CC BY
52
Саржевский В.О., Мельниченко В.Я., Тюрин В.П.
НЕФРОТОКСИЧНОСТЬ ВЫСОКОДОЗНОЙ ХИМИОТЕРАПИИ С АУТОЛОГИЧНОЙ ТРАНСПЛАНТАЦИЕЙ КОСТНОГО МОЗГА (ПЕРИФЕРИЧЕСКИХ СТВОЛОВЫХ КЛЕТОК) ПРИ ГЕМОБЛАСТОЗАХ
НЕФРОТОКСИЧНОСТЬ ВЫСОКОДОЗНОЙ ХИМИОТЕРАПИИ С АУТОЛОГИЧНОЙ ТРАНСПЛАНТАЦИЕЙ КОСТНОГО МОЗГА (ПЕРИФЕРИЧЕСКИХ СТВОЛОВЫХ КЛЕТОК) ПРИ ГЕМОБЛАСТОЗАХ
Саржевский В.О., Мельниченко В.Я., Тюрин В.П. УДК: 616.15-089.819.843:615.28
Национальный медико-хирургический Центр им. Н.Н. Пирогова
Резюме
В обзоре представлены современные данные, касающиеся нефротоксичности высокодозной химиотерапии с аутологичной трансплантацией костного мозга (периферических стволовых клеток) у больных гемобластозами. Дана подробная информация о методах исследования, используемых для оценки нефротоксичности, представлены патогенетические и клинические особенности нефрологических осложнений на всех этапах проведения трансплантации (ранняя нефротоксичность) и в более поздние сроки после окончания лечения (поздняя нефротоксичность). Приведены подходы к профилактике и лечению нефротоксичности у данной категории больных.
Ключевые слова: высокодозная химиотерапия, аутологичная трансплантация костного мозга, нефротоксичность.
RENAL COMPLICATION AFTER HIGH DOSE CHEMOTHERAPY AND AUTOLOGOUS HEMATOPOIETIC TRANSPLANTATION IN PATIENTS WITH HAEMATOLOGICAL MALIGNANCIES
Sarzhevskiy V.O., Melnichenko V.Y., Tyurin V.P.
This review presents the resent data concerning the nephrotoxicity of high dose chemotherapy and autologous hematopoietic transplantation in patients with haematological malignancies. Detailed information about the diagnostics nephrotoxicity, the pathogenetic and clinical features of the early and late renal complication, as well as approaches to prevention and treatment of nephrotoxicity in this category of patients was given.
Keywords: high dose chemotherapy, autologous hematopoietic transplantation, renal complication.
Введение
Большинство успехов современной онкогематологии связано с бурным развитием в течение последних трех десятилетий метода высокодозной химиотерапии (ВХТ) с трансплантацией костного мозга или периферических стволовых клеток. Эскалация доз химиопрепаратов обеспечивает максимальный противоопухолевый эффект, но неизбежно вызывает ряд осложнений, основным из которых является миелоаблация. Кроме миелоаблации, требующей собственно пересадки костного мозга или периферических стволовых клеток, в процессе лечения на первый план могут выходить изменения различных внутренних органов и систем. Наиболее клинически значимыми являются изменения со стороны пищеварительной, дыхательной, сердечно-сосудистой и моче-выделительной систем. Патология мочевыделительной системы и (в частности, почек) может приводить к серьезному ухудшению состояния больного, требовать проведения дорогостоящего лечения, а в ряде случаев служить причиной летального исхода. В этой связи профилактика, своевременная диагностика и адекватное лечение нефротоксичности при ВХТ с трансплантацией костного мозга или периферических стволовых клеток приобретает особое значение.
Методы исследования нефротоксичности ВХТ с аутологичной трансплантацией костного мозга (периферических стволовых клеток)
Методы исследования нефротоксичности ВХТ и аутологичной трансплантации костного мозга (периферических стволовых клеток) (ауто-ТСКК) в целом не отличаются от таковых, используемых в рутинной терапевтической или нефрологической практике, но
имеется ряд особенностей. Во-первых, для диагностики нефрологических изменений, выявляющихся непосредственно в период проведения и ранние строки после трансплантации, используется ограниченный потенциал доступных методов исследований. Так, например, тяжелая тромбоцитопения исключает проведение биопсии почки с последующим гистологическим исследованием. Во-вторых, спектр выявляемых нарушений достаточно ограничен и специфичен, что в ряде случаев требует особой квалификации специалиста функциональной диагностики или морфолога для выявления «тонких» особенностей имеющихся патологических изменений.
