CC BY
155
УДК: 616-097-85.32:616-092.9.4
ФУНКЦИОНАЛЬНАЯ РОЛЬ ЭНДОКАННАБИНОИДНОЙ СИСТЕМЫ В ИММУННОМ ОТВЕТЕ И ЕЕ ТЕРАПЕВТИЧЕСКИЙ ПОТЕНЦИАЛ
Елена Г ригорьевна ЛОБАНОВА
Владивостокский филиал Дальневосточного научного центра физиологии и патологии дыхания СО РАМН — НИИ медицинской климатологии и восстановительного лечения
В статье приводятся литературные данные и результаты собственных исследований эндоканнабиноидной системы, а также результаты испытаний естественных и синтетических каннабиноидов. Показано участие СВ2-рецепторов в иммунном ответе. Обсуждаются терапевтические технологии, способные воздействовать на СВ2-рецепторы, направленные на противовоспалительный и иммунодепрессивный ответы.
Ключевые слова: эндоканнабиноидная система, СВ2 мунного ответа, фармакотерапия
Изучение эндоканнабиноидов в последние годы привело к удивительным открытиям. Исследователи обнаружили в организме млекопитающих совершенно новую сигнальную систему, о существовании которой еще 20 лет назад никто не подозревал. В 1964 г. Рафаэл Мехулам из Еврейского университета в Иерусалиме установил, что соединением, ответственным практически за все фармакологические эффекты марихуаны, служит Д9-тетрагидроканнабинол (ТГК). В конце 80-х годов в ткани мозга удалось обнаружить специфические участки связывания для ТГК [1]. В 1988 г. Эллин Хаулетт из Университета в Сент-Луисе пометила радиоактивной меткой одно из химических производных ТГК, ввела его крысам и обнаружила, что оно взаимодействует с молекулярными структурами мозга, получившими название каннабиноидных рецепторов СВ; [2]. В 1993 году были идентифицированы каннабиноидные рецепторы 2-го типа - СВ2, содержащиеся преимущественно на поверхности иммунных клеток, отвечающие за сопротивляемость организма к инфекционным и раковым заболеваниям, а также аллергии [3, 4].
Изучение влияния эндоканнабиноидов на процессы миграции клеток проводилось профессором Андреас Зиммера. Исследования показали, что лейкоциты, обработанные веществами связывающимися с СВ2-рецепторами, теряют способность к миграции, что обусловлено нарушением клеточной полярности, необходимой для перемещения в направлении воспалительных очагов. Результаты исследования указывают на то, что СВ2-рецепторы задействованы во многих физиологических процессах, связанных с иммунитетом, в том числе в запуске процесса миграции белых клеток крови к очагам инфицирова-
-рецепторы, воспалительный процесс, регуляция им-
ния и воспаления [5]. Немецкие ученые установили, что стимуляция СВ2-рецепторов препятствует увеличению степени дегрануляции тучных клеток, ингибирует NO-синтетазу в макрофагальных клетках [6, 7]. Эти исследования позволили ученым охарактеризовать еще одну из функций эндоканнабинои-дов - регуляцию силы иммунного ответа.
Эндоканнабиноиды - жирорастворимые вещества, накапливающиеся в клеточных мембранах и тканях, богатых липидами (мозг, легкие, половые органы). Проникая через стенки мембран в ядра клеток, каннабиноиды изменяют биохимические процессы клеточного метаболизма, нарушают синтез ДНК, РНК, белков. В результате клеточная активность падает или останавливается, что приводит к подавлению защитной функции организма. Поэтому целый ряд патологий, связанных с избыточной активностью иммунной системы, например аллергические заболевания (астма, экзема и т.д.), возможно обусловлены нарушением продукции эндоканнаби-ноидов или дефектами клеточных рецепторов к ним [8].
