., Louis D.N., Gavin B.J., Kley N., Kaelin Jr. W.G., Iliopoulos O. The von Hippel—Lindau tumor suppressor protein is required for proper assembly of an extracellular fibronectin matrix. Mol Cell 1998; 1: 959—968.
28. Pause A., Lee S., Lonergan K.M., Klausner R.D. The von Hippel— Lindau tumor suppressor gene is required for cell cycle exit upon serum withdrawal. Proc Natl Acad Sci USA 1998; 95: 993—998.
29. Taro Shuin, Ichiro Yamasaki, Kenji Tamura, Heiwa Okuda, Mutsuo Furihata, Shingo Ashida. Japan J Clin Oncol 2006; 36: 6: 337— 343.
30. Maher E.R., Yates J.R., Harries R. et al. Clinical features and natural history of von Hippel—Lindau disease. Q J Med 1990; 77: 1151—1163.
31. Friedrich C.A. von Hippel—Lindau syndrome. A pleomorphic condition. Cancer 1999; 86: Suppl 11: 2478—2482.
32. Maher E.R., Kaelin W.G. Jr. von Hippel—Lindau disease. Medicine (Baltimore) 1997; 76: 381—391.
33. Linehan W.M., Lerman M.I., Zbar B. Identification of the von Hippel—Lindau (VHL) gene. Its role in renal cancer. JAMA 1995; 273: 564—570.
34. Linehan W.M., Klausner R.D. Renal carcinoma. In: The genetic basis of human cancer. Ed. B. Vogelstein. 1998 (first edition) and 2002 (second edition).
35. Neumann H.P., Wiestler O.D. Clustering of features of von Hip-pel—Lindau syndrome: evidence for a complex genetic locus. Lancet 1991; 337: 1052—1054.
36. Choyke P.L., Glenn G.M., Walther M.M. et al. von Hippel—Lindau disease: Genetic, clinical, and imaging features. Radiology 1995; 194: 629—642.
37. Walther M.M., Reiter R., Keiser H.R., Choyke P.L., Venzon D., Hurley K., Gnarra J.R., Reynolds J.C., Glenn G.M., Zbar B., Linehan W.M. Clinical and genetic characterization ofpheochromocy-toma in von Hippel—Lindau families: comparison with sporadic pheochromocytoma gives insight into natural history of pheochro-mocytoma. J Urol 1999; 162: 659—664.
38. Lonser R.R., Glenn G.M., Walther M. et al. von Hippel—Lindau disease. Lancet 2003; 361: 2059—2067.
39. Chen F., Kishida T., Yao M., Hustad T., Glavac D., Dean M., Gnarra J., Orcutt M., Duh F., Glenn G., Green J., Hsia Y., Lamiell J., Li H., WeiM., Schmidt L., Tory K., Kuzmin I., Stackhouse T., Latif F., Linehan W., Lerman M., Zbar B. Germline mutations in the von Hippel—Lindau disease tumor suppressor gene: correlation with phenotype. Hum Mutat 1995; 5: 66—75.
40. Curley S.A., LottS.T., Luca J.W, FrazierM.L., KillaryA.M. Surgical decisionmaking affected by clinical and genetic screening of a novel kindred with von Hippel—Lindau disease and pancreatic islet cell tumors. Ann Surg 1998; 227: 229—235.
41. Zbar B., Kishida T., Chen F. et al. Germline mutations in the Von Hippel—Lindau disease (VHL) gene in families from North America, Europe, and Japan. Hum Mutat 1996; 8: 348—57.
42. DeLellis R.A., Lloyd R.V., Heitz P. U., Eng C. (eds) World Health Organization classification of tumours: Pathology and genetics of tumours of endocrine organs. IARC: Press (Lyon) 2004.
43. Gross D., Avishai N., Meiner V., Filon D., Zbar B., Abeliovich D. Familial pheochromocytoma associated with a novel mutation in the von Hippel—Lindau gene. J Clin Endocrinol Metab 1996; 81: 147—149.
44. Eng C., Crossey P.A., Mulligan L.M., Healey C.S., Houghton C., Prowse A., Chew S.L., Dahia P.L., O'Riordan J.L., Toledo S.P. et al. Mutations in the RET protooncogene and the von Hippel— Lindau disease tumour suppressor gene in sporadic and syndromic phaeochromocytomas. J Med Genet 1995; 32: 934—937.
