CC BY
106
ФУНКЦИОНАЛЬНАЯ МОРФОЛОГИЯ С-КЛЕТОК ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ В ВОЗРАСТНОМ АСПЕКТЕ
Волков Владимир Петрович
канд. мед. наук, РФ, г. Тверь E-mail: patowolf@yandex. ru
THE FUNCTIONAL MORPHOLOGY OF С-CELLS OF THE THYROID
GLAND IN AGE ASPECT
Volkov Vladimir
candidate of medical sciences, Russia, Tver
АННОТАЦИЯ
С помощью комплекса морфометрических исследований выявлены гиперплазия парафолликулярных клеток щитовидной железы и выраженное повышение их функциональной активности, ассоциированные с возрастом. Возрастная динамика морфофункциональных показателей С -клеток отражает потребности организма в продуктах их секреции на протяжении всей жизни.
ABSTRACT
By means of a complex of morphometric researches the hyperplasia of parafollicular cells of the thyroid gland and the expressed increase of their functional activity associated with age are revealed. Age-related dynamics of the morphofunctional indicators of C-cells reflects a need of an organism for products of their secretion throughout the all life.
Ключевые слова: щитовидная железа; С-клетки; возрастные изменения; морфометрическое исследование.
Keywords: thyroid gland; C-cells; age-related changes; morphometric research.
Значение щитовидной железы (ЩЖ) для жизнедеятельности организма трудно переоценить [21, 29, 59]. Помимо тироцитов — главной клеточной популяции, составляющей фолликулярный компартмент железы, в ней присутствует вторая по численности клеточная группа — кальцитониноциты (парафолликулярные или С-клетки) [19, 20, 25]. Они имеют нейрогенное
происхождение и относятся к так называемой АРПО-системе [19], представляющей собой рассеянные в различных органах и продуцирующие разнообразные биологически активные субстанции клеточные популяции, которые рассматривают как диффузную нейроэндокринную систему [17, 48].
Парафолликулярные клетки небольшими группами размещаются в интерстиции ЩЖ и/или лежат на базальной мембране между тироцитами (интраэпителиально), но никогда не граничат с просветом фолликула [19, 25, 37, 57]. Максимальное их число сосредоточено в центральных отделах каждой доли ЩЖ, которые получили название «С-клеточный регион» [22, 34, 37, 44].
Парафолликулярные клетки составляют не более 1 % эпителия ЩЖ [9, 19, 57]. Они в 2—3 раза крупнее тироцитов, полиганальной или слегка вытянутой формы, имеют более крупные и светлые ядра с 1—2 плотными ядрышками и бледную цитоплазму, содержащую мелкие аргирофильные гранулы [9, 19, 25, 37, 57].
Одним из показателей функциональной активности С -клеток является уровень и особенности их гранулярного насыщения [12, 20]. Так, описано четыре типа парафолликулярных клеток, находящихся на различных стадиях секреторного цикла [12].
1 тип — отсутствие дегрануляции (цитоплазма целиком заполнена аргирофильными гранулами), что отражает гипофункциональное состояние С -клеток.
2 тип — гранулы выявляются в области тироцитарного полюса клетки; это служит признаком экспрессии гормонов в кровь, то есть эндокринной секреции.
3 тип — основная масса секреторных гранул сконцентрирована на сосудистом полюсе кальцитониноцита, что говорит о выделении биологически активных веществ в тироцитарном направлении и характерно для паракринового вида секреции.
4 тип — дегранулированные формы, являющиеся максимально активными в функциональном отношении; при этом одновременно происходит как эндо-, так и паракриновая секреция.
Главная функция кальцитониноцитов, как следует из их названия, — продукция особого пептидного гормона — кальцитонина [19, 20, 25, 26, 28, 56], который уменьшает концентрацию кальция и фосфатов в крови за счет ингибирования резорбции костной ткани остеокластами и снижения реабсорбции этих ионов в почечных канальцах [14, 19, 22, 25, 26, 28, 34, 56]. Кроме того, С-клетки вырабатывают ряд других регуляторных пептидов и биогенных аминов [9, 20, 32, 34, 52, 53, 55], что, как уже отмечалось, позволяет относить их к ЛРиБ-системе [17, 19, 48].