Лабораторные методы
Лабораторные методы диагностики нефротоксичности - это главным образом анализ мочи и биохимическое исследование крови.
Анализ мочи. Исследование мочи для оценки нефротоксичности ВХТ и ауто-ТСКК чаще всего включает: общий анализ мочи, бактериологические и вирусологические исследования мочи.
В общем анализе мочи при микроскопии мочевого осадка часто наблюдают протеинурию, гематурию, ге-моглобинурию, лейкоцитурию и бактериурию. У пациентов с множественной миеломой протеинурия может определяться и до проведения трансплантации. Гематурия в большинстве случаев - не признак поражения гломе-рулярного аппарата, а проявление геморрагического синдрома на фоне глубокой тромбоцитопении или симптом геморрагического цистита. Гемоглобинурия появляется при инфузии размороженного костного мозга или концентрата периферических стволовых клеток за счет наличия во вводимом растворе значимого количества
разрушенных эритроцитов. Лейкоцитурия и бактериурия
- проявления инфекции мочевыводящей системы.
Бактериологические и вирусологические исследования мочи очень важны в плане коррекции эмпирической антибактериальной терапии, которая назначается подавляющему большинству пациентов в периоде миело-токсического агранулоцитоза (состояние, при котором уровень нейтрофилов составляет менее 0,5 х 109/л).
Биохимическое исследование крови. Для оценки не-фротоксичности используются традиционные параметры биохимического исследования: креатинин, мочевина, мочевая кислота и электролиты. Исследуемые параметры оцениваются в совокупности с клиническими данными. Следует иметь ввиду, что изолированное повышение мочевой кислоты может являться следствием лизиса опухолевых клеток, а изменение концентрации электролитов плазмы часто связано с внепеченочными факторами в период трансплантации.
В большинстве случаев необходимо иметь информацию о скорости клубочковой фильтрации, что важно в плане назначения медикаментов, потенциально обладающих нефротоксичным действием. Традиционная проба Реберга для вычисления скорости клубочковой фильтрации (СКФ) по клиренсу креатинина в настоящее время практически не используется. Расчётные методы оценки СКФ (формулы Кокрофта-Голта, MDRD (Modification of Diet in Renal Disaese), Шварца (у детей)) в настоящее время предпочитаются большинством клиницистов [3, 19].
Для исследовательских целей могут использоваться более трудоемкие и дорогостоящие методики оценки СКФ. К таковым относится классический метод определения клиренса инулина, требующий внутривенной инфузии препарата и сбора мочи за определенные промежутки времени [21], а также вычисление мочевого клиренса экзогенных радиоактивных меток (51Cr-EDTA, 99mTc-DTPA) [10].
Инструментальные методы исследования почек и мочевыделительной системы
Инструментальные исследования почек (УЗИ, КТ, МРТ) могут использоваться на этапе отбора больных для трансплантации с целью исключения патологических состояний, которые могут ухудшать состояние пациента в период предстоящей госпитализации. Например, мочекаменная болезнь может явиться причиной гематурии на фоне тяжелой тромбоцитопении, а поликистоз почек
- причиной мочевой инфекции.
Эти же исследования часто выполняются для уточнения генеза острой почечной недостаточности, которая может развиваться на различных этапах трансплантации. Известны случаи постренальной острой почечной недостаточности, резвившейся на фоне тромбоцитопении с геморрагическим синдромом в виде макрогематурии и тампонадой мочевого пузыря.
Инструментальные методы также позволяют диагностировать другие осложнения трансплантации, в рамках которых также выявляются и нарушения функции
почек. Так при веноокклюзионной болезни печени, в тяжелых случаях сопровождающейся острой почечной недостаточностью, при УЗИ выявляются гепатомегалия и асцит.
Гистологические исследования
Ввиду того, что в раннем послетрансплантационном периоде имеет место тяжелая тромбоцитопения, биопсия почки для оценки ранней нефротоксичности не используется. В доступной литературе встречаются описания немногочисленных клинических случаев умерших после проведения ауто-ТСКК, когда выполнялось гистологическое исследование почек. Так у пациента, умершего через 3 суток после аутологичной трансплантации костного мозга, исследователи обнаружили значительное расширение почечных канальцев, заполненных преципитатами разрушенных эритроцитов [23]. В этой же работе при гистологическом исследовании аутопсийного материала двух больных, умерших на 8 и 20 дни после трансплантации, выявили некроз почечных канальцев, а также преципитаты лизированных эритроцитов. Не исключено, что найденные изменения могли быть связаны с токсическим действием на почки реинфузии аутологичного костного мозга.
