CC BY
39
ИЗМЕНЕНИЯ ЖЕЛУДОЧНО-КИШЕЧНОГО ТРАКТА У ПАЦИЕНТОВ СО ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫМИ ЛИМФОМАМИ НА ФОНЕ ПРОВЕДЕНИЯ ВЫСОКОДОЗНОЙ ХИМИОТЕРАПИИ С АУТОЛОГИЧНОЙ ТРАНСПЛАНТАЦИЕЙ СТВОЛОВЫХ КРОВЕТВОРНЫХ КЛЕТОК
Саржевский В.О., Смирнова Е.Г., Мельниченко В.Я., УДК: 616-006.441:615.28:616-089.843:615.361
Лашенкова Н.Н., Гайдукова И.А., Маады А.С., Алексеев К.И., Васильев И.В., Осипов А.С.
Национальный медико-хирургический Центр им. Н.И. Пирогова
Резюме
В статье приведены данные об особенностях изменений желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) 54 больных злокачественными лимфомами (ЗЛ) на фоне проведения высокодозной химиотерапии (ВХТ) с аутологичной трансплантацией кроветворных стволовых клеток (ауто-ТСКК). Проводилась клиническая оценка мукозита слизистой полости рта, оценивались эндоскопические изменения слизистой верхних отделов ЖКТ, выполнялись микробиологические исследования для уточнения изменений микробиоциноза кишечника. Проведено также рандомизированное исследование эффективности и воздействия на нормальную микрофлору различных режимов селективной деконтаминации кишечника. В качестве антибиотиков для селективной деконтаминации кишечника использовали ципрофлоксацин и нифуроксазид. Выявлено, что мукозит полости рта развивается у 87% больных ЗЛ после ВХТ с ауто-ТСКК. У всех больных лимфомами, поступающих для проведения ВХТ с ауто-ТСКК, по данным ЭГДС исходно выявлялись изменения слизистой оболочки верхних отделов ЖКТ. ВХТ с ауто-ТСКК не приводили к грубым эндоскопическим изменениям пищевода, желудка и двенадцатиперстной кишки у больных ЗЛ. Доказано, что проведение ВХТ с ауто-ТСКК сопряжено с развитием значимых изменений микробиоциноза кишечника у пациентов со ЗЛ. Прием ципрофлоксацина приводил к более серьезным изменениям нормального состава микрофлоры кишечника. Частота развития инфекционных осложнений, стоматита и диареи Ш-М степени значимо не отличались при проведении деконтаминации ципрофлоксацином или нифуроксазидом (при менее значительном влиянии нифуроксазида на состав микрофлоры кишечника). Был также сделан вывод о том, что нифуроксазид можно рассматривать как перспективный антибиотик для проведения селективной деконтаминации кишечника у больных поступающих для проведения ВХТ и ауто-ТСКК.
Ключевые слова: мукозит, высокодозная химиотерапия, аутологичная трансплантация костного мозга, селективная деконтаминация кишечника.
GASTROINTESTINAL COMPLICATION AFTER HIGH DOSE CHEMOTHERAPY AND AUTOLOGOUS HEMATOPOIETIC TRANSPLANTATION IN PATIENTS WITH HAEMATOLOGICAL MALIGNANCIES
Sarzhevskij V.O., Smirnova E.G., Melnichenko VJa., Lashenkova N.N., Gajdukova I.A., Maady A.S., Alekseev K.I., Vasilev I.V., Osipov A.S.
