Гарантирующее управление в задаче применения антивирусных препаратов и результаты математического моделирования Текст научной статьи по специальности «Математика»

У

правление в медико-биологических системах

УДК 517.977;519.714.2

ГАРАНТИРУЮЩЕЕ УПРАВЛЕНИЕ В ЗАДАЧЕ ПРИМЕНЕНИЯ АНТИВИРУСНЫХ ПРЕПАРАТОВ И РЕЗУЛЬТАТЫ МАТЕМАТИЧЕСКОГО МОДЕЛИРОВАНИЯ1

В.М. Андрюхина, В.Н. Афанасьев

Рассмотрена методологическая проблема применения современных математических и информационных методов для управления восстановлением иммунной системой человека в целях увеличения продолжительности и улучшения качества жизни. Дифференциальные уравнения, описывающие динамику болезни, преобразованы в систему с параметрами, зависящими от состояния. Отмечено, что основная проблема получения оптимального управления заключается в нахождении решения уравнения Риккати с параметрами, зависящими от состояния. Для получения реализуемого решения задачи синтеза управления предложен метод, основанный на применении дифференциальных игр и модели, содержащей «наименее благоприятные параметры». Приведены результаты компьютерного моделирования динамики иммунной системы при использовании разработанной стратегии применения лекарственных средств.

Ключевые слова: нелинейные непрерывные динамические системы, дифференциальные игры, гарантированное управление, математические модели ВИЧ-инфекции.

ВВЕДЕНИЕ

Вирус иммунодефицита человека (ВИЧ), вызывающий синдром приобретенного иммунодефицита человека (СПИД), при попадании в организм человека остается в крови и имеет шанс столкнуться с CD4 Т-клетками, которые являются важными компонентами иммунной системы человека. Инфицированные CD4 Т-клетки не выполняют свои функции и становятся вирусной фабрикой, делая несколько копий ВИЧ [1, 2].

Борьба с ВИЧ/СПИДом — одна из целей, сформулированных в Декларации тысячелетия Организации Объединенных Наций, принятой ООН 8 сентября 2000 г. Государства-члены ООН обязались к 2015 г. остановить распространение ВИЧ/СПИДа и положить начало тенденции к сокращению масштабов эпидемии.

1 Работа выполнена при финансовой поддержке РФФИ (Проект № 10-08-00677).

Настоящая работа относится к направлению, развивающему методы моделирования иммунной системы человека, библиография которого насчитывает сотни работ. В последнее время в моделировании иммунной системы человека достигнуты значительные успехи, причем разработанные модели описывают столь сложную динамику иммунной системы и внедряющихся в нее вирусов, что прогнозировать развитие болезни можно только с помощью моделирования. Тем более невозможно без продуманного вычислительного эксперимента предсказать окончательные результаты влияния лекарственных препаратов на течение заболевания.

Основная цель медицины заключается в продлении жизни больного. При постановке математической задачи требуется найти количественные характеристики состояния здоровья, позволяющие сформулировать эту цель в количественном выражении. В случае ВИЧ-инфекции таким количественным показателем служит концентрация Т-клеток в крови [2]. Выделяются три категории тяжести заболевания, определяемые уровнем концентрации Т-кле-

ток в крови: первая — более 600 ед./мм , вторая — 200...600 ед./мм3, третья — менее 200 ед./мм3.

У больных третьей категории развивается так называемый синдром приобретенного иммунодефицита (СПИД), приводящий к летальному исходу. Это нижнее значение концентрации Т-кле-ток является естественной границей исследуемых процессов в иммунной системе. Задача продления жизни больного, т. е. достижения состояния долгосрочного непрогрессора, состоит в том, чтобы иммунная система достигала этой границы как можно позже. Долгосрочный непрогрессор — это статус пациента, у которого определен ВИЧ, но также имеется и достаточное количество CD4 Т-клеток, поэтому иммунная система может продолжать бороться с инфекцией. Результаты моделирования предельных режимов [3—5] (без применения и с применением лечения) указывают на предельно высокую сопротивляемость вируса воздействию лекарственных средств. Таким образом, без медицинского вмешательства ВИЧ-инфицированные пациенты окажутся в области привлекательности СПИДа. Поэтому важна не только разработка соответствующих лекарственных средств, но и разработка методологии их применения к пациентам с различными поражениями иммунной системы в целях приведения пациента к состоянию долгосрочного непрогрессора, где применение лекарственных средств может быть прекращено [2].