Ранняя нефротоксичность
Термин «ранняя нефротоксичность» обычно подразумевает изменения, выявляемые в период проведения ВХТ и ауто-ТСКК и в ближайшие сроки после трансплантации. Нефротоксичность, определяемая спустя 100 дней после проведения ТСКК (Д+100), обычно рассматривается как поздняя. Некоторые авторы [3, 19] используют термин «острая почечная недостаточность», подразумевающий повышение уровня креатинина сыворотки более чем в 2 раза или снижение СКФ > 50% в сравнении с показателями, определяемыми до трансплантации. Может также использоваться шкала по степеням нефротоксичности [3, 19] (табл. 1).
Частота возникновения ранней нефротоксичности ВХТ и ауто-ТСКК довольно высока. В одном из первых исследований по данной теме [24], включавшем 272 пациента, получивших аллогенные и аутологичные ТСКК, частота острой почечной недостаточности при ауто-ТСКК составила 53%. В группе из 25 больных, которым была проведена ауто-ТСКК [3], 1-3 степени почечной недостаточности выявляли у 52% больных, тяжелую почечную недостаточность (степени 2,3) - у 32 %.
В патогенетическом плане важны следующие факторы: наличие предшествующих заболеваний почек, токсичность режима кондиционирования, синдром лизиса опухоли, токсичность инфузии костного мозга или периферических стволовых клеток (ПСКК), инфекционные осложнения, использование антибиотиков, противогрибковых и противовирусных препаратов в период возникновения инфекционных осложнений, веноокклюзионная болезнь печени.
Саржевский В.О., Мельниченко В.Я., Тюрин В.П.
НЕФРОТОКСИЧНОСТЬ ВЫСОКОДОЗНОЙ ХИМИОТЕРАПИИ С АУТОЛОГИЧНОЙ ТРАНСПЛАНТАЦИЕЙ КОСТНОГО МОЗГА (ПЕРИФЕРИЧЕСКИХ СТВОЛОВЫХ КЛЕТОК) ПРИ ГЕМОБЛАСТОЗАХ
Табл. 1. Степени ранней нефротоксичности ВХТ и ауто-ТСКК
Степень нефротоксичности Соответствующие изменения функции почек
0 Нормальная функция почек или снижение клиренса креатинина менее чем на 25% по сравнению с исходным (до ТСКК) показателем
I Повышение уровня креатинина сыворотки не более чем в 2 раза по сравнению с исходным (то ТСКК) или снижение клиренса более чем на 25%
II Повышение уровня креатинина сыворотки более чем в 2 раза по сравнению с исходным (то ТСКК) при отсутствии необходимости в диализе
III Повышение уровня креатинина сыворотки более чем в 2 раза по сравнению с исходным (то ТСКК) и необходимость в диализе
Наличие предшествующих заболеваний почек
Заболевания почек, сопровождающиеся серьезными нарушениями их функции (уровень креатинина более 250 мкмоль/л), являются противопоказанием для проведения трансплантации [18] ввиду того, что каждый из этапов ТСКК потенциально связан с нефротоксическим действием и может сопровождаться серьезными (порой фатальными) осложнениями. Исключение составляют пациенты с множественной миеломой, заболеванием, нередко дебютирующим с почечной недостаточности. ВХТ алкераном и ауто-ТСКК являются самым эффективным методом лечения больных множественной миеломой в возрасте до 70 лет и используются даже тогда, когда пациенты нуждаются в проведении диализа. После трансплантации приблизительно у трети больных отмечается улучшение функции почек [20], а некоторые пациенты могут быть сняты с диализа.
Нефротоксичность режима кондиционирования
Режим кондиционирования - курс химиотерапии, который при проведении аутологичной трансплантации костного мозга вызывает миелоаблацию (потенциально необратимую аплазию костного мозга), включает, как правило, несколько цитостатиков в высоких дозировках. В монорежиме используется только мельфалан в дозах от 140 до 220 мг/м2 (при множественной миеломе).