Экспрессия кальцитонина регулируется уровнем кальция в крови: стимулируется при его увеличении и тормозится при снижении [5, 19, 25, 26]. Причём усиление экспрессии гормона происходит лишь при значительно выраженной гиперкальциемии, в то время как обычные физиологические колебания концентрации кальция в крови мало сказываются на секреции кальцитонина [5].
Таким образом, в совокупности С-клетки образуют как бы «железу-антагонист» паращитовидным железам [19, 25]. Однако пространственная гистологическая организация ЩЖ, когда кальцитониноциты практически диффузно рассеяны в тиреоидной ткани, не образуя отдельного анатомически обособленного органа, а клеточные элементы обеих популяций (тироциты и С -клетки) находятся в тесной связи друг с другом, предполагает наличие и дополнительной, но не менее важной, функции парафолликулярных клеток, чем только участие в регуляции кальциевого гомеостаза [19].
Действительно, в настоящее время установлено, что, поскольку ЩЖ постоянно находится под разнообразным влиянием многочисленных экзогенных факторов [10, 11, 16, 24, 27], С-клетки могут с помощью паракринного механизма [19, 55] вовлекаться в процессы адаптации к ним, облегчая приспособительные реакции тироцитов к изменениям условий
внешней среды и позволяя ЩЖ более эффективно координировать различные подконтрольные ей функции организма [13, 19, 34, 42, 43, 63]. Участие С-клеток в механизмах локальной регуляции секреции фолликулярного эпителия отражает, например, тот факт, что, как уже отмечалось, эти клеточные элементы преимущественно группируются в центральных отделах каждой доли ЩЖ («С-клеточный регион») [22, 34, 37, 44] — как раз в зоне повышенного функционирования фолликулов [2, 22, 40].
Вопросам онтогенеза С -клеток посвящен ряд исследований, где показаны изменения их морфологических характеристик; причем почти все эти работы выполнены методами классической гистологии [2—4, 7, 27], которые не позволяют связать морфологические изменения с функциональной активностью клеток [22].
В то же время, для получения новых научных фактов, касающихся состояния С-клеток ЩЖ в ходе онтогенеза, изучения механизмов и закономерностей их дифференцировки необходимо использование более информативных методов исследования [22], среди которых видное место занимает морфометрия [1].
На сегодняшний день сведения об изменениях С-клеток, ассоциированных с возрастом, довольно противоречивы. Так, описана возрастная гиперплазия С-клеток [9, 37, 45, 47, 50, 51], которая, по мнению W.G. Gibson с соавт. (1982) [37], имеет физиологическое значение и должна учитываться при оценке состояния ЩЖ во время диагностики предраковых изменений этих клеток. Напротив, другие авторы [31, 36, 56, 58, 62] отмечают снижение числа кальцитониноцитов по мере старения организма.
В связи с изложенным, целью настоящей работы явилось изучение с помощью морфометрического метода функциональной морфологии С -клеток ЩЖ в возрастном аспекте для определения границ условной нормы (УН), что необходимо для сравнительной оценки морфофункционального состояния указанных клеток в условиях патологии. Например, при воздействии различных
экзогенных повреждающих факторов, среди которых не последнюю роль играют лекарственные средства, в частности, антипсихотические препараты.
Материал и методы
Изучены ЩЖ 28 больных в возрасте от 19 до 72 лет (мужчин — 16, женщин — 12), умерших в общесоматическом стационаре от различных остро развившихся заболеваний и при жизни не страдавших нарушениями обмена, остеопорозом, почечной и эндокринной патологией, что верифицировано на аутопсии.
Материал разделён на следующие возрастные группы: I — до 30 лет (4 человека), II — 31—40 лет (5), III — 41—50 лет (5), IV — 51—60 лет (6), V — 61 год и старше (8).
Парафиновые срезы тиреоидной ткани из центральных отделов каждой доли ЩЖ («С-клеточный регион» [22, 34, 37, 44]) окрашивались гематоксилином и эозином, а также импрегнировались серебром по Гримелиусу.
Количество С-клеток (V) подсчитывалось в 10 полях зрения светового микроскопа при увеличении х400 с дальнейшим определением средних величин.
Выраженность гиперплазии парафолликулярных клеток оценивалась по схеме, предложенной И.С. Дерижановой и С.И. Сидоренко [9], согласно которой выделено три её степени: I — от 11 до 20 клеток в одном поле зрения микроскопа, II — от 21 до 49, III — свыше 50 клеток в поле зрения.