Рассматривается следующая математическая модель динамики иммунной системы ВИЧ-инфицированного человека[3—5]

( х(?) = 1 - (х(?)) - рп(?)*(?)у(?), (1)

ш

( у(?) = Рп(?)*(?)у(?) - ау(?)

[рд(0 + Р2^2 (?)]у(?),

|л(0 = МО - ¿хкхО),

(2) (3)

и(?) = [с2х(?М0 - с2«К0 - ь2мо, (4)

(^(О = с^уам?) - Нг(),

(5)

где х — концентрация неинфицированных CD4 Т-клеток (Т-хелперов), у — концентрация инфицированных CD4 Т-клеток (Т-хелперов), 11 — популяция хелпер-независимых Т-клеток (Т-килле-ров), и — популяция клеток-предшественников (потомков), 12 — популяция хелпер-зависимых Т-клеток (Т-киллеров).

В уравнении (1) ( — естественная скорость смерти неинфицированных CD4 Т-клеток, продолжительность жизни которых X. При попадании вируса в кровь человека CD4 Т-клетки заражаются со скоростью р. Ответы иммунной системы человека, как реакция организма на внедрение тех или иных вирусов, делятся на первичный и вторичный [1—4]. Первичный ответ, не зависящий от помощи Т-хелперов, стимулирует рост и развитие Т-килле-ров (г1), которые способны распознавать и убивать инфицированные вирусом клетки. Хелпер-неза-висимые Т-клетки не могут контролировать инфекцию в долгосрочной перспективе и не эффективны в борьбе, так как не могут образовывать клеток-памяти. Они поддерживаются только благодаря антигенным стимуляциям. Хелпер-зависи-мые Т-клетки (г2), напротив, могут управлять инфекцией и дифференцироваться в клетки-памяти, которые могут быть неоднократно реактивированы при повторном воздействии антигена. Именно поэтому их популяции очень важны для исследования. Популяция хелпер-зависимых Т-клеток стимулируется CD4 Т-клетками при вторичном иммунном ответе организма. Популяция клеток-предшественников (и?) при контакте с антигеном стремительно увеличивается (со скоростью с2) и дифференцируется в Т-киллеры (со скоростью #). В отсутствии антигенной активности клетки-предшественники умирают со скоростью Ь2.

Инфицированные клетки (г1 в уравнении (2)) естественным образом умирают со скоростью а, а клетки-киллеры убивают их со скоростями р1 и р2, соответственно для хелпер-независимых и зависимых Т-клеток. Наличие хелпер-зависимых Т-кле-ток приводит к исчезновению хелпер-независимых, так как они способны уменьшать вирусную нагрузку до низкого уровня, однако обратное неверно.

Хелпер-независимые Т-клетки (г1) — см. уравнение (3) — размножаются в ответ на антигенную стимуляцию со скоростью с1 и умирают в ее отсутствии со скоростью Ь1, а хелпер-зависимые Т-клетки — со скоростью к.

Значения параметров в уравнениях (1)—(5)

Параметры Значение, мин-1 Параметры Значение, мин-1

1 С1 0,03

d 0,1 С2 0,06

в 1 Я 0,5

а 0,2 Ь1 0,1

Р1 1 Ь2 0,01

Р2 1 к 0,1

Рис. 1. Схема взаимодействия в задаче гарантирующего управления ) — вирусы, — клетки-киллеры)

Функция лечения п описывает воздействие на систему лекарственных препаратов п(0 = 1 — п*и(0, где п* — максимальное действие препарата, а переменная и(/) — доза вводимого препарата. Цель управления состоит в продлении жизни пациента посредством подачи в его организм оптимального количества препарата для подавления вирусов.

В таблице [1, 2] представлены значения всех величин, используемых в данной работе.

Для достижения поставленной цели, а именно, для построения управляющих воздействий (высокоактивной антиретровирусной терапии — ВААРТ) при возмущающих воздействиях (вирусах) воспользуемся теорией гарантированного управления [6, 7], основанной на методах теории дифференциальных игр. В этом случае стратегия поддержания уровня СБ4 Т-клеток в крови в условиях действия возмущений рассматривается как антагонистическая игра Т-клеток и вирусов. Структурная схема их взаимодействия представлена на рис. 1.

