CC BY
9
Саржевский В.О., Семенова Е.В., Мельниченко В.Я., Вахромеева М.Н.
ФУНКЦИОНАЛЬНОЕ СОСТОЯНИЕ РЕСПИРАТОРНОЙ СИСТЕМЫ ПАЦИЕНТОВ СО ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫМИ ЛИМФОМАМИ ДО ПРОВЕДЕНИЯ ВЫСОКОДОЗНОЙ ХИМИОТЕРАПИИ С АУТОЛОГИЧНОЙ ТРАНСПЛАНТАЦИЕЙ СТВОЛОВЫХ КРОВЕТВОРНЫХ КЛЕТОК
ФУНКЦИОНАЛЬНОЕ СОСТОЯНИЕ РЕСПИРАТОРНОЙ СИСТЕМЫ ПАЦИЕНТОВ СО ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫМИ ЛИМФОМАМИ ДО ПРОВЕДЕНИЯ ВЫСОКОДОЗНОЙ ХИМИОТЕРАПИИ С АУТОЛОГИЧНОЙ ТРАНСПЛАНТАЦИЕЙ СТВОЛОВЫХ КРОВЕТВОРНЫХ КЛЕТОК
Саржевский В.О., Семенова Е.В., УДК: 616.2-006.441:616-089.843:615.28
Мельниченко В.Я., Вахромеева М.Н.
Национальный медико-хирургический Центр им. Н.И. Пирогова
Резюме
В статье приведены данные о функциональном состоянии респираторной системы 69 больных злокачественными лимфомами перед проведением высокодо-зной химиотерапии с аутологичной трансплантацией кроветворных стволовых клеток. Выявлено, что у 1/5 больных, включенных в исследование, определялись исходно низкие показатели функции внешнего дыхания. Был проведен анализ влияния различных факторов на параметры спирометрии у исследуемых больных. Доказано, что выявляемые при компьютерной томографии органов грудной клетки изменения легочной ткани и средостения коррелируют со снижением жизненной емкости легких. Другие факторы (стадия заболевания, количество проведенных линий предтран-сплантационной химиотерапии, использование схем химиотерапии с блеомицином, лучевая терапия в анамнезе) не оказывали влияние на оцениваемые в исследовании показатели спирометрии.
Ключевые слова: исследование функции внешнего дыхания, высоко-дозная химиотерапия, аутологичная трансплантация костного мозга.
PULMONARY FUNCTION TESTING PRIOR HIGH-DOSE CHEMOTHERAPY AND AUTOLOGOUS HAEMATOPOIETIC TRANSPLANTATION IN PATIENTS WITH MALIGNANT LYMPHOMAS
Sarzhevsky V.O., Semenova E.V., Melnichenko V.Ya., Vakhromeeva M.N.
The article provides data on functional condition of respiratory system of 69 patients with malignant lymphomas before high-dose chemotherapy with autologous peripheral stem cell transplantation. It was revealed that 1/5 of the patients included in the study had the initial decreased parameters of respiratory function. Analysis of the impact of some clinical variables on the parameters of spirometry was conducted. The abnormality of lung tissue and mediastinum detected by CT correlated with reduced vital capacity. Other variables (stage of disease, the number of the lines of pre-transplant chemotherapy, chemotherapy with bleomycin, radiation therapy) had no impact on the assessed parameters of spirometry.
Keywords: pulmonary function testing, high-dose chemotherapy, autolo-gous haematopoietic transplantation.