Экспериментальные и клинические исследования показали прововоспалительную и иммуноде-прессивную активность агонистов каннабиноид-ных СВ2-рецепторов. Японские и французские ученые установили способность эндогенного агониста СВ2-рецептора угнетать выделение гистиоцитами гистамина как главного «медиатора воспаления» и таким образом снижать выраженность местной воспалительной реакции [9]. Исследования, проведенные в НИИ МКВЛ, позволили установить роль лигандов каннабиноидных рецепторов в регуляции иммунного ответа. Показано, что синтетические ли-
Лобанова Е.Г. - к.м.н., науч. сотр. лаб. биомедицинских исследований, e-mail: isachenko1@yandex.ru 112 ЗДОРОВЬЕ. МЕДИЦИНСКАЯ ЭКОЛОГИЯ. НАУКА 4-5 (39-40) 2009
ганды каннабиноидных рецепторов - WIN-55,212-2 и анандамид ингибируют синтез провоспалитель-ных цитокинов (TNF-a, IL-8). Полученные данные свидетельствуют о возможности регуляции иммунного ответа при аллергическом процессе синтетическими лигандами каннабиноидных рецепторов -WIN55,212-2 и анандамидом [10].
Известные литературные данные и результаты собственных исследований показывают, что присутствие в организме небольшого количества (в норме) эндоканнабиноидов способно регулировать различные физиологические процессы: поддержание тонуса гладкой мускулатуры сосудов и половых органов, агрегацию и адгезию тромбоцитов, свертываемость крови, высвобождение биологически активных веществ - медиаторов воспаления - цитокинов, эйко-заноидов, СО, N0 и т.д. Эндоканнабиноиды участвуют в иммунном ответе: определяют выживаемость клеток, стимуляцию или подавление их роста, дифференциацию, функциональную активность иммунного ответа. Они обеспечивают согласованность действия иммунной, эндокринной и нервной систем в нормальных условиях, формируют ответ на патологические воздействия.
Особый интерес для клинической фармакологии и фармакотерапиии представляют методы и вещества, которые способны воздействовать на эн-доканнабиноидную систему, подавляя ее провоспа-лительный ответ. Одним из перспективных подходов на наш взгляд является применение природных, синтетических веществ и физиотерапевтических эффекторов, способных регулировать активность эндоканнабиноидной системы опосредованно через СВ2-рецепторы. В настоящее время некоторые препараты, содержащие лиганды каннабиноидных рецепторов, уже применяют в медицинской практике. В США препарат «дронабинол» (синоним «ма-ринол») назначают внутрь для предупреждения и купирования рвоты при химиотерапии опухолей, для стимуляции аппетита в случае значительного снижения массы тела у больных с синдромом приобретенного иммунодефицита. Синтетический аналог ТГК - «набилон» (синоним «цесамет») применяют в Великобритании в качестве противорвотного средства. В России прошел клиническое испытание каннабиноидный блокатор - «римонабант» для лечения ожирения. Римонабант усиливает экспрессию мРНК адипонектина - адипокина, секретируемого клетками жировой ткани и участвующего в регуляции уровней глюкозы и инсулина в крови, окисления жирных кислот в адипоцитах. Ученые Венгрии, Германии и Великобритании проводят разработку мазей, способствующих активизации выработки кожных СВ2-рецепторов, действие которых рассчи-
тано на прововоспалительный эффект у больных с экземой кожи [7].
Принимая во внимание участие эндоканнаби-ноидной системы в иммунном ответе при воспалительном процессе, перспективными могут быть исследования направленные на разработку новых фармакологических и физиотерапевтических технологий, регулирующих активность СВ2-рецепторов и тем самым оказывающих прововоспалительное и иммунодепрессивное действие.
Литература
1. Devane W. A., Hanus L., Breuer A. et al. Isolation and structure of a brain constituent that binds to the cannabinoid receptor // Science. 1992. 258: 1946-1949.
2. Pertwee R.G. Pharmacology of cannabinoid receptor ligands // Current Medical Chemistry 1999. 6: 635-664.
3. Galiegue S., Mary S., Marchand J. et al. Expression of central and peripheral cannabinoid receptors in human immune tissues and leukocyte subpopulations // Eur J. Biochem. 1995. 232: 54-61.
4. Munro S., Thomas K. L., Abu-Shaar M. Molecular characterization of a peripheral receptor for cannabinoids // Nature. 1993. 365: 61-65.
5. Gertsch J., Leonti M., Raduner S. et al. Beta-caryophyllene is a dietary cannabinoid // PNAS. 2008. 105(26): 9099-9104.
6. Habayeb О. M. H., Taylor A. H., Bell S. C. et al. Expression of the Endocannabinoid System in Human First Trimester Placenta and Its Role in Trophoblast Proliferation // Endocrinology. 2008. 149(10): 5052-5060.
7. Чурюканов М.В., Чурюканов В.В. Функциональная организация и терапевтический потенциал эндогенной каннабиноидной системы // Эксперим. и клинич. фармакология. 2004. 67(2): 70-78.