1. СИНТЕЗ ГАРАНТИРУЮЩЕГО УПРАВЛЕНИЯ

Пусть объект управления описывается системой нелинейных дифференциальных уравнений

ц(0 = /(ц) + ^(цМО + ^(¿ИО, ц(*о) = Цо,

цР(0 = ц) + ¿(ц)и(О, y(t) = А(ц),

(6)

где ц е Яп — вектор состояния, у е Ят, т т п — измеряемый выход, цр е Як, к т п — управляемый

выход, и е Яг — управление, ^^ е Яд, ЦО е Ж — возмущения, где Ж — замкнутое ограниченное множество.

Рассмотрим задачу, в которой ЦО является антагонистичным по отношению к и(0 управлением. В такой постановке задача заключается в синтезе управления и(/), минимизирующего функционал

J(y, u, w) = lim Г [yT(t)Qy(t) + uT(t)Ru(t)

T ^ X J 0

- wT(t)Pw(t)]dt,

(7)

при действии антагонистического управления w(t). В формуле (7) матрицы Q l 0 и R > 0, P > 0. Управления и(0 и w(t) определяются соотношениями [6]

w(t) = Р-1^(ц)

5ц J '

u(t) = -R"^) j ^

(8)

где вектор-функция {дК(ц)/дц} находится решением уравнения Гамильтона-Якоби-Беллмана

^ Лц) + 2 ^ [^1(ц)Р-1 g Т (ц) -

дц 2 дц 1

g^)R-1 gТ (ц)]

ЁЖ

дц

+ 2 Ht(m)QH(M) = 0.

Будем считать [6], что путем замены /(х) = = А(х)х(0, А(ц) = #(ц)ц(0, Ар(ц) = Нр(ц)ц(0, где

А: Яп ^ Япхп, Н: Ят ^ Ятхп, Нр: Як ^ Якхп — факторизация, представление, исходной системы (6) возможно в виде

dt

ц(0 = А(ц)ц(0 + ^(цМО + g2(u)u(t), ц(Г0) = ц0,

цр(0 = Яр(ц)ц(0 + ¿(ц)и(0,

y(t) = Я(ц)ц(0. (9)

Система (9) с управлениями (8) принимает вид

d |i(t) = А(ц)ц(/) + [¿1(ц)Р-1 g\ (t) -

- g^)R-1 g2T(ц)]j^} , M(to) = цо,

Mp(t) = #р(ц)ц(0 + ¿(ц)и(<),

y(t) = #(ц)ц(0. (10)

Вид функционала (7) и структура уравнения

системы (10) позволяют, назначая {ЗГ(ц)/Зц}Т перейти от уравнения Гамильтона-Якоби-Беллмана

к уравнению типа Риккати с параметрами, зависящими от состояния [8]:

адА(ц) + А2(цЖц) + ад^р-1 gT (ц) -

- g2(ц)R-1 g2T(ц)№) + Я2(ц)ОЯ(ц) = 0. (11) Управления (8) при этом примут вид

г>-1

Введем вещественную симметрическую матрицу Ж(ц)пхn

= P ^(ц^цМ?),

и(1) = R ^(цЖцМ?).

(12)

Очевидно, что реализация управлений (12) затрудняется необходимостью поиска решений уравнения Риккати (11) с параметрами, зависящими от состояния. Для поиска решений можно привлекать методы символьных вычислений или поточечное решение алгебраического уравнения с постоянными параметрами. Для практических задач и то, и другое чаще всего не подходит.

Реализуемое решение задачи управления нелинейным объектом (6) с приемлемыми переходными характеристиками может быть получено с помощью метода гарантированного управления.

Отметим, что оптимальные управления и(?) и и(?) обеспечивают устойчивость системе [6]. Так как система (10) устойчива, то ц е М, где М — замкнутое ограниченное множество, и значения параметров матриц А(ц), g1(ц), g2(ц), Н(ц), Нр(ц) и ((ц) системы принадлежат замкнутому ограниченному множеству а(ц) = {А(ц), g1(ц), g2(ц), Н(ц), Нр(ц) и ((ц)}е Ба.

Пусть а* = {А*, g1, g2, Н*, Нр, (*}е Ба — матрицы системы (10), содержащие наименее благоприятные для решения задачи управления значения параметров. Введем определение «наименее благоприятных значений» матриц.