The article provides data on gastrointestinal complicationof 54 malignant lymphomas patients during of high-dose chemotherapy (HDC) with autologous haematopoietic stem cell transplantation (auto-HSCT). Signs of oral mucositis were evaluated using the clinician-based scoring tool (WHO criteria). Upper gastrointestinal endoscopy was performed to assess of mucosa changes of oesophagus, stomach and duodenum. Microbiological tests were using for assessment of the gut microbiota changing. The randomized study of the efficacy and impact on normal gut microflora of various modes of selective gastrointestinal decontamination was conducted. As of antibiotics for selective gastrointestinal decontamination were used ciprofloxacin and nifuroxazide. It is revealed that oral mucositis develops in 87% of patients after HCT and auto-HSCT. All patients before HCT and auto-HSCT have the different endoscopic findings. HCT and auto-HSCT did not cause the serious lesions of mucosa (i.e. ulcers, bleeding). It is proved that HCT and auto-HSCT cause the significant changes of the gut microbiota. Ciprofloxacin led to more serious changes of the normal gut microflora then nifuroxazide. However frequency of infectious complications, oral mucositis and diarrhea grades III-IV were equal in the ciprofloxacin and nifuroxazide groups. It was also concluded that nifuroxazide be considered as the perspective antibiotic to selective gastrointestinal decontamination in patients coming for HCT and auto-HSCT.
Keywords: gastrointestinal complication, mucositis, autologous haematopoietic stem cell transplantation, selective gastrointestinal decontamination.
Введение
Высокодозная химиотерапия с аутологичной трансплантацией стволовых кроветворных клеток (ВХТ с ауто-ТСКК) в настоящее время является основным методом лечения пациентов со злокачественными лимфомами (ЗЛ) после неудовлетворительных результатов стандартной химиотерапии. Метод сопряжен с высоким риском осложнений, обусловленных различными факторами: режим кондиционирования, реинфузия периферических стволовых кроветворных клеток, инфекция в период цитопении, кровотечения и др. Одними из самых частых осложнений данного метода лечения у пациентов со ЗЛ являются изменения желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). Воспалительное и/или язвенное повреждение слизистой ротовой и/или слизистой желудочно-кишечного тракта вследствие проведения противоопухолевой терапии принято обозначать термином мукозит [1]. Основной причиной изменений ЖКТ у больных, поступающих для
проведения ВХТ и ауто-ТСКК, является использование цитостатиков, входящих в режим кондиционирования. Имеют значение также возраст, пол пациента и наличие сопутствующей патологии. Мукозиты могут служить предрасполагающим фактором для развития инфекции (за счет нарушения барьеров слизистых), что в свою очередь может стать причиной летальных исходов. Присоединение инфекции на фоне повреждения слизистой вследствие проведения ВХТ может значимо утяжелять проявления мукозита.
Исторически развитие мукозитов связывалось с непосредственным цитотоксическим действием химио-препаратов или лучевой терапии не только на опухолевые клетки, но и на быстро делящиеся нормальные клетки (в частности, эпителиальные клетки). В настоящее время получены новые данные, изменившие взгляд на патогенез мукозитов и подходы к его лечению. Современные исследования показали, что в основе развития мукозитов
88
лежат более глубокие процессы, включающие в себя гибель эндотелиоцитов, влияние провоспалительных цитокинов [10, 13-16, 21].
Изменения в слизистой происходят на протяжении всего желудочно-кишечного тракта: от слизистой ротовой полости до ануса. Наиболее изучен с точки зрения патогенеза, клинических особенностей и лечения муко-зит полости рта. Поэтому выделяют отдельно мукозит слизистой полости рта и мукозиты иной локализации. Общепринятого деления мукозитов других отделов ЖКТ не существует. В литературе встречаются различные термины: мукозит слизистой пищевода, эзофагит, гастро-интестинальный мукозит, энтероколит, диарея (на фоне химиотерапии), мукозит нижних отделов ЖКТ. Основными клиническими проявлениями мукозита слизистой ротовой полости являются сухость во рту, наличие язв, болевой синдром. Оценка состояния слизистой полости рта проводится с использованием различных клинических шкал, наиболее распространены из которых шкалы NCICTC (National Cancer Institute, Clinical Trial Centre) и шкала ВОЗ. Наиболее частые проявления мукозитов других локализаций - нарушение стула и абдоминальный болевой синдром. В большинстве случаев осуществляется клиническая оценка этих мукозитов. Инструментальные (эндоскопические) методы исследования используются достаточно редко из-за тяжелого состояния пациентов, геморрагических осложнений и высокого риска перфорации истонченной на фоне химиотерапии слизистой оболочки.