В составе кондиционирования может использоваться облучение зон, в проекции которых находится костный мозг (или выполняется тотальное облучение тела), что позволяет увеличивать противоопухолевый потенциал режима и оказывать более выраженный миелоаблатив-ный эффект.
Ряд химиопрепаратов, входящих в режимы кондиционирования ауто-ТСКК, не обладают нефротоксическим действием [1]. К таковым относятся: бусульфан (режим Ви-СТХ) , митоксантрон и идаубицин (цитостатики в режимах кондиционирования при острых лейкозах). Большинство же химиопрепаратов, использующихся при ауто-ТСКК, потенциально нефротоксичны и их доза нуждается в коррекции в зависимости от показателя СКФ [1]. Так режим ВЕАМ (наиболее часто используется для кондиционирования при злокачественных лимфомах) включает четыре цитостатических препарата, три из которых (кармустин, цитарабин и мельфалан) могут оказывать нефротоксическое действие. Кармустин не вводится,
если СКФ менее 60 мл/мин, доза цитарабина при такой СКФ снижается на 50%, а мельфалана на 25%.
На практике, ввиду того, что у большинства пациентов, направляемых на ВХТ и ауто-ТСКК, определяется нормальная функция почек, дозы цитостатиков в режимах кондиционирования редуцируются достаточно редко.
У пациентов с множественной миеломой и сниженным показателем СКФ доза мельфалана как правило также не снижается, так как эффективное воздействие цитостатика на опухолевую клетку, явившуюся причиной нефропатии при миеломе, является определяющим в сравнении с риском возможной нефротоксичности.
Синдром лизиса опухоли
Синдром лизиса опухоли - грозное осложнение, возникающее вследствие относительно быстрой гибели клеток химиочувствительной злокачественной опухоли на фоне или после проведения химиотерапии. Патогенез осложнения обусловлен быстрым увеличением содержания в крови внутриклеточных продуктов распада, в частности ксантина, мочевой кислоты и фосфатов. Преципитация указанных веществ в канальцах почечных не-фронов приводит к острой почечной недостаточности.
Ввиду того, что у большинства пациентов, поступающих в отделения трансплантации костного мозга, заболевание находится в фазе полной или частичной ремиссии (т.е. опухолевая масса относительно мала) синдром лизиса опухоли при ВХТ и ауто-ТСКК - явление редкое (1 на 400 случаев) [25].
Нефротоксичность инфузии костного мозга или периферических стволовых клеток (ПСКК)
После проведения курса ВХТ (кондиционирования) с целью восстановления костномозгового кроветворения пациентам вводят предварительно заготовленный и кри-оконсервированный (при температуре -196 0С) костный мозг или периферические стволовые клетки. В процессе забора костного мозга или периферических стволовых клеток в так называемый «продукт» (концентрат забранных клеток) попадает значительное количество лейкоцитов и эритроцитов, часть которых при заморозке, хранении и размораживании (непосредственно перед инфузией) подвергается разрушению.
Инфузия размороженного «продукта» сопряжена с целым рядом осложнений, в том числе и нефрологиче-
ских. Патогенез нарушения функции почек обусловлен наличием лизированных эритроцитов в «продукте», что приводит к гемоглобинурии различной степени выраженности, а в некоторых случаях - к острой почечной недостаточности с последующим летальным исходом [23]. Важно отметить, что гемоглобинурия выявляется практически у всех пациентов, которым трансплантируется костный мозг, и очень редко - при трансплантации периферических стволовых клеток [2].
Ввиду того, что современный протокол трансплантации предполагает массивную инфузионную поддержку, а также, учитывая то, что подавляющему большинству больных в настоящее время трансплантируют не костный мозг, а периферические стволовые клетки, нефроло-гические нарушения на данном этапе трансплантации встречаются все реже.