В соответствии с представлениями, что уровень секреторной активности гормонпродуцирующих клеток прямо ассоциируется с размером их ядер [23], определялся средний диаметр кариона (СДК) парафолликулярных клеток путём измерения наибольшего (а) и наименьшего (b) размера ядра и последующего расчёта по формуле [61]:
В качестве интегрального показателя уровня функционирования кальцитониноцитов проведён расчёт индекса функциональной активности (ИФА), вычисляемого по формуле, хорошо зарекомендовавшей себя при подобных исследованиях [6]:
V ■ сдк
ИФА -
20
Полученные количественные результаты обработаны статистически с помощью методов непараметрической статистики, привлекающих внимание исследователей простотой, надёжностью и высокой информативностью [8, 18]. При этом определены не только морфометрические параметры С-клеток по возрастным группам, но и вычислены обобщённые средние показатели, стандартизованные по возрасту (£), которые можно принять за УН.
Результаты и обсуждение
В таблице представлены итоги изучения популяции С -клеток щитовидной железы в возрастном аспекте. Динамика морфометрических показателей, характеризующих морфофункциональное состояние этих клеточных элементов тиреоидной ткани, имеет вполне определённую зависимость от возраста. Так, наименьшая величина V наблюдается у молодых лиц (группа I). Затем (группы II—III) этот показатель колеблется, существенно не отличаясь от такового в группе I. После 50 лет (группы IV—V) значение V статистически значимо нарастает в каждом десятилетии.
При этом во II и IV возрастных группах выраженность гиперплазии парафолликулярных клеток достигает 1-й степени по схеме И.С. Дерижановой и С.И. Сидоренко [9], а в группе V — даже 2-й.
Кроме того, указанная гиперплазия, по определению тех же авторов [9], является типичной, так как С -клетки претерпевают лишь количественные изменения, а их качественные характеристики, в том числе морфометрические параметры, остаются стабильными. Например, полученные в результате
исследования размеры ядер кальцитониноцитов (СДК) во всех возрастных группах достоверно не различаются между собой.
В соответствии с описанными находками находится показатель уровня функциональной активности парафолликулярных клеток — ИФА. До 60 лет (группы I—IV) его величины относительно постоянны, хотя в период от 41 года до 50 лет (группа IV) начинает выявляться тенденция к увеличению указанного индекса. Однако лишь в пожилом возрасте (группа V) величина ИФА существенно и статистически значимо превышает таковые во всех предыдущих группах исследования, что свидетельствует о нарастании функциональной активности С-клеток в указанном возрастном интервале.
Таблица 1.
Возрастная характеристика С -клеток щитовидной железы
Группа V СДК [мкм] ИФА Функциональные типы С-клеток [%]
1 2 3 4
I 9,45 5,86 2,77 31 16 21 32
II 12,19 5,81 3,54 17 * 20 * 21 42 *
III 10,58 5,84 3,09 12 * ** 20 * 32 * ** 36 * **
IV 15,61 * ** *** 5,72 4,46 14 * 24 * ** *** 10 * ** *** 52 * ** ***
V 22,34 * ** *** # 5,69 6,36 * ** *** # 9 * ** # 25 * ** *** 6 * ** *** # 60 * ** *** #
£ 15,18 5,77 4,35 15 22 16 47
Примечание: * — статистически значимые различия с гр. I. ** — статистически значимые различия с гр. II. *** — статистически значимые различия с гр. III. # — статистически значимые различия с гр. IV.
Подобную динамику уровня функционирования этой клеточной популяции, ассоциированную с возрастом, подтверждают результаты изучения
степени и особенностей гранулярного насыщения данных эндокриноцитов (табл.). Так, наименее активный пул С -клеток, цитоплазма которых целиком заполнена аргирофильными гранулами (1 тип), существенно, хотя и несколько неравномерно (волнообразно), сокращается по мере старения организма. Диаметрально противоположные сдвиги отмечаются в количестве наиболее активных С-клеток 4 типа, содержащих единичные гранулы. Оно значительно увеличивается с возрастом, превосходя в группе V аналогичный показатель в группе I почти вдвое.