Введение
Последние несколько десятилетий характеризуются неуклонным ростом онкологической заболеваемости. Наиболее четко эта тенденция прослеживается при анализе эпидемиологических показателей заболеваний лимфатической и кроветворной ткани. За последние 10 лет (с 2002 по 2012 г.) численность контингента больных этой популяции на 100000 населения России выросла с 73,7 до 117,9 [1]. Особое место среди заболеваний лимфатической и кроветворной ткани занимают лимфомы. Лимфомы
- гетерогенная группа злокачественных новообразований лимфоидных тканей, возникающих в любом возрасте. Так один из пиков заболеваемости лимфомой Ходжки-на (наиболее часто встречающаяся из злокачественных лимфом) - 20-28 лет. Это возраст трудоспособного населения. Очень важно еще и то, что многие из лимфом
- излечимы, а почти в каждом случае существует шанс достичь длительной ремиссии заболевания. Основными методами лечения лимфом являются химиотерапия и лучевая терапия. У большинства пациентов при использовании названных методов лечения удается добиться выздоровления или ремиссии. Но существует категория больных неблагоприятного прогноза (примерно 10-15% от общей группы), у которых стандартные методы терапии не дают требуемых результатов. Для этой категории пациентов используются методы, позволяющие преодо-
леть лекарственную устойчивость опухоли, в частности, метод высокодозной химиотерапии (ВХТ) с аутологичной трансплантацией периферических стволовых кроветворных клеток (ауто-ТСКК) [6]. Принцип метода - использование очень высоких доз химиопрепаратов (в 10 и более раз превышающих стандартные дозы) для максимально возможной элиминации опухолевого клона с последующей пересадкой предварительно заготовленных и криоконсервированных стволовых клеток с целью восстановления функции костного мозга, необратимо поврежденного вследствие только что проведенной вы-сокодозной химиотерапии. ВХТ и ауто-ТСКК в настоящее время является относительно безопасным методом (летальность, связанная с лечением, не превышает 5%), но токсические эффекты ВХТ по-прежнему представляют собой актуальную проблему ввиду возможности серьезных последствий как в раннем, так и в позднем послетрансплантационном периодах. Осложнения со стороны дыхательной системы являются наиболее часто встречаемыми. Спектр легочных осложнений достаточно широк. Чаще всего встречаются пневмонии бактериальной этиологии (13-15%), значимо реже - отек легких, диффузная альвеолярная геморрагия, синдром приживления трансплантата, синдром идиопатического пневмонита и др. Частота каждого из указанных редких осложнений не превышает 5% [2]. Еще реже (менее 1%)
84
Саржевский В.О., Семенова Е.В., Мельниченко В.Я., Вахромеева М.Н. ФУНКЦИОНАЛЬНОЕ СОСТОЯНИЕ РЕСПИРАТОРНОЙ СИСТЕМЫ ПАЦИЕНТОВ СО ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫМИ ЛИМФОМАМИ ДО ПРОВЕДЕНИЯ ВЫСОКОДОЗНОЙ ХИМИОТЕРАПИИ С АУТОЛОГИЧНОЙ ТРАНСПЛАНТАЦИЕЙ СТВОЛОВЫХ КРОВЕТВОРНЫХ КЛЕТОК
встречаются такие проявления легочной токсичности ВХТ и ауто-ТСКК, как эмболия легочной артерии, бронхо-эктазы, спонтанный пневмоторакс, рецидив заболевания с поражением легких.
Исследование функции внешнего дыхания (ФВД) входит в стандартный алгоритм обследования больных перед ауто-ТСКК. Основная цель проводимого исследования - определение риска легочных осложнений в период проведения трансплантации. Спирометрия является самым простым и распространенным методом функциональной диагностики, который можно рассматривать как первый, начальный этап в диагностике вентиляционных нарушений. Спирометрические данные позволяют определить, существуют ли нарушения вентиляционной функции, и если существуют, то определить тип нарушений (обструктивный, рестриктивный или смешанный). С помощью спирометра определяют основные параметры легочной вентиляции (рис. 1): ЖЕЛ (VC = Vital Capacity) - жизненная ёмкость лёгких (объём воздуха, который выходит из лёгких при максимально глубоком выдохе после максимально глубокого вдоха); ФЖЕЛ ((FVC = forced vital capacity), (проба Тиффно)) - форсированная жизненная ёмкость легких (объём воздуха, выдыхаемый при максимально быстром и сильном выдохе); ОФВ1 (FEV1 = forced expiratory volume in 1 sec) - объём форсированного выдоха за 1 секунду (объём воздуха, выдохнутого в течение первой секунды форсированного выдоха); соотношение ОФВ1/ФЖЕЛ (FEV1/FVC = Index Gaenslar) - индекс Генслара. Полученные данные выражают в абсолютных величинах (литры) и в процентах от должных величин.
