CC BY
38
ФУНКЦИОНАЛЬНАЯ МОРФОЛОГИЯ С-КЛЕТОК ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ ПРИ АНТИПСИХОТИЧЕСКОЙ ТЕРАПИИ
Волков Владимир Петрович
канд. мед. наук, РФ, г. Тверь E-mail: patowolf@yandex. ru
THE FUNCTIONAL MORPHOLOGY OF С-CELLS OF THE THYROID GLAND AT THE ANTIPSYCHOTIC THERAPY
Volkov Vladimir
candidate of medical sciences, Russia, Tver
АННОТАЦИЯ
Изучение функциональной морфологии С-клеток щитовидной железы при антипсихотической терапии выявляет выраженное повышение функциональной активности пула этих клеточных элементов, развивающееся после 5 лет приёма нейролептиков и являющееся приспособительной реакцией, сохраняющей стабильное состояние кальциевого гомеостаза. Длительное психотропное лечение приводит к срыву адаптации и резкому снижению функционирования С-клеток.
ABSTRACT
Studying of functional morphology of С-cells of a thyroid gland at antipsychotic therapy reveals the expressed increase of functional activity of a pool of these cellular elements developing after 5 years of the reception of neuroleptics and being the adaptive reaction keeping a stable condition of a calcium homeostasis. Continuous psychotropic treatment leads to failure of adaptation and sharp decrease in functioning of С-cells.
Ключевые слова: антипсихотики; побочное действие; щитовидная железа; С-клетки; морфологические изменения.
Keywords: antipsychotics; said effect; thyroid gland; С-cells; morphological changes.
Согласно современным представлениям, С-клетки (кальцитониноциты, парафолликулярные клетки) щитовидной железы (ЩЖ) являются
внутрифолликулярными регуляторами функции тироцитов (А-клеток) и играют роль системообразующего элемента в этом органе внутренней секреции [11]. Функциональная активность ЩЖ находится под постоянным влиянием разнообразных факторов внешней среды [12, 14, 19, 21, 26, 27], и С-клетки могут вовлекаться в механизмы адаптации к ним [16, 21, 30, 32, 33, 42]. Трудно предположить, что при различных неблагоприятных воздействиях на организм популяция кальцитониноцитов останется нечувствительной к указанным факторам [24], среди которых не последнюю роль играют лекарственные средства, в частности, антипсихотические препараты [3, 23].
Однако каких-либо конкретных сведений о повреждающем воздействии психотропных средств по отношению к парафолликулярным клеткам ЩЖ, в том числе, о морфологических изменениях последних при антипсихотической терапии, которые служат материальной основой функциональных нарушений, в доступной литературе найти не удалось.
В целях устранить, по возможности и хотя бы частично, указанный пробел предпринято настоящее исследование.
Материал и методы
Изучены ЩЖ 59 психически больных (мужчин — 32, женщин — 27), умерших в возрасте от 25 до 62 лет, получавших при жизни на протяжении разного времени различные антипсихотические препараты в обычных дозах, соответствующих терапевтическому стандарту, часто в комбинации друг с другом.
В зависимости от длительности нейролептической терапии материал разделён на 5 групп (II—V): II гр. — продолжительность лечения до 1 года (12 человек); III гр. — приём препаратов от 1 года до 5 лет (12); IV гр. — срок терапии в течение 6—10 лет (10); V гр. — лечение антипсихотиками от 11 до 15 лет (13); VI гр. — приём нейролептических препаратов свыше 15 лет (12 пациентов).
Группу сравнения (I гр.) составили 28 больных в возрасте от 19 до 72 лет (мужчин — 16, женщин — 12), умерших в общесоматическом стационаре. Они
были предметом одного из предыдущих исследований [7], обобщённые данные которого, стандартизованные по возрасту, приняты за условную норму (УН).
Пациенты всех групп умерли от различных остро развившихся заболеваний, а при жизни не страдали нарушениями обмена, остеопорозом, почечной и эндокринной патологией, что верифицировано на аутопсии.
Парафиновые срезы тиреоидной ткани из центральных отделов каждой доли ЩЖ («С-клеточный регион» [24, 30, 31, 34]) окрашивались гематоксилином и эозином, а также импрегнировались серебром по Гримелиусу.
Для оценки состояния кальцитониноцитов в процессе нейролептической терапии использованы морфометрические методы исследования, отвечающие современным требованиям доказательной медицины [8, 13] и позволяющие объективизировать полученные результаты и сделанные выводы, так как итоговые данные имеют количественное выражение и легко поддаются статистическому анализу [1, 10].