45. Filling-Katz M.R., Choyke P.L., Oldfield E. et al. Central nervous system involvement in von Hippel—Lindau disease. Neurology 1991; 41: 41—46.
46. Butman J.A., Linehan W.M., Lonser R.R. Neurologic manifestations of von Hippel—Lindau disease. JAMA 2008; 300: 11: 1334— 1342.
47. Neumann H.P., Eggert H., Weigel K. et al. Hemangioblastomas of the central nervous system: a ten year study with spezial reference to von Hippel—Lindau syndrome. J Neurosurg 1989; 70: 24—30.
48. Wanebo J.E., Lonser R.R., Glenn G.M., Oldfield E.H. The natural history of hemangioblastomas of the central nervous system in patients with von Hippel—Lindau disease. J Neurosurg 2003; 98: 82—94.
49. Vortmeyer A.O., Yuan Q., Lee Y.S., Zhuang Z., Oldfield E.H. Developmental effects of von Hippel—Lindau gene deficiency. Ann Neurol 2004; 55: 721—728.
50. Shively S.B., Beltaifa S., Gehrs B., Duong H., Smith J., Edwards N.A., LonserR.R., RaffeldM., Vortmeyer A.O. Protracted haeman-gioblastic proliferation and differentiation in von Hippel—Lindau disease. J Pathol 2008; 216: 4: 514—520.
51. Wong W.T., Chew E.Y. Ocular von Hippel—Lindau disease: clinical update and emerging treatments. Curr Opin Ophthalmol 2008; 19: 3: 213—217.
52. Wong W.T., Agro, Coleman H.R., Tran T., Reed G.F., Csaky K., Chew E. Y. Clinical characterization of retinal capillary hemangioblastomas in a large population of patients with von Hippel— Lindau disease. Ophthalmology 2008; 115: 1: 181—188.
53. Chew E.Y. Ocular manifestations of von Hippel—Lindau disease: clinical and genetic investigations. Trans Am Ophthalmol Soc 2005; 103: 495—511.
54. Schmid D., Natt E., Neumann H.P. Long-term results of laser treatment for retinal angiomatosis in von Hippel—Lindau disease. Eur J Med Res 2000; 5: 47—58.
55. Aiello L.P., George D.J., Cahill M.T., Wong J.S., Cavallerano J., Hannah A.L., Kaelin W.G. Jr. Rapid and durable recovery of visual function in a patient with von Hippel Lindau syndrome after systemic therapy with vascular endothelial growth factor receptor inhibitor SU5416. Ophthalmology 2002; 109: 9: 1745—1751.
56. Girmens J.F., Erginay A., Massin P., Scigalla P., Gaudric A., Richard S. Treatment of von Hippel—Lindau retinal hemangioblas-toma by the vascular endothelial growth factor receptor inhibitor SU5416 is more effective for associated macular edema than for hemangioblastomas. Am J Ophthalmol 2003; 136: 1: 194—196.
57. Lubensky I.A., Gnarra J.R., Bertheau P., Walther M.M., Linehan W.M., ZhuangZ. Allelic deletion of the VHL gene detected in multiple microscopic clear cell renal lesions in von Hippel—Lindau disease patients. Am J Pathol 1996; 149: 2089—2094.
58. Neumann H.P., Riegler P., Huber W. et al. The challenge of kidney lesions in von Hippel—Lindau disease. Contrib Nephrol 2001; 136: 193—207.
59. Richard S., Chaveau D., Chretien Y. et al. Renal lesions and pheochromocytoma in von Hippel—Lindau disease. Adv Nephrol 1994; 23: 1—27.
60. Grubb R.L., Choyke P.L., Pinto P.A., Linehan W.M., Walther M.M. Management of von Hippel—Lindau associated kidney cancer. Nat Clin Pract Urol 2005; 2: 248—255.
61. Kaelin W.G. Jr. The von Hippel—Lindau tumor suppressor gene and kidney cancer. Clin Cancer Res 2004; 10: 6290S—6295S.