Число парафолликулярных клеток 2 и 3 типов, указывающих направление вектора секреции этих клеточных элементов, различно для каждого возраста. Пул кальцитониноцитов 2 типа, выполняющий эндокринную функцию, выделяя гормоны в кровяное русло, в интервале от 30 до 50 лет (группы II—III) заметно и достоверно расширяется по сравнению с группой I, а в последующем (группы IV—V) этот процесс статистически значимо интенсифицируется. Напротив, показатели числа С -клеток 3 типа, осуществляющих паракринную секрецию, увеличиваются в возрасте от 41 года до 50 лет (группа III), а затем резко и достоверно сокращаются.
Выявленная возрастная динамика морфофункциональных показателей парафолликулярных клеток отражает потребности организма в продуктах их секреции на протяжении всей жизни. Полученные данные о гиперплазии С-клеток, ассоциированной с возрастом, согласуются с результатами упомянутых ранее исследований ряда авторов [9, 37, 45, 47, 50, 51]. Наблюдаемое выраженное повышение функциональной активности кальцитониноцитов после 60 лет (группа V), а по некоторым признакам (увеличение числа С -клеток 4 типа) уже в предыдущем десятилетии (группа IV), может быть обусловлено, по крайней мере, двумя моментами.
Во -первых, известно, что с возрастом развивается физиологический гипогонадизм [31], сопровождающийся снижением секреции кальцитонина [15, 30, 31, 35, 39, 58]. Наряду с этим, тот же гипогонадизм очень часто вызывает значительные нарушения жизнедеятельности костной ткани,
приводящие к остеопорозу [14, 15, 33, 46, 54], вследствие чего повышается содержание кальция в крови [26, 31, 37]. Это, в свою очередь, стимулирует синтез кальцитонина за счёт С-клеточной гиперплазии [31, 45, 47, 50].
На нашем материале подобное усиление функции парафолликулярных клеток подтверждают не только повышение их V и ИФА, но и соответствующие колебания процентного соотношения клеток 1 и 4 типов, а также рост числа эндокриноцитов 2 типа, показывающий, что секреция большинства С-клеток направлена, преимущественно, в сторону сосудистой сети, то есть является эндокринным процессом. В свою очередь, снижение числа С-клеток 3 типа говорит о том, что с возрастом заметно сокращается из паракринная функция в отношении фолликулярного эпителия. Это не может не сказаться на функционировании основной части тиреоидной паренхимы, секретирующей йодсодержащие гормоны, а также на способности ЩЖ адекватно участвовать в приспособительных реакциях стареющего организма к постоянно меняющимся условиям внешней среды.
Во -вторых, развивающаяся с возрастом гиперпролактинемия [31, 38, 60] влечёт за собой понижение продукции кальцитонина [31, 35, 41, 49]. Наряду с этим, параллельно наблюдается и противоположный эффект гиперпролактинемии, а именно — гиперплазия С-клеток [31] и, следовательно, усиление продукции кальцитонина [31, 45, 47, 50]. Кроме того, возрастное повышение уровня пролактина в крови служит одной из весомых причин гипогонадизма [31], который, как уже отмечалось ранее, двояким образом влияет на морфофункциональное состояние С -клеток: прямо понижает экспрессию кальцитонина [15, 30, 31, 35, 39, 58], но, опосредованно, через развитие остеопороза [14, 15, 33, 46, 54], стимулирует этот секреторный процесс и лежащую в его основе С-клеточную гиперплазию [31, 45, 47, 50].
Таким образом, популяция парафолликулярных клеток ЩЖ постоянно находится под тонким воздействием различных ассоциированных с возрастом регулирующих факторов, вектор действия которых имеет разную направленность. Соотношение влияния этих факторов и их суммарный эффект
определяют уровень функциональной активности данной клеточной популяции, характер её преобладающей гормонообразующей деятельности (эндо- или паракринный), а также состояние материального субстрата, обеспечивающего протекание указанных процессов, — возрастной морфологической организации С -клеточного компонента тиреоидной ткани. Заключение
С помощью комплекса морфометрических исследований выявлены гиперплазия парафолликулярных клеток ЩЖ и выраженное повышение их функциональной активности, ассоциированные с возрастом. Возрастная динамика морфофункциональных показателей С-клеток отражает потребности организма в продуктах их секреции на протяжении всей жизни.
Список литературы
1. Автандилов Г.Г. Основы количественной патологической анатомии. М.: Медицина. 2002. — 240 с.
2. Алешин Б.В. О некоторых спорных вопросах современной цитофизиологии щитовидной железы // Успехи соврем. биол. — 1982. — Т. 93, — № 1. — С. 121—138.