Еще в 1984 году (время, когда метод трансплантации костного мозга начинал входить в клиническую практику) Selby с коллегами подчеркивали необходимость объективной оценки нарушения функции кишечника вследствие проведения высокодозной химиотерапии [12]. J-E Johansson и T Ekman в своих работах показали, что у пациентов при проведении ВХТ и ауто-ТСКК повышается проницаемость слизистой кишечной стенки [6]. Проницаемость начинает увеличиваться через 2 дня после начала кондиционирования (ВХТ), когда у пациентов еще нет каких-либо клинических проявлений, и достигает максимальных значений через 4-7 дней после трансплантации. Повышение проницаемости приводит к пассажу бактериальной флоры через кишечную стенку в кровоток (бактериальная транслокация), развитию бактериемии и в ряде случаев - сепсиса.
Для снижения частоты инфекционных осложнений вследствие бактериальной транслокации еще в 1974 году van der Waaij с коллегами предложили так называемую селективную деконтаминацию пищеварительного тракта [18, 19, 22]: элиминация потенциально патогенных аэробных микроорганизмов из ЖКТ без повреждения непатогенной анаэробной флоры. С этой целью стали назначать частично всасываемые или невсасываемые антибактериальные препараты. Целью селективной де-контаминации является снижение грамотрицательной бактериемии у онкологических пациентов в периоде ней-
тропении. Грамотрицательные бактериемии составляют всего около 20% всех бактериемий у пациентов с тяжелой нейтропенией, в то время как грамположительные микроорганизмы являются причиной 60-70% бактериемий. Однако летальность, связанная с инфекцией, встречается чаще при развитии грамотрицательной бактериемии. Так Celkan с коллегами в своей работе показали, что смертность онкологических пациентов в нейтропении от грамположительной бактериемии составила 8%, а от грамотрицательной - 20%. Поэтому целью деконтамина-ции пищеварительного тракта является профилактика именно грамотрицательной бактериемии [2].
Первым препаратом, используемым для селективной деконтаминации был триметоприм/сульфометоксазол. Несколько рандомизированных исследований показали, что использование селективной деконтаминации триметоприм/сульфометоксазолом снижает частоту развития грамотрицательной инфекции у пациентов в нейтропении [5, 7, 17, 20]. Однако отмечались и нежелательные реакции использования этого препарата: серьезные аллергические реакции, увеличение периода цитопении, возникновение резистентных к тримето-прим/сульфометоксазолу штаммов микроорганизмов. В 80-х годах XX века появилась новая многообещающая группа препаратов - фторхинолоны (ФХ). ФХ проявляли большую активность в отношении грамотрицательной инфекции и при этом не оказывали миелосупрессивного действия, не вызывая реакции гиперчувствительности [3, 4]. Проведенные рандомизированные исследования доказали преимущества ФХ перед триметоприм/сульфо-метоксазолом [9]. В настоящее время ФХ используются в большинстве гематологических клиник как антибиотики для проведения деконтаминации кишечника у пациентов в нейтропении. Однако в свою очередь длительное применение ФХ может привести к другим проблемам - развитию резистентности грамотрицательной флоры к антибиотикам и увеличению частоты инфекции, вызванной Cl. difficile. Наиболее часто резистентность развивается у E.coli и коагулазо-негативных стафилококков. Использование других антибиотиков в качестве деконтаминации кишечника может быть альтернативой ФХ за счет снижения вероятности развития бактериоре-зистентности к антибактериальной терапии и снижения частоты клостридиальной инфекции.