62. Linehan W.M., Vaselli J., Srinivasan R., Walther M.M., Merino M., Choyke P., Vocke C., Schmidt L., Isaacs J.S., Glenn G., Toro J., Zbar B., Bottaro D., Neckers L. Genetic basis of cancer of the kidney: disease-specific approaches to therapy. Clin Cancer Res 2004; 10: 6282S—6289S.
63. Poston C.D., Jaffe G.S., Lubensky I.A. et al. Characterization of the renal pathology of a familial form of renal cell carcinoma associated with von Hippel—Lindau disease: clinical and molecular genetic implications. J Urol 1995; 153: 22—30.
64. Jamis-Dow C.A., Choyke P.L., Jennings S.B. et al. Small (<3 cm) renal masses: detection with CT versus US and pathologic correlation. Radiology 1996; 198: 785—790.
65. Walther M.M., Choyke P.L., Weiss G. et al. Parenchymal sparing surgery in patients with hereditary renal cell carcinoma. J Urol 1995; 153: 913—916.
66. Choyke P.L., Glenn G., Walther M.M. et al. The natural history of renal lesions in von Hippel—Lindau disease: a serial CT study in 28 patients. AJR 1992; 159: 1229—1234.
67. Neumann H.P., Bender B.U., Berger D.P. et al. Prevalence, morphology, and biology of renal cell carcinoma in von Hippel— Lindau disease compared to sporadic renal cell carcinoma. J Urol 1998; 160: 1248—1254.
68. Chretien Y., Chauveau D., Richard S., Droz D., Correas J.M. et al. Treatment of von Hippel—Lindau disease with renal involvement. Prog Urol 1997; 7: 939—947.
69. Ploussard G., Droupy S., Ferlicot S., Pies R., Rocher L., Richard S., Benoit G. Local recurrence after nephron-sparing surgery in von Hippel—Lindau disease. Urology 2007; 70: 3: 435—439.
70. Lehman D.S., Landman J. Cryoablation and radiofrequency for kidney tumor. Curr Urol Rep 2008; 9: 2: 128—134.
71. Chen V.H., Mayes J.M., Madden J.F., Stein A.J., Mouraviev V., Po-lascik T.J. The effect of cryoablation on the histologic interpretation of intraoperative biopsy of small clear cell renal carcinoma and renal oncocytoma. J Endourol 2008; 22: 8: 1617—1621.
72. Hitter M.M., Frilling A., Crossey P.A. et al. Isolated familial pheochromocytoma as a variant of von Hippel—Lindau disease. J Clin Endocrinol Metab 1996; 81: 1035—1037.
73. Eisenhofer G., Walther M.M., Huynh T.T. et al. Pheochromocy-tomas in von Hippel—Lindau syndrome and multiple endocrine neoplasia type 2 display distinct biochemical and clinical pheno-types. J Clin Endocrinol Metab 2001; 86: 1999—2008.
74. Neumann H.P., Berger D.P., Sigmund G. et al. Pheochromocy-tomas, multiple endocrine neoplasia type 2, and von Hippel— Lindau disease. N Engl J Med 1993; 329: 1531—1538.
75. Sato Y., WaziriM., Smith W., Frey E. Hippel—Lindau disease: MR imaging. Radiology 1988; 166: 241—246.
76. Atuk N.O., McDonald T., Wood T., Carpenter J.T., Walzak M.P., Donaldson M., Gillenwater J.Y. Familial pheochromocytoma, hypercalcemia, and von Hippel—Lindau disease. A ten year study of a large family. Medicine (Baltimore) 1979; 58: 208.
77. Huynh T.T., Pacak K., Brouwers F.M., Abu-Asab M.S., Worrell R.A., Walther M.M., Elkahloun A.G., Goldstein D.S., Cleary S., Eisenhofer G. Different expression of catecholamine transporters in phaeochromocytomas from patients with von Hippel—Lindau syndrome and multiple endocrine neoplasia type 2. Eur J Endocrinol 2005; 153: 551—563.
78. Ito Y., Fujimoto Y., Obara T. The role of epinephrine, norepinephrine, and dopamine in blood pressure disturbances in patients with pheochromocytoma. Wld J Surg 1992; 16: 759—763.