3. Алешин Б.В., Ус Л.А. Парафолликулярные клетки в регенерирующей щитовидной железе // Бюл. экспер. биол. мед. — 1983. — Т. 95, — № 4. — С. 91—93.
4. Архипенко В.И., Федченко Н.П. Некоторые особенности структурной организации щитовидной железы // Арх. анат. — 1983. — Т. 85, — № 12. — С. 27—34.
5. Верин В.К., Иванов В.В. Гормоны и их эффекты: справочник. СПб.: Фолиант, 2011. — 136 с.
6. Волков В.П. К функциональной морфологии аденогипофиза человека в возрастном аспекте // Инновации в науке: сб. ст. по материалам XXXII междунар. науч.-практ. конф. № 4 (29). Новосибирск: СибАК, 2014. — С. 86—96.
7. Волкова О.В., Пекарский М.И. Эмбриогенез и возрастная гистология внутренних органов человека. М.: Медицина, 1976. — 415 с.
8. Гублер Е.В., Генкин А.А. Применение непараметрических критериев статистики в медико-биологических исследованиях. изд. 2-е. Л.: Медицина, 1973. — 141 с.
9. Дерижанова И.С., Сидоренко С.И.. О гиперплазии парафолликулярных клеток в ткани щитовидной железы при раке [Электронный ресурс]. — Режим доступа. — URL: http://vrach-profï.ru/?page_id=15950 (дата обращения: 16.05.2014).
10. Ефимова А.В. Экологически обусловленные морфологические особенности щитовидной железы у жителей Магадана: Автореф. дис. ... канд. биол. наук. М., 2000. — 25 с.
11. Майстренко В.Н., Хамитов Р.З., Будников Г.К. Экологический мониторинг суперэкотоксикантов. М.: Химия, 1996. — 320 с.
12. Павлов А.В. Цитологический анализ популяции С -клеток щитовидной железы // Цитология. — 1985. — Т. 27, — № 11. — С. 1300—1303.
13. Павлов A.B. Митотическая активность фолликулярных и парафолликулярных (С)-клеток в щитовидной железе крыс с гиперкальциемией // Морфология. — 1992. — T. 102, — № 6. — С. 99— 105.
14. Проблема остеопороза у больных с психическими расстройствами при нейролептической терапии. Часть 1 / Горобец Л.Н., Поляковская Т.П., Литвинов А.В. [и др.] // Соц. клин. психиатрия. — 2012. — Т. 22, — № 3.
— С. 107—112.
15. Проблема остеопороза у больных с психическими расстройствами при нейролептической терапии. Часть 2 / Горобец Л.Н., Поляковская Т.П., Литвинов А.В. [и др.] // Соц. клин. психиатрия. — 2013. — Т. 23, — № 1.
— С. 87—92.
16. Риггз Б.Л., Мелтон Л.Д. Остеопороз. Этиология, диагностика, лечение / пер. с англ. М.: БИНОМ; СПб.: Невский диалект, 2000. — 558 с.
17. Сазонов В.Ф. APUD-система [Электронный ресурс]. — Режим доступа. — URL: http://kineziolog.bodhy.ru/content/apud-sistema (дата обращения: 16.05.2014).
18. Сепетлиев Д. Статистические методы в научных медицинских исследованиях. М.: Медицина, 1968. — 420 с.
19. Смирнова Т.С. Морфо-функциональная характеристика щитовидной железы растущего организма при хроническом стрессе: Автореф. дис. ... канд. мед. наук. Волгоград, 2009. — 25 с.
20. Солянникова Д.Р., Брюхин Г.В. Характеристика популяции С -клеток щитовидной железы потомства самок крыс с хроническим экспериментальным поражением печени различного генеза // Вестн. ЮУрГУ. — 2009. — № 39. — С. 105—108.
21. Старкова И. Щитовидная железа и её гормоны. 2012. 29 сентября [Электронный ресурс]. — Режим доступа. — URL: http://vk.com/topic-32363513_27326964 (дата обращения: 16.05.2014).
22. Титова М.А. Морфофункциональная характеристика С -клеток щитовидной железы в онтогенезе и эксперименте: Автореф. дис. ... канд. биол. наук. Саранск, 2003 — 17 с.
23. Хесин Я.Е. Размеры ядер и функциональное состояние клеток. М.: Медицина, 1967. — 424 с.