Должные величины - стандартные расчетные показатели, используемые в конкретной лаборатории (в России чаще всего используются стандарты Клемент, Knudsen, ECCS (European Community for Coal and Steel)). Интерпретация указанных спирометрических показателей позволяет выявить нарушения по обструктивному или рестриктивному типу. Оценивают соотношение ОФВ1/ФЖЕЛ (индекс Генслара). Если указанный индекс < 0,7-0,8 (конкретный показатель зависит от стандарта, используемого в конкретной лаборатории), то тип нарушения ФВД трактуется как обструктивный. При пропорциональном снижении ОФВ1 и ФЖЕЛ индекс Генслара не изменяется или изменяется незначительно. В данной ситуации следует заподозрить рестриктивный или смешанный тип нарушения. Для подтверждения наличия легочной рестрикции желательно определение легочных объемов (рис. 1), в частности общей емкости легких (ОЕЛ (TLC = total lung capacity)), которая складывается из ЖЕЛ и остаточного объема (объем воздуха, который остается в легких после максимально глубокого выдоха). Остаточный объем нельзя измерить методом спирометрии (используются косвенные методы с вдыханием инертных газов).
Данные, свидетельствующие о бронхообструкции, могут быть уточнены применением фармакологических
Время (сек)
Рис. 1. Дыхательные объемы. ЖЕЛ - жизненная ёмкость лёгких, ФЖЕЛ - форсированная жизненная ёмкость легких, ОФВ1 - объём форсированного выдоха за 1 секунду
проб. Измерение параметров ФВД проводят до и через 15-20 минут после введения бронходилататора короткого действия. Проба считается положительной при увеличении показателей ОФВ1 и (или) ФЖЕЛ на 10-12% (или на 0,2 л) по сравнению с исходными (до пробы) данными.
Кроме спирометрии, для оценки легочной токсичности ВХТ и ауто-ТСКК в настоящее время широко используются рентгенография и спиральная компьютерная томография (КТ) легких. Эти методы исследования позволяют диагностировать большинство изменений дыхательной системы как до выполнения трансплантации, так и в период ее проведения.
Материалы и методы
Целью исследования явилась оценка показателей функции внешнего дыхания у пациентов со злокачественными лимфомами (ЗЛ) перед проведением ВХТ и ауто-ТСКК.
В исследование был включено 69 пациентов (37 пациентов с лимфомой Ходжкина, 21 - с неходжкинскими лимфомами и 11 - с множественной миеломой).
Медиана возраста пациентов составила 36 лет. Клинические характеристики пациентов, включенных в исследование, представлены в табл. 1.
Всем пациентам за 3-5 дней до начала ВХТ и ауто-ТСКК в составе стандартного комплексного предтран-сплантационного обследования выполнялись спиро-
Саржевский В.О., Семенова Е.В., Мельниченко В.Я., Вахромеева М.Н.
ФУНКЦИОНАЛЬНОЕ СОСТОЯНИЕ РЕСПИРАТОРНОЙ СИСТЕМЫ ПАЦИЕНТОВ СО ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫМИ ЛИМФОМАМИ ДО ПРОВЕДЕНИЯ ВЫСОКОДОЗНОЙ ХИМИОТЕРАПИИ С АУТОЛОГИЧНОЙ ТРАНСПЛАНТАЦИЕЙ СТВОЛОВЫХ КРОВЕТВОРНЫХ КЛЕТОК
Табл. 1. Клинические характеристики пациентов
Показатель Лимфома Ходжкина Неходжкинские лимфомы Множественная миелома
Количество больных: 37 21 11
Возраст, медиана (интервал), лет : 19 (16-52) 43 (16-68) 58 (37-73)
Пол: муж жен 17 (45,9%) 20 (54,1%) 12 (57,1%) 9 (42,9%) 5 (45,4%) 6 (54,6 %)
Стадия заболевания (Ann Arbor, Durie&Salmon): 1-2 3-4 13 (35,1%) 24 (64,9%) 5 (23,8%) 16 (76,2%) 6 (54,6%) 5 (45,4%)
Табл. 2. Показатели ЖЕЛ у больных ЗЛ до ВХТ и ауто-ТСКК
Нормальная ЖЕЛ Снижение ЖЕЛ
Число больных, (% больных) 54 (78%) 15 (22%)
Медиана показателя, % 105 80
Табл. 3. Показатели ФЖЕЛ у больных ЗЛ до ВХТ и ауто-ТСКК
Нормальная ФЖЕЛ Снижение ФЖЕЛ
Число больных, (% больных) 52 (75%) 17 (25%)
Медиана показателя, % 95 47
метрия и компьютерная томография органов грудной клетки. При проведении спирометрии оценивали стандартные показатели: ЖЕЛ, ФЖЕЛ, ОФВ1, соотношение ОФВ1/ФЖЕЛ (индекс Генслара).