Инфекционные осложнения и нефротоксичность
Грубые изменения состава крови после ВХТ, проявляющиеся в виде тяжелой панцитопении, являются почвой для развития инфекционных осложнений. Наиболее тяжелым и опасным проявлением инфекции у больных в агранулоцитозе (уровень нейтрофилов < 0,5 х 109/л) являются сепсис и септический шок. Именно эти осложнения могут вносить свой важный вклад в проявления нефро-токсичности ВХТ и ауто-ТСКК. Механизмы нефротоксичности при сепсисе универсальны: гипоперфузия почек вследствие вазодилятации и капилляростаза, индуцированные цитокинами ренальная вазоконстрикция и воспалительная реакция паренхимы почек. Возбудителями инфекции при сепсисе у больных после ВХТ и ауто-ТСКК наиболее часто являются бактерии, реже - различные виды грибков, редко - вирусы. Важность септических осложнений в патогенезе нефротоксичности ВХТ и ауто-ТСКК подчеркивают следующие факты. Развитию острой почечной недостаточности, требовавшей проведения диализа, в 95% случаев предшествовала нейтропениче-ская лихорадка (таковая выявлялась лишь у 45% больных, у которых функция почек оставалась нормальной) [24]. За 48 часов до развития проявлений почечной недостаточности, требовавшей диализа, у 63% больных в посевах крови выявляли возбудитель инфекции (0% - в группе больных с сохраненной нормальной функцией почек) [24].
Особое значение имеет использование антибактериальных, противогрибковых и противовирусных препаратов для лечения инфекционных осложнений в период проведения трансплантации. Из антибиотиков наиболее нефротоксичными являются аминогликозиды и ванко-мицин, из противогрибковых препаратов - амфотерицин В, а из противовирусных - ацикловир.
Аминогликозидные антибиотики могут вызывать острый канальцевый некроз, приводящий к острой почечной недостаточности. В 80-е годы прошлого столетия нефротоксичность, связанная с использованием аминогликозидов, регистрировалась в 10-20% случаев [13]. В настоящее время аминогликозиды очень редко
используются для лечения инфекции в период трансплантации, соответственно вклад этой группы антибиотиков в патогенез нефротоксичности крайне мал.
Ванкомицин, являясь антибиотиком второй линии в алгоритме эмпирической антибактериальной терапии пациентов с агранулоцитозом, в настоящее время широко используется для лечения инфекционных осложнений больных после ВХТ и ауто-ТСКК. Наиболее вероятный механизм нефротоксического действия ванкомицина связан с увеличением синтеза активных форм кислорода, губительно действующих на почечную ткань [8]. Нарушение функции почек выявляется у 10-20% больных, получающих ванкомицин. Тяжелая острая почечная недостаточность встречается редко.
Амфотерицин В (противогрибковый антибиотик широкого спектра действия из группы полиенов) ввиду своей коммерческой доступности по-прежнему используется для лечения грибковой инфекции у больных после ВХТ и ауто-ТСКК. Нарушение функции почек выявляется у большинства пациентов, получающих амфотерицин В (60-80%) [14]. Механизм нефротоксического действия амфотерицина В, возможно, реализуется за счет вызываемого медикаментом спазма почечных сосудов, ведущем к падению клубочковой фильтрации. Кроме того, амфоте-рицин В встраивается в клеточную мембрану, увеличивая проницаемость последней [24]. Увеличение проницаемости клеточных мембран нефрона ведет к электролитным нарушениям: гипокалиемии и гипомагниемии. Тяжелая почечная недостаточность как проявление нефроток-сичности амфотерицина встречается редко (уровень креатинина крови обычно не превышает 250 мкмоль/л). Чем выше доза препарата, тем выше риск и степень не-фротоксичности. Наиболее безопасными считаются дозы, не превышающие 0,5 мг/кг/день, или кумулятивная доза менее 600 мг [9].
Ацикловир - противовирусный препарат, часто использующийся для профилактики и лечения вируса простого герпеса у больных после ВХТ и ауто-ТСКК. Препарат проходит через гломерулярный фильтр, а также секретируется в почечных канальцах. При внутривенном введении ацикловир может кристаллизоваться в почечных канальцах, вызывая их обструкцию и интер-стициальный отек [22]. Кристаллы ацикловира могут определяться и в моче. При неблагоприятных случаях острая почечная недостаточность обычно развивается в течение нескольких часов после внутривенного введения медикамента. Таблетированная форма препарата обладает меньшей нефротоксичностью.
Веноокклюзионная болезнь печени
Веноокклюзионная болезнь печени (ВОБ) является одним из самых серьезных осложнений трансплантации костного мозга (периферических стволовых клеток). Частота ВОБ при аутологичных трансплантациях составляет 3,1% (при аллогенных 8,9%) [5]. ВОБ возникает вследствие повреждения эндотелиоцитов венул печени
Саржевский В.О., Мельниченко В.Я., Тюрин В.П.