24. Хмельницкий O.K., Медведев Ю.А. Методологические подходы к морфологическим исследованиям эндокринной системы человека // Арх. патол. — 1969. — Т. 21, — № 5. — С. 15—26.
25. Хэм А., Кормак Д. Гистология: пер. с англ. М.: Мир, — 1983. — Т. 5, — Гл. 25. — С. 77—91.
26. Черенько С.М. Первичный гиперпаратиреоз: основы патогенеза, диагностики и хирургического лечения. Киев: ТОВ "ВПК "Експресс-Полиграф", 2011. — 148 с.
27. Шадлинский В.Б. Влияние внешних струмогенных факторов на морфологию щитовидной железы в различные возрастные периоды // Пробл. эндокринол. — 1999. — № 6. — С. 16—18.
28. Щитовидная железа [Электронный ресурс]. — Режим доступа. — URL: http://fiziologija.vse-zabolevaniya.ru/gumoralnaja-reguljacija-funkcij-organizma/witovidnaja-zheleza.html (дата обращения: 11.05.2014).
29. Щитовидная железа и ее гормоны. 2009 [Электронный ресурс]. — Режим доступа. — URL: http://laboratories.com.ua/schitovidnaya-zheleza-i-ee-gormony.html (дата обращения: 12.01.2014).
30. Age-related differences in basal and calcium-stimulated plasma calcitonin levels in female rats / Tsai C.-L., Pu H.-F., Lau C.-P. [et al.] // Am. J. Physiol. — 1992.
— V. 262, — № 25 (Endocrinol. Metab.). — P. E557—E560.
31. Age-related differences in the secretion of calcitonin in female rats / Lu C.-C., Tsai S.-C., Wang S.-W. [et al.] // Am. J. Physiol. — 1998. — V. 275, — № 38 (Endocrinol. Metab). — P. E735—E739.
32. Ahren B. Regulatory peptides in the thyroid gland: a review on their localization and function // Acta Endocrinol. (Copenh.). — 1991. — V. 124. — P. 225— 232.
33. Bushe C., Bradley A., Pendlebury J. A review of hyperprolactinaemia and severe mental illness: are there implications for clinical biochemistry? // Ann. Clin. Biochem. — 2010. — V. 47. — Р. 292—300.
34. C cells evolve at the same rhythm as follicular cells when thyroidal status changes in rats / Martin-Lacave I, Borrero M.J., Utrilla J.C. [et al.] // J. Anat. — 2009. — V. 214, — № 3. — P. 301—309.
35. Effect of ovariectomy on circulating calcitonin levels in the rat / Cressent M., Bouizar Z., Moukhtar M.S. [et al.] // Proc. Soc. Exp. Biol. Med. — 1981. — V. 166. — P. 92—95.
36. Francesco L., Aldo P. Aging and the thyroid // J. Hot. Thyroidology. — 2005.
— V. 18, — № 1. — P. 1249—1252.
37. Gibson W.G., Peng T.C., Croker B.P.. Age-associated C-cell hyperplasia in the human thyroid // Am. J. Pathol. — 1982. — V. 106, — № 3. — P. 388—393.
38. Goya R.G., Castro M.G., Meites J. Differential effect of aging on serum levels of prolactin and a-melanotropin in rats // Proc. Soc. Exp. Biol. Med. — 1991. — V. 196. — P. 218—221.
39. Hegedus L. Thyroid size determined by ultrasound, influence of physiological factor and non-thyroidial disease // Don. Med. Bull. — 2004. — V. 37, — № 3.
— P. 249—256.
40. Human chromogranin A gene. Molecular cloning, structural analysis, and neuroendocrine cells-specific expression / Mouland A.J., Revan S., White J.H. [et al.] // J. Biol. Chem. — 1994. — V. 269. — P. 6918—6926.
41. Hypercalciuria in a new rat model of hyperprolactinemia / Adler R.A., Farrell M.E., Deiss W.P. // Metabolism. — 1991. — V. 40. — P. 292—296.
42. Increased bone mass is an unexpected phenotype associated with deletion of the calcitonin gene / Hoff A.O., Catala-Lehnen P., Thomas P.M. [et al.] // J. Clin. Invest. — 2002. — V. 110. — P. 1849—1857.
43. Irmak M.K., Kirici Y. Time to reevaluate the therapeutic use of calcitonin and biological role attributable to parafollicular (C) cells // Med. Hypotheses. — 2004. — V. 62, — № 3. — P. 425—430.