Результаты
По данным спирографии у 22% обследованных больных было отмечено снижение ЖЕЛ. За норму принимался показатель ЖЕЛ более 85% от должной ЖЕЛ. Медиана ЖЕЛ в группе с нормальным показателем составила 105%, в группе сниженного ЖЕЛ - 80% (табл. 2).
КТ органов грудной клетки, выполненная непосредственно перед ВХТ и ауто-ТСКК, выявляла различные изменения легочной ткани, средостения и костных структур, входивших в поле исследования. Абсолютное большинство этих изменений было связно с опухолевым поражением. Для проведения статистических расчетов и оценки корреляций между изменениями, выявленными при КТ органов грудной клетки, и изменений, выявленных при спирометрии, патология органов грудной клетки была разделена на несколько категорий: изменения только легочной ткани, изменения только средостения, изменения легочной ткани и средостения. У 19 пациентов были выявлены изменения только в средостении, у 26 больных - и средостения и легочной ткани, у 9 - только легочной ткани. У 15 больных КТ не выявила никаких изменений.
Проведенные расчеты показали, что у пациентов, имевших изменения средостения и легочной ткани, показатель ЖЕЛ был значительно ниже (медиана 83,5%), чем у пациентов без таковых изменений (медиана 104%) (р=0,001) (табл. 4).
Оценка влияния других факторов на показатели спирометрии у больных ЗЛ до ВХТ и ауто-ТСКК показала, что стадия заболевания, количество проведенных линий предтрансплантационной химиотерапии (ХТ), использование схем ХТ с блеомицином (как наиболее токсичного по отношению к легочной ткани химиопрепа-рата), лучевая терапия в анамнезе не оказывали влияние на оцениваемые в исследовании показатели спирометрии (рис. 2).
Табл. 4. Показатели ЖЕЛ у больных ЗЛ до ВХТ и ауто-ТСКК с изменениями легочной ткани и средостения и без таковых (по данным КТ органов грудной клетки)
Отсутствие изменений по данным КТ органов грудной клетки Изменения легочной ткани и средостения по данным КТ органов г рудной клетки
Число больных, (% от общего числа больных, включенных в исследование) 15 (21%) 26 (38%)
Медиана показателя, % 104 83,5
Стадия Число линий Химиотерапия Лучевая
заболева- химиотерапии с блеомицином терапия
ния перед ВХТ и ауто-ТСКК в анамнезе
Изменения
легких
и/или
средостения по данным КТ
Снижение ЖЕЛ до ВХТ и ауто-ТСКК
Рис. 2. Влияние различных факторов на снижение ЖЕЛ пациентов ЗЛ перед ВХТ и ауто-ТСКК
Выводы и обсуждение
В доступной медицинской литературе имеются немногочисленные данные, касающиеся функциональных изменений дыхательной системы у больных перед ВХТ и ауто-ТСКК. В целом известно, что у большинства пациентов, имеющих показания для проведения ВХТ и ауто-ТСКК, исходно (до трансплантации) отсутствуют какие-либо значимые (выходящие за пределы должных величин) изменения параметров ФВД или определяется минимальное снижение показателя диффузионной способности легких для окиси углерода (DLCO) [3, 7]. Исследовалось также влияние различных факторов на показатели ФВД перед трансплантацией. Более низкие исходные показатели ОФВ 1, ФЖЕЛ, ОЕЛ и DLCO были отмечены у больных с предшествовавшей лучевой терапией на область легких, перенесших торакотомию и/или с опухолевым поражением легочной ткани [4].