Так как параметры матрицы зависят от ц(?), т. е. А(ц), то ее собственные значения непрерывно зависят от элементов матрицы, а корни многочлена непрерывно зависят от матричных элементов, которые, в свою очередь, зависят от ц(?) [9], т. е. Х;(ц), / = 1, ..., п, и Х1(ц) 1 Х2(ц) 1 ... 1 Хп(ц).

Определение 1. Под «наименее благоприятным значением» матрицы А(ц) будем понимать матрицу с постоянными элементами ц*, имеющую наибольшее собственное значение Х*1 (правый корень характеристического уравнения), т. е. Х*1 = Х1(ц*) и А* = А(ц*). ♦

Для поиска ц*, при котором собственное значение Х1(ц*) матрицы А(ц) принимает максимальное значение, воспользуемся соотношением Релея [9].

ж(ц) = А(ц) + Ат(ц), ц(?) е м.

А(ц) = [^.(ц)] i, j = 1, ..., n. Так как

Если А(ц) = [яг}.(ц)], то Ж(ц) = [я..(ц) + ауг(ц)], где

п п

1т[А(ц)] = £ яй(ц) = £ X/ц), i = 1 i = 1

nn

tr[W(^)] = 2 £ я» = £ XW(ц)

i = 1 i = 1

T

и собственные значения матриц А(ц) и А (ц) одинаковы, то

nn

tr[ Ж(ц)] = 2И[А(ц)] = £ яй(ц) = 2 £ яй(ц) =

i = 1 i = 1

nn

= £ XW(ц) = 2 £ X/ц).

i = 1

i = 1

Здесь ХгЖ (ц) и Хг(ц) — корни характеристических уравнений матриц Щц) и А(ц) соответственно.

Пусть ХгЖ(ц) = ХДц) - ^1И(ц) и + Мц), кЯ1(ц) = к„1(ц). При этом

Пусть XW(ц) = Х1(ц) - к^(ц) и Xf (ц) = Хп(ц) +

nn

tr[^(ц)] = £ XW(ц) = £ Xi(ц) ± кКп + 1 _ г)(ц) = i = 1 i = 1

n

= 2 £ X/ц). (13)

i = 1

Учитывая (13), отмечаем, что максимальные и минимальные значения корней характеристических уравнений матриц А(ц) и Ж(ц) принимают значения при одних и тех же значениях вектора ц. Это обстоятельство используем для поиска наименее благоприятных значений параметров матрицы А(ц).

Определим единичную сферу р в Rп как множество всех векторов в Rп, для которых (г, z) = 1. Рассмотрим отношение Релея [9] для Ж(ц)

R(z) = ( ц ) г) . Запишем условия, определя-

(г, г)

ющие стационарные собственные значения матицы Ж(ц)

max max R(z) = max max ( z ц ) z),

z Ep^E M z EpfE M (Z, Z)

min min R(z) = min min ( z ц ) г). (14)

z Ep^E M z Ep^E M (Z, z)

Очевидно, что если вместо z можно подставить kz = ц е M, то отношение Релея останется без изменения. Тогда условия (14) можно переписать в виде

Я.Г (ц*1) = max , ц * 0,

(ц> ц)

. w , * ч Ч (ц«) = mm

ц ц

(ц> ц)

ц * 0.

(15)

ц ц

Воспользуемся экстремальными соотношениями Релея

_5_

5ц/

ц Tw( ц ) ц

Т цц

(цт ц)

2 W (ц)ц + цТ^ц

- 2ц ^(ц)цц/

(цт ц)2

ц * 0, i = 1, ..., n,

= 0,

так как (ц, ц) * 0, ц * 0, то

(цТц)

2 W * (ц)ц + цТ^ц

2ц Щц)цц. = 0,

ц ^ 0, / = 1, ..., п,

где Щ*(ц) — /-ая строка матрицы Ж(ц).

Воспользовавшись уравнениями (15) можно найти векторы и цП, при которых собственные

значения матрицы Ж(ц) принимают максимальные и минимальные значения. Таким образом, находим наименее благоприятные значения матрицы А(ц) = А( ) = А*.

Для нахождение матриц ^, £> и Н* введем в рассмотрение функцию Ляпунова

Г(ц) = цт(№)ц(0.