44. McMillan P.J., Heidbuchel U., Vollrath L. Number and size of rat thyroid C cells: no effect of pienalectomy // Anat. Rec. — 1985. — V. 212. — P. 167— 171.
45. Nayyar R.P., Oslaps R., Paloyan E. Age related correlation between serum TSH and thyroid C-cell hyperplasia in long-Evans rats // J. Exp. Pathol. — 1990. — V. 6. — P. 89—95.
46. O'Keane V. Antipsychotic-induced hyperprolactinaemia, hypogonadism and osteoporosis in the treatment of schizophrenia // J. Psychopharmacol. — 2008.
— V. 22. — P. 70—75.
47. O'Toole K., Fenoglio-Preiser C., Pushparaj N. Endocrine changes associated with human aging process. Effect of age on the number of calcitonin
immunoreactive cells in the thyroid gland // J. Hum. Pathol. — 1991. — V. 9. — P. 991—1000.
48. Pearse A.G.E. The cytochemistry and ultrastructure of polypeptide hormone-producing cells of the apud-series and the embryologic, physiologic and pathologic implications of the concept // J. Histochem. Cytochem. — 1969. — V. 17. — P. 303—313.
49. Plasma calcitonin, IGF-I levels and vertebral bone mineral density in hyperprolactinemic women during bromocriptine treatment / Torring O., Isberg B., Sjoberg H. E. [et al.] // Acta Endocrinol. — 1993. — V. 128. — P. 423—427.
50. Postnatal variations in the number and size of C-cells in the rat thyroid gland / Conde E., Martin-Lacave I., Utrilla J.C. [et al.] // Cell Tiss. Res. — 1995. — V. 280, — Iss. 3. — P. 659—663.
51. Quantitative changes in the frequency and distribution of the C-cell population in the rat thyroid gland with age / Martin-Lacave I., Conde E., Montero C. [et al.] // Cell Tissue Res. — 1992. — V. 270. — P. 73—77.
52. Sawicki B. Evaluation of the role of mammalian thyroid parafollicular cells // Acta Histochem. — 1995. — V. 97. — P. 389—399.
53. Scopsi L. Non-calcitonin genes derived neurohormonal polypeptides in normal and pathologic thyroid C cells // Prog. Surg. Pathol. — 1990. — V. 11. — P. 185—229.
54. Seeman M.V. Women at greater risk than men // Schizophr. Bull. — 2009. — V. 35. — P. 937—948.
55. Serotonergic signalling between thyroid cells: protein kinase C and 5-HT2 receptors in the secretion and action of serotonin / Tamir H., Hsiung S.C., Yu P.Y. [et al.] // Synapse. — 1992. — V. 12. — P. 155—168.
56. Sirota D.K. Thyroid function and dysfunction in the elderly: a brief review // Mt. Sinai J. Med. — 1990. — V. 74. — P. 126—131.
57. Suuroja T., Jarveots T., Lepp E. Age-related morphological changes of thyroid gland in calves // Veterinar. Zootech. — 2003. — V. 23, — № 45. — P. 55—59.
58. The effect of aging on human thyroid gland: anatomical and histological study / Abdullah S.I., Al-Samarrae A.-J.J., Mahood A.-K.S. [et al.] // Iraqi J. Comm. Med. — 2010. — V. 3. — P. 158—164.
59. The thyroid axis and psychiatric illness / R.T. Joffe, A.J. Levitt. (eds). Washington, DC: Am. Psychiat. Press Inc., 1993 — 339 p.
60. Urban R.J. Neuroendocrinology of aging in the male and female // Endocrinol. Metab. Clin. North Am. — 1992. — V. 21. — P. 921—931.
61. Williams M.A. Quantitative metods in biology // Practical metods in electron microscopy / A.M. Glauert (ed.). Amsterdam: North-Holland, — 1977. — V. 6. — P. 48—62.
62. Wolfe H.J., Voelkel E.F., Tashjian A.H. Distribution of calcitonin-containing cells in the normal adult human thyroid gland: a correlation of morphology with peptide content // J. Clin.Endocrinol. Metab. — 1974. — V. 38. — P. 688—694.
63. Zaidi M., Moonga B.S., Abe E. Calcitonin and bone formation: a knockout full of surprises // J. Clin. Invest. — 2002. — V. 110. — P. 1769—1771.