Пациенты, поступающие для проведения ВХТ и ауто-ТСКК, изначально имеют изменения состава микрофлоры кишечника после предварительно проведенных курсов химиотерапии. В настоящее время отсутствуют четкие данные, каким образом меняется микробиологический паттерн ЖКТ на фоне проведения ВХТ с ауто-ТСКК. Неизвестно, существуют ли отличия в изменениях микрофлоры кишечника при использовании различных режимов деконтаминации кишечника. Получение новых данных по этой теме, возможно, позволит выработать новые подходы, снижающие риск инфекционных осложнений, связанных с мукозитами.
Материалы и методы
Задачами данного исследования явились: оценка изменений верхних отделов ЖКТ до и после проведения ВХТ с ауто-ТСКК у больных ЗЛ; изучение изменений микробиоциноза кишечника до и после проведения ВХТ с ауто-ТСКК; оценка влияния различных режимов деконта-минации кишечника на изменения микрофлоры кишечника и частоту развития инфекционных осложнений у больных ЗЛ в период проведения ВХТ с ауто-ТСКК.
В исследование было включено 54 пациента (26 мужчин, 28 женщин): 30 пациентов с лимфомой Ходжкина (ЛХ), 24 пациента с неходжкинскими лимфомами (НХЛ). Медиана возраста составила 32 года (от 19 до 63 лет). В качестве режима кондиционирования использовался режим ВЕАМ (ломустин, вепезид, цитозар, алкеран). Пациенты были рандомизированы на 2 группы. 1-я группа (30 пациентов) в качестве деконтаминации кишечника получала ципрофлоксацин внутрь по 500 мг 2 раза в день; 2 группа (24 пациента) - нифуроксазид внутрь 200 мг 4 раза в день. Профилактический прием препаратов начинался с первого дня кондиционирования и продолжался до выписки из стационара или до времени назначения системной антибактериальной терапии по поводу инфекции.
Для оценки состояния верхних отделов ЖКТ использовались: ежедневный осмотр ротовой полости (использовалась оценочная шкала мукозита слизистой оболочки полости рта Всемирной Организации Здравоохранения) и эзофагогастродуоденоскопия (ЭГДС) до начала ВХТ и на 10-14 дни после проведения трансплантации.
Для оценки состояния микробиоциноза кишечника проводилось микробиологическое исследование кала на патогенную, условно-патогенную, нормальную кишечную микрофлору до начала ВХТ с ауто-ТСКК и на 7-й день после трансплантации (рис. 1).
ЭГДС до начала ВХТ
ЭГДС на 10-14 дни после трансплантации
Микробиологическое исследование кала до начала ВХТ
I
Микробиологическое исследование кала на 7 день после трансплантации
Рис. 1. Методы и точки обследования пациентов
Результаты
Мукозит полости рта развился у 87% больных (47 человек из исследованной группы). Тяжелый мукозит (Ш-1У степени) выявляли у 15% (табл. 1, рис. 2).
При эндоскопической оценке пищевода, желудка и 12-перстной кишки были получены следующие результаты. По данным ЭГДС, выполненной до начала ВХТ, у 52 (96 %) пациентов определялись эндоскопические признаки гастрита, у 30 (55,5%) - дуоденита, у 5 (9,2%) - недостаточности кардии.
Табл. 1. Распределение мукозита полости рта по тяжести симптомов (оценочная шкала мукозита ВОЗ)
Степень тяжести мукозита I степень II степень III степень IV степень
Число пациентов (% от общей группы) 8 (15%) 31 (57%) 4 (7,5%) 4 (7,5%)
Рис. 2. Клинические примеры. А - пациент Д., 38 лет, НХЛ. Мукозит Шст. (множественные сливающиеся эрозии, покрытые фибринозным налетом). Б - пациентка Д., 28 лет, НХЛ. Мукозит IV ст. (некроз тканей в проекции твердого неба)
90
При контрольной ЭГДС (на 10-14 дни после трансплантации) было отмечено статистически значимое увеличение частоты выявления эрозивного эзофа-гита (15 (27,7%) больных) и недостаточности кардии (17 (31,5%). Частота эндоскопических изменений желудка и двенадцатиперстной кишки значимо не изменилась (табл. 2, рис. 3). Признаков язвенного поражения и (или) кровотечения выявлено не было.