НЕФРОТОКСИЧНОСТЬ ВЫСОКОДОЗНОЙ ХИМИОТЕРАПИИ С АУТОЛОГИЧНОЙ ТРАНСПЛАНТАЦИЕЙ КОСТНОГО МОЗГА (ПЕРИФЕРИЧЕСКИХ СТВОЛОВЫХ КЛЕТОК) ПРИ ГЕМОБЛАСТОЗАХ
цитостатиками, входящими в режим кондиционирования. Гибель эндотелиоцитов является причиной тромбоза венул, что в свою очередь приводит к повышению давления в синусоидах, и в итоге - к портальной гипертензии. Клинические признаки дебюта ВОБ - отеки, увеличение веса, гепатомегалия [17]. При биохимическом скрининге определяется увеличение уровня билирубина, трансами-наз, креатинина, мочевины. Первые проявления заболевания развиваются обычно через несколько дней после трансплантации. В последующем в зависимости от степени тяжести ВОБ клинические и лабораторные изменения могут нарастать и проявляться в виде желтухи, прогрессирующего асцита, острой почечной недостаточности, часто требующей проведения диализа. Острая почечная недостаточность диагностируется обычно на 10-16 дни после ТСКК [17]. Летальность при тяжелых формах ВОБ достигает 80-90%. Ключевую роль в патогенезе острой почечной недостаточности при ВОБ, вероятно, играет гипо-перфузия почек. Возможно, дополнительным фактором является цитостатическое повреждение проксимальных почечных канальцев.
Поздняя нефротоксичность ВХТ и ауто-ТСКК
Под терминами «поздняя нефротоксичность ВХТ и ауто-ТСКК» или «хроническое заболевание почек после трансплантации гемопоэтических клеток» обычно понимается нарушение функции почек, выявляемое через 100 дней после трансплантации. В доступной литературе можно встретить также термин «нефропа-тия, связанная с трансплантацией костного мозга» [5]. Подострая и хроническая формы нефропатии, первые проявления которых определяются в период от 3 до 12 месяцев после трансплантации, в целом соответствуют поздней нефротоксичности ВХТ и ауто-ТСКК. Общепринятого мнения, что рассматривать под нарушением функции почек в рамках поздней нефротоксичности, нет. В различных исследованиях это понятие трактуется по-разному: повышение уровня креатинина сыворотки в 1,5 раза выше верхней границы нормы, используемой в конкретном лечебном учреждении [11], или повышение уровня креатинина сыворотки более 120 мкмоль/л [12] или снижение скорости клубочковой фильтрации (СКФ) более чем на 25% по сравнению с исходным (до трансплантации) показателем [16].
Частота возникновения хронических заболеваний почек после ВХТ и ауто-ТСКК колеблется в широком
диапазоне (от 5,2% [12] до 79 % [4]). Такой разброс показателя объясняется различиями в подходах оценки нефротоксичности, различным возрастом включенных в исследование больных, гетерогенностью режимов кондиционирования и заболеваний, для лечения которых тот или иной режим кондиционирования использовался.
Клинические и лабораторные проявления поздней нефротоксичности следующие: повышение уровня креа-тинина сыворотки, снижение СКФ, артериальная гипертен-зия, протеинурия, гематурия. Прогрессирующая со временем хроническая почечная недостаточность в ряде случаев требует перевода пациента на хронический диализ.
Наиболее отчетливое снижение СКФ чаще всего определяется в течение 1 года после трансплантации. В последующем темп снижения замедляется, оставаясь на достигнутом уровне, или происходит медленный рост показателя. Динамика снижения СКФ после ВХТ и ауто-ТСКК по данным различных авторов представлена в табл. 2.
К факторам риска развития поздней нефротоксичности ВХТ и ауто-ТСКК относится облучение как компонент режима кондиционирования [10, 16], острая почечная недостаточность как проявление ранней нефротоксич-ности, венооклюзионная болезнь [7].
Прогноз пациентов, перенесших ВХТ и ауто-ТСКК, у которых в последующем развилось хроническое заболевание почек, в настоящее время точно не известен. Хотя нарушение функции почек в поздние сроки после трансплантации выявляется у значительного числа больных (главным образом, снижение СКФ), терминальная хроническая почечная недостаточность развивается не более чем у 1% пациентов [7]. Но неясно, каким образом клинически значимые симптомы хронической почечной недостаточности (артериальная гипертензия, протеинурия) повышают риск осложнений и смертности от сопутствующих сердечно-сосудистых заболеваний у такого рода пациентов.