79. Vogel T.W., Brouwers F.M., Lubensky I.A., Vortmeyer A.O., Weil R.J., Walther M.M., Oldfield E.H., Linehan W.M., Pacak K., Zhuang Z. Differential expression of erythropoietin and its receptor in von Hippel—Lindau-associated and multiple endocrine neoplasia type 2-associated Pheochromocytomas. J Clin Endocrinol Metab 2005; 90 3747—3751.
80. Eisenhof er G. The role of neuronal and extraneuronal plasma membrane transporters in the inactivation of peripheral catechol-amines. Pharmacol Ther 2001; 91: 35—62.
81. Von Moll L., McEwan A.J., Shapiro B., Sisson J.C., Gross M.D., Lloyd R., Beals E., Beierwaltes W.H., Thompson N.W. Iodine-131 MIBG scintigraphy of neuroendocrine tumors other than pheochromocytoma and neuroblastoma. J Nucl Med 1987; 28: 979— 988.
82. Taieb D., SebagF., Hubbard J.G., Mundler O., Henry J.F., Conte-Devolx B. Does iodine-131 meta-iodobenzylguanidine (MIBG) scintigraphy have an impact on the management of sporadic and familial phaeochromocytoma? Clin Endocrinol (Oxford) 2004; 61: 102—108.
83. Bryant J., Farmer J., Kessler L.J., Townsend R.R., Nathanson K.L. Pheochromocytoma: the expanding genetic differential diagnosis. J Natl Cancer Inst 2003; 95: 1196—1204.
84. Koch C.A., Mauro D., Walther M.M. et al. Pheochromocytomas in VHL disease: distinct histopathologic phenotype compared to pheochromocytoma in multiple endocrine neoplasia type 2. Endocrine Pathol 2002; 13: 1: 17—27.
85. Walther M.M., Herring J., Enquist E. et al. Von Recklinghausen.s disease and pheochromocytomas. J Urol 1999; 162: 1582—1586.
86. Pacak K., Chrousos G.P., Koch C.A., Eisenhofer G. Pheochromocytoma: progress in diagnosis, therapy, and genetics. In Adrenal Disorders. Eds. A. Margioris, G.P. Chrousos. New York: Humana Press 2001; 379—413.
87. Koch C.A., Vortmeyer A.O., Diallo R. et al. Survivin: a novel neuroendocrine marker for pheochromocytoma. Eur J Endocrinol 2002; 146: 381—388.
88. AniarL., Baudin E., Burnichon N., PeyrardS., Silvera S., Bertherat J., Bertagna X., Schlumberger M., Jeunemaitre X., Gimenez-Roque-plo A.P., Plouin P.F. Succinate dehydrogenase B gene mutations predict survival in patients with malignant pheochromocytomas or paragangliomas. J Clin Endocrinol Metab 2007; 92: 10: 3822— 3828.
89. Koch C.A. Should 1231-labeled meta-iodobenzylguanide scintig-raphy be part of the imaging work-up for pheochromocytoma? Nat Clin Pract Endocrinol Metab 2009.
90. Jimenez C., Cabanillas M.E., Santarpia L., Jonasch E., Kyle K.L. et al. Use of the tyrosine kinase inhibitor sunitinib in a patient with von Hippel—Lindau disease: targeting angiogenic factors in pheochromocytoma and other von Hippel—Lindau disease related tumors. J Clin Endocrinol Metab 2009; 94 (2): 386—391.
91. Choyke P.L., Glenn G.M., Wagner J.P. et al. Epididymal cystadeno-mas in von Hippel—Lindau disease. Urology 1997; 49: 926—931.
92. Mehta G.U., Shively S.B., Duong H., Iran M.G., Moncrief T.J., Smith J.H., Li J., Edwards N.A., Lonser R.R., Zhuang Z., Merrill M.J., RaffeldM, Maxwell P.H., Oldfield E.H., Vortmeyer A.O. Progression of epididymal maldevelopment into hamartoma-like neoplasia in VHL disease. Neoplasia 2008; 10: 10: 1146—1153.
93. Neumann H.P., Dinkel E., Brambs H. et al. Pancreatic lesions in the von Hippel—Lindau syndrome. Gastroenterology 1991; 101: 465—471.