При микробиологическом исследовании кала были выявлены следующие закономерности. В общей группе пациентов после проведения ВХТ и ауто-ТСКК отмечалось значимое снижение общего количества Е.соН (в том числе и лактозонегативной), бифидобактерий и лактобактерий по сравнению с показателями до ТСКК (табл. 3).
У больных, получающих деконтаминацию ципроф-локсацином, выявлено значимое снижение количества
E.coli (в том числе и лактозонегативной), бифидобактерий и лактобактерий (рис. 4).
В группе пациентов, получающих деконтаминацию нифуроксазидом, отмечалось значимое снижение количества только лактозонегативной E.coli; количество других видов исследуемых бактерий значимо не изменилось (рис. 5).
Частота выявления Cl. difficile после ВХТ с ауто-ТСКК в 1 группе составила 1,67 %, во 2 группе 8,3% (различие не значимо, р > 0,05).
Частота развития инфекционных осложнений (ней-тропеническая лихорадка (НЛ), сепсис), мукозита полости рта, диареи III-IV степени у пациентов с различными режимами деконтаминации значимо не различалась (р > 0,05) (Табл. 4). Показатели по дню возникновения НЛ, длительности агранулоцитоза были также сходными в обеих группах.
Табл. 2. Эндоскопические изменения слизистой пищевода, желудка и 12-перстной кишки до и после ВХТ с ауто-ТСКК
Эндоскопические изменения, число пациентов (% от общей группы) Неэрозивный эзофагит Эрозии пищевода Эрозии желудка Гастрит Дуоденит Дуоденога- стральный рефлюкс Недостаточность кардии Грыжа пищеводного отверстия диафрагмы
До ВХТ и ауто-ТСКК 4 (7,4%) 3 (5,7%) 5 (9,2%) 52 (96,2%) 30 (55,5%) 12 (22,2%) 5 (9,2%) 2 (3,7%)
После ВХТ и ауто-ТСКК 9 (16,6%) 15 (27,7%) 10 (18,5%) 48 (88,8%) 20 (37%) 16 (29,6%) 17 (31,5%) 5 (9,2%)
100 80 60 40 20 0
р < 0,01
I
#
/Vv ^ *
с
р < 0,01
_LL
в?* KS*
V
.00s &
s
.vT
<3°
доТСКК
после ТСКК
р < 0,05
р < 0,05
Рис. 3. Динамика эндоскопических изменений слизистой пищевода, желудка и 12-перстной кишки до и после ВХТ с ауто-ТСКК
Рис. 4. Изменения микробиоциноза кишечника до и после ВХТ с ауто-ТСКК при деконтаминации ципрофлоксацином.