86
Саржевский В.О., Семенова Е.В., Мельниченко В.Я., Вахромеева М.Н. ФУНКЦИОНАЛЬНОЕ СОСТОЯНИЕ РЕСПИРАТОРНОЙ СИСТЕМЫ ПАЦИЕНТОВ СО ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫМИ ЛИМФОМАМИ ДО ПРОВЕДЕНИЯ ВЫСОКОДОЗНОЙ ХИМИОТЕРАПИИ С АУТОЛОГИЧНОЙ ТРАНСПЛАНТАЦИЕЙ СТВОЛОВЫХ КРОВЕТВОРНЫХ КЛЕТОК
Известно также, что исходное снижение параметров ФВД может иметь прогностическое значение для развития последующей легочной токсичности ВХТ и ауто-ТСКК. В работах Chalie R., Ho V.T. и соавт. было показано, что исходное снижение показателей ОЕЛ и ОФВ 1 коррелирует с более высокой частотой развития легочных осложнений после трансплантации [4, 5].
В представленном исследовании было выявлено, что у 22% больных ЗЛ, поступающих для проведения ВХТ и ауто-ТСКК, определяются исходно сниженные показатели ФВД (ЖЕЛ и ФЖЕЛ). На наш взгляд, наличие подобного рода изменений вполне оправданно, ввиду того, что у пациентов, поступающих для проведения ВХТ и ауто-ТСКК, имеется часто уже длительный анамнез заболевания, включающий периоды обследования и лечения с негативным или токсическим воздействием на дыхательную систему (хирургические вмешательства на органах грудной клетки, лучевая терапия, химиотерапия). Поражение опухолью легочной ткани также может оказывать существенное влияние на функциональные показатели дыхания.
Тем не менее, полученные данные не продемонстрировали отрицательного влияния на показатели ФВД перед трансплантацией таких факторов, как стадия заболевания, количество проведенных линий предтранспланта-ционной ХТ, использование схем ХТ с блеомицином и лучевая терапия. В представленном исследовании только выявляемые при КТ органов грудной клетки изменения легочной ткани и средостения коррелировали со снижением ЖЕЛ. Возможно, этот фактор является наиболее существенным, ввиду того, что непосредственное опухолевое поражение легочной ткани и лимфоузлов средостения, определяемые при КТ, значимо снижают функциональные показатели дыхательной системы.
Ввиду того, что данные по изменениям параметров ФВД до трансплантации могут иметь прогностическое значение в отношении легочной токсичности этого метода лечения, целесообразно проведение дальнейших исследований в этом направлении.
Литература
1. Состояние онкологической помощи населению России в 2012 году. Под ред. А.Д.Каприна, В.В. Старинского, Г.В. Петровой. - М.: ФГБУ «МНИОИ им. П.А. Герцена» Минздрава России, 2013. - С.17
2. Afessa B., Abdulai R.M., Kremers W.K. et al. Risk factors and outcome of pulmonary complications after autologous hematopoietic stem cell transplant// Chest. 2012 Feb; 141(2):442-50.
3. Arvidson J., Bratteby L.E., Carlson K. et al. Pulmonary function after autologous bone marrow transplantation in children// Bone Marrow Transplant. 1994 Jul; 14(1): 117-23.
4. Ghalie R., Szidon J.P., Thompson L. et al. Evaluation of pulmonary complications after bone marrow transplantation: the role of pretransplant pulmonary function tests// Bone Marrow Transplant. 1992 Oct; 10(4):359-65.
5. Ho V.T., Weller E., Lee S.J. et al. Prognostic factors for early severe pulmonary complications after hematopoietic stem cell transplantation// Biol Blood Marrow Transplant. 2001; 7(4):223-9.
6. NCCN Guidelines Version 2.2014, Hodgkin Lymphoma. Р. 21-22.
7. Prince D.S., Wingard J.R., Saral R. et al. Longitudinal changes in pulmonary function following bone marrow transplantation// Chest. 1989 Aug; 96(2):301-6.
КОНТАКТНАЯ ИНФОРМАЦИЯ
105203, ул. Нижняя Первомайская, д. 70 e-mail: [email protected]
87