Профилактика и лечение нефротоксичности ВХТ и ауто-ТСКК
Профилактика нефротоксичности ВХТ и ауто-ТСКК имеет принципиальное значение, прежде всего ввиду того, что возможности лечения этого осложнения трансплантации в настоящее время пока ограничены.
Профилактика ранней нефротоксичности должна проводится на всех этапах проведения ВХТ и ауто-ТСКК.
Табл. 2. Динамика снижения СКФ после ВХТ и ауто-ТСКК
Автор Возраст больных Расчётная СКФ до ТСКК Расчётная СКФ через 1 год после ТСКК Расчётная СКФ в конце периода наблюдения А расчётной СКФ
Lцnnerholm [16] В 94 85 82 -12
Frisk [10] Д 125,8 - 107 -18,8
Lцnnerholm [16] Д 114 103 103 -11
Саг^оп [4] В/Д 92,7 - 58,1 -34,6
Примечание: В - взрослые (старше 18 лет), Д - дети (младше 18 лет), А - разница в показателе СКФ до и после ТСКК.
Адекватная оценка состояния почек перед трансплантацией и строгий отбор больных позволяют минимизировать негативный фон для развития последующей нефротоксичности. Но наличие возможности проведения диализа в период трансплантации позволяет планировать лечение больных с множественной миело-мой даже с исходно тяжелыми нарушениями функции почек.
На этапе кондиционирования принципиальное значение имеет адекватная инфузионная поддержка и экранизация почек при проведении тотального облучения тела.
Профилактика синдрома лизиса опухоли включает также внутривенное введение больших объемов жидкости, назначение аллопуринола и поддержание щелочной реакции мочи (за счет введения бикарбоната натрия).
Инфузионная терапия и ощелачивание мочи позволяют уменьшить преципитацию лизированных эритроцитов в почечных канальцах и избежать развития острой почечной недостаточности при реинфузии размороженного костного мозга.
Адекватная профилактика инфекционных осложнений и своевременное назначение эмпирической антибактериальной и противогрибковой терапии позволяют минимизировать вклад инфекции в патогенез нефротоксичности ВХТ и ауто-ТСКК. При необходимости следует корректировать дозы антибактериальных, противогрибковых и противовирусных препаратов в соответствии с показателем СКФ. При использовании амфотерицина В профилактика нефротоксичности достигается путем введения изотонического раствора (0,9%) хлорида натрия (обычно около 1 литра) перед амфотерицином и проведения длительных инфузий препарата [15]. В случае возникновения локализованной инфекции, вызванной вирусом простого герпеса, предпочтение необходимо отдавать таблетированной форме ацикловира, обладающей меньшей нефротоксичностью.
Методов специфической медикаментозной профилактики нефротоксичности ВХТ и ауто-ТСКК в настоящее время не разработано. Не исключено, что препараты из группы ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента (в частности, каптоприл) могут оказывать профилактическое действие [6].
Лечение нефротоксичности ВХТ и ауто-ТСКК в основном симптоматическое. При развитии терминальной хронической почечной недостаточности пациенты переводятся на хронический диализ или выполняется трансплантация почки.
Литература
1. Руководство по химиотерапии опухолевых заболеваний/ Под ред. Н.И. Перевод-чиковой. - 2-е изд., доп. - М.: Практическая медицина, 2005. - с. 668-9.
2. Alessandrino P., Bernasconi P., Caldera D. et al. Adverse events occurring during bone marrow or peripheral blood progenitor cell infusion: analysis of 126 cases // Bone Marrow Transplant. 1999 Mar;23(6):533-7.
3. Caliskan Y., Besisik S.K., Sargin D. et al. Early renal injury after myeloablative allogeneic and autologous hematopoietic cell transplantation // Bone Marrow Transplant. 2006 Jul;38(2):141-7.
4. Carlson K., Smedmyr B., Hagberg H. et al. Haemolytic uraemic syndrome and renal dysfunction following BEAC (BCNU, etoposide, ara-C, cyclophosphamide) +/-TBI and autologous BMT for malignant lymphomas // Bone Marrow Transplant. 1993 Mar;11(3):205-8.