Табл. 3. Результаты микробиологического исследования кала до и после проведения ВХТ и ауто-ТСКК (общая группа)
E.coli-общее P (уровень E.coli-гемо- P (уровень E.coli-лакто- P (уровень Бифидо- P (уровень Лактобакте- P (уровень
количество, значимо- литические, значимо- зонегативные, значимо- бактерии, значимо- рии, медиана значимо-
медиана 10n сти) медиана 10n сти) медиана 10n сти) медиана 10n сти) 10n сти)
До ТСКК 7 P < 0,05 0 P > 0,05 5 P < 0,05 7 P < 0,05 5 P < 0,05
После ТСКК 5 1 1 6 4
Вестник Национального медико-хирургического Центра им. Н.И. Пирогова 2014, т. 9, № 3 91
Табл. 4. Инфекционные осложнения больных после ВХТ и ауто-ТСКК с различными режимами деконтаминации кишечника
Инфекционное осложнение/режим деконтаминации нейтропеническая лихорадка, число больных (% больных от общего числа в подгруппе) Сепсис, число больных (% больных от общего числа в подгруппе) мукозит полости рта Ш-ГО ст., число больных (% больных от общего числа в подгруппе) диарея Ш-ГО ст., число больных (% больных от общего числа в подгруппе) Длительность агранулоцитоза, дни, медиана
Ципрофлоксацин 25 (83%) 2 (6,6%) 3 (10%) 6 (20%) 8
Нифуроксазид 18 (75%) 4 (16,6%) 4 (16,6%) 5 (20,8%) 8
Рис. 5. Изменения микробиоциноза кишечника до и после ВХТ с ауто-ТСКК при деконтаминации нифуроксазидом
Обсуждение и выводы
Широкое использование ВХТ и ауто-ТСКК для лечения больных ЗЛ диктует необходимость тщательного изучения возможных осложнений терапии и разработки профилактических мероприятий для снижения их частоты. Одними из частых осложнений ВХТ и ауто-ТСКК являются осложнения со стороны ЖКТ.
Полученные в настоящей работе данные по частоте возникновения и тяжести мукозита полости рта вполне ожидаемы и сопоставимы с литературными данными. Проведение высокодозной химиотерапии неизбежно сопряжено с повреждением слизистой оболочки полости рта, поэтому частота развития мукозита в изучаемой популяции больных приближается к 100%, что и было продемонстрировано в нашем исследовании.
Эндоскопические изменения желудка, двенадцатиперстной кишки выявлялись исходно у большинства пациентов, поступающих для проведения ВХТ и ауто-ТСКК. Данные изменения были представлены в основном в виде хронических воспалительных процессов (гастриты, дуодениты). Развитие их, вероятно, связано с предшествующими курсами полихимиотерапии, необходимостью использования антибактериальной терапии. У 5 (9,2%) пациентов исходно определялись эрозии желудка, у 1 пациента - эрозивное повреждение слизистой желудка и ДПК, что потребовало раннего начала антисекреторной терапии до начала ВХТ.
Важно отметить, что проведение ВХТ и ауто-ТСКК в целом значимо не изменило эндоскопическую картину верхних отделов ЖКТ и не привело к жизнеугрожающим изменениям слизистой оболочки.
В литературе из возможных осложнений при проведении ВХТ и ауто-ТСКК описываются тяжелые эзо-фагиты и желудочно-кишечные кровотечения. В работе Kaur S, Cooper G частота ЖКТ кровотечений составила 7,4% (при проведении ауто-ТСКК и алло-ТСКК) [8]. S. Hashino и соавт. приводят 2 случая развития эксфолиа-тивного эзофагита у пациентов с НХЛ в раннем периоде после ауто-ТСКК [11].
В группе пациентов, включённых в исследование, не было зафиксировано язвенных поражений слизистых и желудочно-кишечных кровотечений. Однако обращало на себя внимание появление при контрольной ЭГДС не выявлявшегося до трансплантации эрозивного эзофагита и увеличение частоты развития недостаточности кардии. Развитие эрозивных эзофагитов вполне закономерно и связано с токсическим действием химиопрепаратов (алкеран, высокие дозы этопозида) и механическим повреждением слизистых вследствие тошноты и рвоты.
Тяжелое состояние пациента, глубокий цитопени-ческий синдром часто делают невозможным проведение эндоскопических исследований при появлении первых диспептических жалоб (дисфагия, болевой синдром). Поэтому, не исключено, что частота эрозивных поражений слизистых у пациентов в раннем посттрансплантационном периоде выше, а проведение ЭГДС после восстановления уровня лейкоцитов (на 10-14 дни после трансплантации) уже не «улавливает» эти изменения.