Тогда с учетом уравнений (10) и (12), условия устойчивого движения будут иметь вид

= цт(0И(ц№) + -

- 2^(ц)[Я1(ц)Р-1 (ц) - я2(ц)Я-1 (ц)]^(ц)]ц(?) < 0, или, учитывая уравнение (11),

^Г(ц) = -цТ(?){Нт(ц)ОН(ц) + ад^(ц)Я-1 g2T (ц) -

- ^(ц)Р-1 g2 (ц)]^(ц)}ц(?) < 0, ц * 0.

Используя полученное условие устойчивости, можно ввести следующие определения.

Определение 2. Под «наименее благоприятными значениями» матриц и Н(ц) будем понимать матрицы g2 и H* с постоянными элементами, для которых выполняются следующие соотноше-

r

ния: mintr^)(ц)] = min V л (ц), ц(0 е M,

ц ц , ^

p = 1

где npp — элемент главной диагонали симметри-

T T

ческой матрицы g2(^) g2 (ц) и mintr[H(^)HJ (ц)] =

= mm

ц

X ПиМ ц(0 е M, где Пкк

— элемент главной

p = 1

диагонали симметрической матрицы Н(ц)Н (ц). ♦

Определение 3. Под «наименее благоприятным значением» матрицы g1(-) будем понимать

матрицу g1 с постоянными элементами, для которой выполняется соотношение тахТх^Дц) g1 (ц)] =

= max У v (ц), ц(*) е M, где v — элемент главной

ц , qq qq

q = 1

Т

диагонали симметрической матрицы g^) g1 (ц). ♦

Значения вектора ц, при которых достигаются соответствующие минимальные и максимальные

значения матриц g2(^ gT (ц), Н(ц)НТ(ц) и g^) gj2 (ц), нетрудно отыскать, используя экстремальные свойства этих матриц:

2

4- ^2(ц)gT(ц)] = 0, Л Мц)gT(ц)] > 0,

5ц 2 5ц2 2

± [Н(ц)НТ(ц)] = 0, [Н(ц)НТ(ц)] > 0,

дц 5ц2

4- Мц)g2(ц)] = 0, л g2(ц)] < 0.

5ц 1 5ц2 1

Отметим, что матрицы Я и Р должны назначаться так, чтобы матрица ^2(ц)Я-1 g2" (ц) - g1(-)P-1 g2 (ц)]

была бы, по крайней мере, положительно полуопределенной.

Управляемая и наблюдаемая модель системы, содержащая наименее благоприятные параметры, будет иметь вид

dt

ц*(?) = А*ц*(?) + gl мц(<) + g2 «M<t), ц*(?с) = цо,

црр (t) = H* ц*(0 + d *«M<t),

y *(t) = H* ц*(1). (16)

r

ц

k

Запишем функционал качества для синтеза управляющих воздействий с использованием модели (16):

т

/(у*, ым, = Иш Г [(у*(г))тОу*(г) +

т —■ <х

0

+ ыМ (г)Ры^г) - ^т(г)РЦг)]йг. (17)

Для стационарной системы (16) с функционалом (17) {3Г(ц*)/ф*}т = где положительно определенная матрица Л* находится решением уравнения Риккати [5]

Л*А* + (А*)тЛ * + Л я! Р-1( ¿[ )т - ¿2 р-1( ¿2 )т]^* +

+ (Н )тОН = 0.

(18)

Здесь матрица [¿2Р !(¿2)т - ¿1 Р !(¿1 )т] должна быть по крайней мере положительно полуопределена, что можно обеспечить соответствующим выбором весовых матриц Р и Р.

Управления для модели системы (16) определяются следующими соотношениями

Цг) = Р-1 ¿1 £>*(/), ЫмО) = -Р-1 ¿2 (19)

Исходная система уравнений (6) с гарантирующим управлением ы(г) принимает вид

а ц(?) = /ы + [¿»Р-1 ¿1 + ¿2^)Я-1 ¿2№0),

йг

^(?0) = ^ цР(г) = кр(ц) + й(ц)ы(г),

у(г) = к(ц).

2. ГАРАНТИРУЮЩЕЕ УПРАВЛЕНИЕ В ЗАДАЧЕ ПРИМЕНЕНИЯ АНТИВИРУСНЫХ ПРЕПАРАТОВ И РЕЗУЛЬТАТЫ МАТЕМАТИЧЕСКОГО МОДЕЛИРОВАНИЯ

Приведем математическую модель (1)—(5) к виду системы с параметрами, зависящими от состояния объекта.