Churyukanov M.V., Churyukanov V.V. Functional organization and therapeutic potential of endogenous cannabinoid system // Experimental and clinical pharmacology. 2004. 67(2): 70-78.
8. Racz I, Gothert M, Zimmer A. Anandamide effects on 5-HT3 receptors in vivo // Europ. J. Pharmacol. 2008. 596: 98-101.
9. Kurihara R., Tohyama Y., Matsusaka S. et al. Effects of peripheral cannabionoid receptor ligands on motility and polarization in neutrophil-like HL60 cells and human neutrophils // J. Biol. Chem. 2006. 281: 12908-12918.
10. Исаченко Е.Г, Виткина Т.Н., Бердышев Е.В. Влияние лигандов каннабиноидных рецепторов WIN 55,212-2 и анандамида на выработку TNF-a и ИЛ-8 лейкоцитами крови здоровых лиц и больных с аллергопатологией // Иммунопатология, аллергология, инфектология. 2003. 2: 86-91.
Isachenko E.G., Vitkina T.I., Berdyshev E.V The effect of cannabinoid receptor ligand win 55,212-2 and anandamide on the TNF-a and IL-8 production by mononuclear cells from healthy donors and allergic patients // Immunopathology, allergology, infectology. 2003. 2: 86-91.
FUNCTIONAL ROLE ENDOCANNABINOID SYSTEM IN THE IMMUNE ANSWER AND ITIS THERAPEUTIC POTENTIAL
Elena Grigorivna LOBANOVA
Vladivostok Branch of the Far Eastern Center of Physiology and Pathology of Respiration of SB RAMS - Institute of Medical Climatology and Rehabilitative Treatment
In article describe the literary data and results of own researches endocannabinoid system, and testing natural and synthetic cannabinoid. Participation of CB2-receptors in the immune answer is shown. Therapeutic technologies capable to influence the CB2-receptors directed on anti-inflammatory and immunodeprissiven the answer are discussed.
Key words: endocannabinoid system, CB2-receptors, inflammatory process, regulation of the immune answer, pharmacotherapia
Lobanova E.G. - Cand. Med. Sci., research worker of lab. of biomedicine researches, e-mail: isachenko1@yandex.ru
УДК 612 014:44 576. 31:616. 127 003 96-
НЕЙРОСЕКРЕТОРНАЯ ФУНКЦИЯ ГИПОТАЛАМУСА ПРИ ОБЩЕМ ОХЛАЖДЕНИИ ОРГАНИЗМА Михаил Михайлович ЛУЦЕНКО
Дальневосточный научный центр физиологии и патологии дыхания СО РАМН, Благовещенск
Длительное охлаждение кроликов в климатокамере при - 30°С приводит к нейросекреторной активизации паравентрикулярного и супраоптического ядер гипоталамуса, увеличивая выработку адренокортикотроп-ного гормона (АКТГ), норадреналина и кортизола.
Ключевые слова: охлаждение, гипоталамус, АКТГ, норадреналин, кортизол
Проблемы нейросекреции занимают одно из ведущих мест в современной патофизиологии.
Морфологические проявления нейросекреторных процессов чрезвычайно разнообразны. Описываются образования нейросекреторных включений в цитоплазме, а также перерождение нейрона полностью в секрет.
Важным остается вопрос о химической природе нейросекрета и его биологическом значении. В отношении химической природы нейросекрета можно определенно сказать, что это либо простой протеин, либо в соединении с липидами или полисахаридами.
Наиболее характерным признаком всех секре-
торных нейронов гипоталамуса является их тесная связь с сосудистым руслом [1, 2, 3]. Наблюдается тесный контакт между окончаниями нейросекреторных волокон и капиллярами, расположенными в дистальных частях гипоталамо-гипофизарной системы [4, 5].
Исходя из того, что нейросекреторные окончания тесно контактируют с сосудистым руслом, можно предполагать влияние биологически активных веществ на клетки гипофиза, а через них на метаболические процессы, протекающие во многих органах и тканях животного организма. В литературе недостаточно освещен вопрос роли секрета ядер ги-поталамической зоны при воздействии на организм
Луценко М.М. - м.н.с. лаб. механизмов этиопатогенеза заболеваний органов дыхательной системы, e-mail: Lucenkomt@mail. ru