Оценка данных, полученных при микробиологических исследованиях, выявила значимые изменения микробиоциноза кишечника у пациентов со ЗЛ после проведения ВХТ и ауто-ТСКК. Причиной указанных изменений является использование высоких доз цито-статиков и проведение системной антибактериальной терапии. Были получены данные об особенностях изменений микрофлоры кишечника при использовании различных режимов деконтаминации. Сравнивались группы пациентов, получающих традиционный антибиотик для деконтаминации (ципрофлоксацин) и антибиотик, не-всасывающийся из просвета кишечника и не влияющий на сапрофитную флору (нифуроксазид). В работе было доказано, что ципрофлоксацин оказывает более серьезное воздействие на состав кишечной микрофлоры, чем ни-фуроксазид. Можно было ожидать, что ципрофлоксацин,
92
оказывая системное антибактериальное действие, снизит риск инфекционных осложнений в период проведения трансплантации (за счет воздействия на микробы, попадающие в организм больного не из ЖКТ). Тем не менее, оказалось, что частота развития инфекционных осложнений (нейтропеническая лихорадка, сепсис), мукозита полости рта, диареи III-IV степени значимо не различалась в обеих группах. Не было получено различий и по времени возникновения нейтропенической лихорадки и длительности агранулоцитоза. Таким образом, нифуроксазид можно рассматривать как перспективный антибиотик для проведения селективной деконтамина-ции кишечника у больных поступающих для проведения ВХТ и ауто-ТСКК.
Анализ полученных данных позволил сделать следующие выводы:
• Мукозит полости рта выявляется у 87% больных ЗЛ после ВХТ с ауто-ТСКК.
• У всех больных лимфомами, поступающих для проведения ВХТ с ауто-ТСКК, по данным ЭГДС исходно выявляются изменения слизистой оболочки верхних отделов ЖКТ
• ВХТ с ауто-ТСКК не приводят к грубым эндоскопическим изменениям пищевода, желудка и двенадцатиперстной кишки у больных ЗЛ.
• Проведение ВХТ с ауто-ТСКК сопряжено с развитием значимых изменений микробиоциноза кишечника у пациентов со ЗЛ
• Прием ципрофлоксацина приводит к более серьезным изменениям нормального состава микрофлоры кишечника
• Частота развития инфекционных осложнений, стоматита и диареи III-IV степени значимо не отличается при проведении деконтаминацииципрофлоксацином или нифуроксазидом (при менее значительном влиянии нифуроксазида на состав микрофлоры кишечника)
По мнению авторов необходимо проведение дальнейших исследований, направленных на возможное снижение частоты мукозитов у исследуемой категории больных. Целесообразно также накопление данных с целью оптимизации подходов к селективной деконтаминации кишечника, снижения риска инфекционных осложнений и сохранения нормальной микрофлоры у больных ЗЛ, поступающих для проведения ВХТ с ауто-ТСКК.
Литература
1. Brown CG. Clinical consequences of oral mucositis. Semin Oncol Nurs. 2004 Feb: 20(1):16-21.
2. Celkan T, Ozkan Alp, Hilmi Apak, et al. Bacteremia in childhood cancer. J Trop Pediatrics 2002, 48, 373-377.
3. Cruciani M, Rampazzo R, Malena, et al. Prophylaxis with fluoroquinolones for bacterial infections in neutropenic patients: a meta-analysis. Clin Infect Dis 1996, 23, 795-805.
4. Engels EA, Lau J, Barza M. Efficacy of quinolone prophylaxis in neutropenic cancer patients: a meta-analysis. J Clin Oncol 1998, 16, 1179-1187.
5. Gualtieri RJ, Donowitz GR, Kaiser DL, et al. Double-blind study of prophylactic trimethoprim/sulfamethoxazole in granulocytopenic patients with hematologic malignancies. Am J Med 1983, 74, 934-940.