йг

где

= д^мо + ад + ады(0 + аду(г),

= ^

ад =

-вх(г) л

в х (г)

, ад = ¿1г)

-¿2 г)

V с24^(г) У

вп* х (г) у (г)

-вп* х (г) у (г) 0 0 0

а(ц) = а + р1г1(г) + р2г2(г), Ъ(ц) = Ъ2 - с2х(г)у(г).

Модель, содержащая наименее благоприятные параметры исходной нелинейной системы, записывается в виде

й ц*(г) = А>(г) + ад + в *ым(г) + я *ум(г), ц*(г0) = IV

Здесь

^ Л í

А* =

-в*0 в *0

° * = С1^10 -¿24^0

а* = а + Р1^ю + P2z20, Ъ* = Ъ2 - ЗД^

Гарантирующее и противодействующее управления определяются соотношениями (19). Матрица Л* определяется решением алгебраического уравнения (18), в котором заданы весовые матрицы

л

-й 0 0 0 0

0 -а* 0 0 0

0 0 -Ъх 0 0

0 0 0 -Ъ* 0

0 0 0 0 -к у

вп* х0 у0

, в * = -вП* х0 у0

0

0

У V 0

Р = 0,1, Р = 1, О =

10 0 0 0 0

0 0,01 0 0 0

0 0 0,01 0 0

0 0 0 0,01 0

0 0 0 0 0,01 )

Найденная матрица Л* (оператор ^г в пакете Ма^аЬ) имеет вид

А(м) =

Г -й 0 0 0 0 л ( л \ 9,0620 0,0168 0 0 л 0

0 -а(Ю 0 0 0 0 0,0168 0,0227 0 0 0

0 0 -Ъ1 0 0 , ад = 0 , Л = 0 0 0,05 0 0

0 0 0 -Ъ(ц) 0 0 0 0 0 1,25 0

V 0 0 0 0 -к у V 0 у V 0 0 0 0 0,05 у

Рис. 2. Изменение концентрации СБ4 Т-клеток и вирусов без введения препарата

Рис. 3. Изменение концентрации СБ4 Т-клеток и вирусов в случае продолжения лечения

Рассмотрим ситуацию, когда «пациент», долго принимал ВААРТ, «накопил» в организме значительное количество СБ4 Т-клеток, но прекратил лечение. Начальные условия для этого случая будут следующими:

х0 = 1,5 мл-1, у0 = 0,1 мл-1, = 0,01 мл-1,

w

3 мл 1, = 0,01 мл 1.

На рис. 2 показано поведение СБ4 Т-клеток и вирусов в случае отсутствия введения препарата.

Видно, что если пациенту, иммунная система которого относительна стабилизирована, перестать давать препарат, вирусная активность снова проявится и начнет доминировать, что приведет к снижению иммунитета и, как следствие, к летальному исходу.

Однако если продолжать лечение, то можно отсрочить наступление смерти и привести систему к состоянию долгосрочного непрогрессора, что можно наблюдать на рис. 3.

На графиках переходных процессов (см. рис. 3) видно, что под действием управляющих воздействий СБ4 Т-клетки преобладают и при условии, что вирус на данный момент не может быть побежден, клетки-хелперы держат их на низком уровне и не дают «атаковать» иммунную систему.

В силу принятого решения о применении стратегии гарантированного управления и представлении задачи поддержания жизни ВИЧ-инфицированных как антагонистическую игру СБ4 Т-клеток и вирусов смоделируем поведение динамической модели. Гарантированное управление должно выводить систему из критического состояния. Для наглядной демонстрации этого положения установим следующие начальные значения параметров:

х0 = 0,291 мл

-1

у0 = 4,333 мл 1, = 0,913 мл 1,

0,001 мл

-1

¿2

0,001 мл

-1

Система с заданными значениями параметров описывает пациента, иммунная система которого сильно подорвана ВИЧ-инфекцией. Графики переходных процессов в этом случае имеют вид, представленный на рис. 4. Видно, что система пытается бороться с популяцией вирусов самостоятельно, однако их концентрация слишком велика. Это происходит потому, что наша динамическая модель является прототипом ВИЧ-положительного больного, находящегося в критическом состоянии.

Рассмотрим поведение динамической модели при наличии управляющих воздействий (рис. 5). Графики переходных процессов наглядно демонстрируют, что при наличии активных управляющих воздействий система успешно справляется с критическими начальными условиями и приводит систему в состояние долгосрочного непрогрессора, что в свою очередь облегчает и продлевает жизнь ВИЧ-инфицированным больным.