94. Hough M.T., Stephens D.H., Johnson C.D., Binkovitz L.A. Pancreatic lesions in von Hippel—Lindau disease: prevalence, clinical significance, and CT findings. Am J Roentgenol 1994; 162: 1091—1094.
95. Binkovitz L.A., Johnson C.D., Stephens D.H. Islet cell tumors in von Hippel—Lindau disease: increased prevalence and relationship to the multiple endocrine neoplasias. Am J Roentgenol 1990; 155: 501—505.
96. Lubenksy I.A., Pack S.D., Ault D. et al. Multiple neuroendocrine tumors of the pancreas in von Hippel—Lindau disease patients. Am J Pathol 1998; 153: 223—231.
97. Libutti S.K., Choyke P.L., Bartlett D.L. et al. Pancreatic neuroendocrine tumors associated with von Hippel—Lindau: diagnostic and management recommendations. Surgery 1998; 124: 1153— 1159.
98. Marcos H.B., Libutti S.K., Alexander H.R., Lubensky I.A., Bartlett D.L., Walther M.M, Linehan W.M., Glenn G.M., Choyke P.L. Neuroendocrine tumors of the pancreas in von Hippel—Lindau disease: spectrum of appearances at CT and MR imaging with histopathologic comparison. Radiology 2002; 225: 751—758.
99. Blansfield J.A., Choyke L., Morita S.Y., Choyke P.L., Pingpank J.F., Alexander H.R., Seidel G., Shutack Y., Yuldasheva N., Eugeni M., Bartlett D.L., Glenn G.M., Middelton L., Linehan W.M., Libutti S.K. Clinical, genetic and radiographic analysis of 108 patients with von Hippel—Lindau disease manifested by pancreatic neuroendocrine neoplasms. Surgery 2007; 142: 6: 814—818.
100. Cornish D., Pont A., Minor D. et al. Metastatic islet cell tumor in von Hippel—Lindau disease. Am J Med 1984; 77: 147—150.
101. Corcos O., Couvelard A., Giraud S., Vullierme M.P., Dermot O'Toole., Rebours V., Stievenart J.L., Penfornis A., Niccoli-Sire P., Baudin E., Sauvanet A., Levy P., Ruszniewski P., Richard S., Harnmel P. Endocrine pancreatic tumors in von Hippel—Lindau disease: clinical, histological, and genetic features. Pancreas 2008; 37: 1: 85—93.
102. Manski T.J., Heffner D.K., Glenn G.M. et al. Endolymphatic sac tumors: a source of morbid hearing loss in von Hippel—Lindau disease. JAMA 1997; 277: 1461 — 1465.
103. Glasker S., Lonser R.R., Iran M.G., Ikejiri B., Butman J.A., Zeng W., Maxwell P.H., Zhuang Z., Oldfield E.H., Vortmeyer A.O. Effects of VHL deficiency on endolymphatic duct and sac. Cancer Res 2005; 65: 10847—10853.
104. Lonser R.R., Baggenstos M., Kirn H.J., Butman J.A., Vortmeyer A.O. The vestibular aqueduct: site of origin of endolymphatic sac tumors. J Neurosurg 2008; 108: 4: 751—756.
105. Tay K.Y., Yu E., Kassel E. Spinal metastasis from endolymphatic sac tumor. AJNR Am J Neuroradiol 2007; 2894: 613—614.
106. Megerian C.A., Haynes D.S., Poe D.S. et al. Hearing preservation surgery for small endolymphatic sac tumors in patients with von Hippel—Lindau syndrome. Otol Neurol 2002; 23: 378—387.
107. Kirn H.J., Butman J.A., Brewer C., Zalewski C., Vortmeyer A.O., Glenn G., Oldfield E.H., Lonser R.R. Tumors of the endolymphatic sac in patients with von Hippel—Lindau disease: implications for their natural history, diagnosis, and treatment. J Neurosurg 2005; 102: 503—512.
108. Kempermann G., Neumann H.P., Volk B. Endolymphatic sac tumors. Histopathology 1998; 33: 2—10.
109. Weise M., Merke D.P., Pacak K. et al. Utility of plasma free meta-nephrines for detecting childhood pheochromocytoma. J Clin Endocrinol Metab 2002; 87: 1955—1960.