6. Johansson J-E and Ekman T. Gastro-intestinal toxicity related to bone marrow transplantation: disruption of the intestinal barrier precedes clinical findings. Bone marrow transplantation 1997; 19, 921-925.
7. Kauffman CA, Liepman MK, Bergman AG, et al. Trimethoprim/sulfamethoxazole prophylaxis in neutropenic patients. Reduction of infections and effect on bacterial and fungal flora. Am J Med 1983, 74, 599-607.
8. Kaur S1, Cooper G, Fakult S, Lazarus HM. Incidence and outcome of overt gastrointestinal bleeding in patients undergoing bone marrow transplantation. Dig Dis Sci. 1996 Mar; 41 (3):598-603.
9. Lew MA, Kehoe K, Ritz J, et al. Ciprofloxacin versus trimethoprim-sulfamethoxazole for prophylaxis of bacterial infections in bone marrow transplant recipient: a randomized, controlled trial. J Clin Oncol 1995, 13, 239-250.
10. Paris F. Endothelial apoptosis as the primary lesion initiating intestinal radiation damage in mice. / Paris F, Fuks Z, Kang A, et al. // Science 2001; 293:293-297.
11. Satoshi Hashino, Koji Chiba, Nobuyasu Toyoshima, et al. Exfoliative esopha-gitis early after autologous peripheral blood stem cell transplantation. International Journal of Hematology 2001, 74, 461-463.
12. Selby P, McElwain TJ, Crofts M et al. Cr-EDTA test for intestinal permeability. Lancet 1984; i: 38-39.
13. Sonis ST. Perspectives on cancer therapy-induced mucosal injury: Pathogenesis, measurement, epidemiology, and consequences for patients. / Sonis ST, Elting LS, Keefe D. et al. // Cancer 2004;1995-2025.
14. Sonis ST. The biologic role for nuclear factor-kappa B in disease and its potentional involvement in mucosal injury associated with anti-neoplastic therapy. Crit Rev Oral Biol Med 2002; 13:380-389.
15. Sonis ST. The relationship between mucosal cyclooxygenase-2 (COX-2) expression and experimental radiation-induced mucositis. / Sonis ST, O'Donnell KE, Popat R, et al. // Oral Oncol 2004;40:170-176.
16. Sonis ST. Pathobiology of oral mucositis: novel insights and opportunities. J Support Oncology 2007; 5:3-11.
17. Trimethoprim-sulfamethoxazole in the prevention of infection in neutropenic patients. EORTC International Antimicrobial Therapy Project Group. J Infect Dis 1984, 150, 372-379.
18. Van der Waaij D, Berghuis JM. Determination of the colonization resistance of the digestive track of individual mice. J Hyg (Lond) 1974, 72, 379-387.
19. Van der Waaij. Special feature selective gastrointestinal decontamination. Epidemiol. Infect. 1992, 315-326.
20. Ward TT, Thomas RG, Fye CL, et al. Trimethoprim-sulfamethoxazole prophylaxis in granulocytopenic patients with acute leukemia: evaluation of serum antibiotic levels in a randomized, double-blind, placebo-controlled Department of Veterans Affairs Cooperative Study. Clin Infect Dis 1993, 17, 323-332.
21. Wearing HJ. Keratinocyte growth factor signaling: a mathematical model of dermal-epidermal interaction in epidermal wound healing. / Wearing HJ, Sherratt JA. // Math Biosci 2000; 165:41-62.
22. M.D. van de Wetering et al. Efficacy of oral prophylactic in neutropenic afebrile oncology patients: A systemic review of randomized controlled trials. /M.A. de Witte, L.C.M. Kremer, M. Offringa, R.J.P.M. Scholten, H.N. Caron. European Journal of Cancer 41 (2005) 1372-1382.
КОНТАКТНАЯ ИНФОРМАЦИЯ
Саржевский Владислав Олегович 105203, ул. Нижняя Первомайская, д. 70 e-mail: [email protected]