5. Clinical Bone Marrow and Blood Stem Cell Transplantation/edit. by K. Atkinson, 3rd edition, p. 1235, 1461
6. Cohen E.P., Bedi M., Irving A.A. et al. Mitigation of late renal and pulmonary injury after hematopoietic stem cell transplantation // Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2012 May 1;83(1):292-6.
7. Ellis M.J., Parikh C.R., Inrig J.K. et al. Chronic kidney disease after hematopoietic cell transplantation: a systematic review // Am J Transplant. 2008 Nov;8(11):2378-90.
8. Elyasi S., Khalili H., Dashti-Khavidaki S. et al. Vancomycin-induced nephrotoxicity: mechanism, incidence, risk factors and special populations. A literature review // Eur J Clin Pharmacol. 2012 Sep; 68(9):1243-55.
9. Fisher M.A., Talbot G.H., Maislin G. et al. Risk factors for Amphotericin B-associ-ated nephrotoxicity// Am J Med. 1989 Nov; 87(5):547-52.
10. Frisk P., Bratteby L.E., Carlson K. et al. Renal function after autologous bone marrow transplantation in children: a long-term prospective study // Bone Marrow Transplant. 2002 Jan; 29(2):129-36.
11. Giralt S., Bensinger W., Goodman M. et al. 166Ho-DOTMP plus melphalan followed by peripheral blood stem cell transplantation in patients with multiple myeloma: results of two phase 1/2 trials // Blood. 2003 Oct 1;102(7):2684-91.
12. Glynne P., Powles R., Steele J. et al. Renal dysfunction following autologous bone marrow transplantation in adult patients with acute leukemia// Acta Oncol. 1996; 35(6):709-12.
13. Humes H.D. Aminoglycoside nephrotoxicity// Kidney Int. 1988 Apr; 33(4):900-11.
14. Kapoor M., Chan G.Z. Malignancy and renal disease// Crit Care Clin. 2001 Jul; 17(3):571-98
15. Karimzadeh I., Farsaei S., Khalili H. et al. Are salt loading and prolonging infusion period effective in prevention of amphotericin B-induced nephrotoxicity?// Expert Opin Drug Saf. 2012 Nov; 11(6):969-83.
16. L^nerholm G., Carlson K., Bratteby L.E. et al. Renal function after autologous bone marrow transplantation// Bone Marrow Transplant. 1991 Aug; 8(2):129-34.
17. McDonald G.B., Hinds M.S., Fisher L.D. et al. Veno-occlusive disease of the liver and multiorgan failure after bone marrow transplantation: a cohort study of 355 patients// Ann Intern Med. 1993 Feb 15; 118(4):255-67.
18. Munker R., Lazarus H. M., Atkinson K. The BMT Data Book, 2nd ed. Cambridge University Press, 2009, p. 237.
19. Parikh C.R., Coca S.G. Acute renal failure in hematopoietic cell transplantation// Kidney Int. 2006 Feb; 69(3):430-5.
20. Parikh G.C., Amjad A.I., Saliba R.M. et al. Autologous hematopoietic stem cell transplantation may reverse renal failure in patients with multiple myeloma// Biol Blood Marrow Transplant. 2009 Jul; 15(7):812-6.
21. Patzer L., Ringelmann F., Kentouche K. et al. Renal function in long-term survivors of stem cell transplantation in childhood. A prospective trial// Bone Marrow Transplant. 2001 Feb; 27(3):319-27.
22. Sawyer M.H., Webb D.E., Balow J.E. et al. Acyclovir-induced renal failure. Clinical course and histology// Am J Med. 1988 Jun; 84(6):1067-71.
23. Smith D.M., Weisenburger D.D., Bierman P. et al. Acute renal failure associated with autologous bone marrow transplantation// Bone Marrow Transplant. 1987 Aug; 2(2):195-201.
24. Zager R.A., O'Quigley J., Zager B.K. et al. Acute renal failure following bone marrow transplantation: a retrospective study of 272 patients// Am J Kidney Dis. 1989 Mar; 13(3):210-6.
25. Zager R.A. Acute renal failure in the setting of bone marrow transplantation// Kidney Int 1994; 46: 1443-58.
КОНТАКТНАЯ ИНФОРМАЦИЯ
Национальный медико-хирургический Центр им. Н.И. Пирогова 105203, г. Москва, ул. Нижняя Первомайская, 70 e-mail: nmhc@mail.ru