Рис. 4. Изменение концентрации СБ4 Т-клеток и вирусов без введения препаратов

1............j.............i..............L

t i ; i

III!

гЧ 1 i

Viruses ..............■.............:..............гш.Т.

x. : *

О 5 10 15 20 25 Дни

Рис. 5. Изменение концентрации СБ4 Х-клеток и вирусов при введении препаратов в соответствии с предложенным методом гарантированного управления

Математическое моделирование динамики ВИЧ-инфекции от времени с управлениями, синтезированными с помощью представленного в § 1 метода показывает эффективность гарантированных управлений для различных состояний иммунной системы.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

На основе анализа математических моделей зарубежных и отечественных исследователей выбрана математическая модель, описывающая нелинейную динамику состояния CD4 Т-клеток в крови пациента. Разработанная методика поиска гарантированных управлений, основанная на представлении нелинейных систем в виде систем с линейной структурой, но с зависящими от состояния параметрами применена для решения конкретной задачи управления уровнем CD4 Т-клеток, которые позволяют поддерживать жизнь ВИЧ-инфицированным людям.

Математическое моделирование динамики ВИЧ-инфекции от времени с управлениями, синтезированными с помощью разработанного метода, показывает эффективность гарантированных управлений для различных состояний иммунной системы.

ЛИТЕРАТУРА

1. Величенко В.В., Притыкин Д.А. Нелинейные процессы динамики СПИДа. Математические методы оптимизации стратегий лечения // Тр. второй междунар. конф. «Устойчивость и управление для нелинейных трансформирующихся систем». — М., 2000. — С. 88—107.

2. Величенко В.В., Притыкин Д.А. Социология, информатика и динамика ВИЧ-инфицированной системы человека и оптимальные стратегии лечения // Тр. XII Байкальской междунар. конф. — Иркутск, 2001. — Т. 6. — С. 110—117.

3. Chang H. and Astolfi A. Immune response's enhancement via controlled drug scheduling // Proc. of Conference on Decision and Control. — 2007. — Р. 3919—3924.

4. Wodarz D. Helper-dependent vs. helper-independent CTL responses in HIV infection: implications for drug therapy and resistance // J. of Theoretical Biology. — 2001. — P. 447—459.

5. Chang H., Astrofi F. Control of HIV Infection Dynamics by the Enhancement of the Immune System // Proc. 17th World Conf. IFAC, Seoul, Korea, July 6—11. — P. 14217—12222.

6. Афанасьев В.Н. Управление нелинейными объектами с параметрами, зависящими от состояния // Автоматика и телемеханика. — 2011. — № 4. — C. 43—56.

7. Афанасьев В.Н. Концепция гарантированного управления в задачах управления неопределенными объектами // Изв. РАН. ТиСУ. — 2011.— № 1. — C. 24—31.

8. Cimen T.D. State-Dependent Riccati Equation (SDRE) Control: A Survey // Proc. 17th World Conf. IFAC, Seoul, Korea, July 6—11. — 2008. — Р. 3771—3775.

9. Ланкастер П. Теория матриц. — М.: Наука, 1978. — 280 с.

Статья представлена к публикации членом редколлегии

В.Н. Новосельцевым.

Андрюхина Валерия Николаевна — магистрант,

Афанасьев Валерий Николаевич — д-р техн. наук, зав. кафедрой,

[email protected],

Московский государственный институт электроники

и математики.

Конференция «Управление в технических, зреатических, организационных и сетевых системах» (УТЭ0СС-2012)

Конференция состоится с 9 по 11 октября 2012 г. в Санкт-Петербурге в рамках 5-й Мультиконференции по проблемам управления (МКПУ-2012) и посвящена памяти академика РАН В.М. Матросова.

Научные направления конференции:

• управление в технических системах;

• мехатронные и эргатические системы;

• организационные системы;

• адаптивное, коммуникационно-сетевое и интеллектуальное управление. Подробную информацию о конференции можно найти на сайте http://uteoss2012.ipu.ru/.

Контактная информация:

канд. физ.-мат. наук Иван Николаевич Барабанов, ученый секретарь Программного комитета УТЭОСС-2012;

®(495) 335-23-53, Иivbar@ipu.ш.