Количество (плотность) С-клеток (V) подсчитывалось в 10 полях зрения светового микроскопа при увеличении х400 с дальнейшим определением средних величин.
В соответствии с представлениями, что уровень секреторной активности гормонпродуцирующих клеток прямо ассоциируется с размером их ядер [25], определялся средний диаметр кариона (СДК) парафолликулярных клеток путём измерения наибольшего (а) и наименьшего (Ь) размера ядра и последующего расчёта по формуле [41]:
В качестве интегрального показателя уровня функционирования кальцитониноцитов проведён расчёт индекса их функциональной активности (ИФА) — показателя, хорошо зарекомендовавшего себя при подобных исследованиях [4, 6, 7] и вычисляемого по формуле:
ИФА =
Полученные количественные результаты обработаны статистически с помощью методов непараметрической статистики, отличающихся простотой, надёжностью и высокой информативностью [9, 20].
Результаты и обсуждение
Как показывают результаты проведённого исследования (табл.), влияние антипсихотической терапии накладывает серьёзный отпечаток на состояние пула С-клеток ЩЖ.
Плотность парафолликулярных клеток (V) в первые годы (группы II и III) лечения существенно не меняется по сравнению с УН, хотя наблюдается тенденция к её нарастанию. Однако уже после 5 лет приёма антипсихотиков (группа IV) этот показатель статистически значимо превосходит таковой в предыдущих группах, а в последующем (группа V) ещё более возрастает. Напротив, при длительном использовании нейролептиков (свыше 15 лет — группа VI) число кальцитониноцитов резко снижается, достоверно отличаясь от УН и аналогичных величин во всех предыдущих группах наблюдений. Причём средние значения СДК при всех сроках нейролептической терапии остаются достаточно стабильными и не отличаются от УН.
В соответствии с описанными сдвигами изученных морфометрических показателей находится динамика величин ИФА, демонстрирующая неуклонное нарастание этого показателя, приобретающее статистическую значимость после 5 лет лечения (группы IV и V). Вместе с тем, в поздние сроки приёма антипсихотических препаратов (группа VI) отмечается резкое снижение величины ИФА.
Таблица 1.
Характеристика С-клеток ЩЖ при антипсихотической терапии
Групп а V СДК [мкм] ИФА Функциональные типы С-клеток
[%]
1 2 3 4
I 15,18 5,77 4,35 15 22 16 47
II 15,73 5,81 4,58 13 24 15 48 *
III 16,40 5,77 4,75 14 25 10 * ** 51 * **
18,18 5,25 11 * 24 6 59
IV * ** 5,78 * ** * ** * **
*** *** *** ***
22,66 6,55 11 * 7 62
V * ** 5,76 * ** 20 * ** * **
*** # *** # *** ***
VI 13,67 * ** *** # ## 5,74 3,92 * ** *** # ## 44 * ** *** # ## 11 * ** *** # ## 14 *** # ## 31 * ** *** # ##
Примечание: * — статистически значимые различия с гр. I. ** — статистически значимые различия с гр. II. *** — статистически значимые различия с гр. III. # — статистически значимые различия с гр. IV. ## — статистически значимые различия с гр. V.
Учитывая специфику функционирования С-клеток, вырабатывающих кальцитонин лишь при значительном подъёме уровня кальция в крови [2], следует считать обнаруженную гиперплазию этих клеточных элементов, развивающуюся в процессе антипсихотической терапии, явлением приспособительным, обеспечивающим регуляцию кальциевого гомеостаза в условиях, способствующих его нарушению. Имеется в виду побочное влияние нейролептиков на обмен кальция и фосфатов, реализующееся с помощью различных механизмов (воздействие на паращитовидные железы, развитие гиперпролактинемии с последующим остеопорозом, появление признаков гипогонадизма, также приводящего к остеопорозу, и пр.) [5, 7, 17, 18, 28, 29, 35—38, 40].
Компенсаторная реакция парафолликулярных клеток какое-то время является адекватной и принимает участие в обеспечении более или менее стабильного состояния кальциевого гомеостаза. Однако длительное
антипсихотическое лечение (группа VI) приводит к срыву адаптации и резкому снижению функциональной активности популяции С-клеток, что чревато серьёзными последствиями для организма.
Следует отметить, что изменение уровня функциональной активности С-клеток, как в ту, так и в другую сторону, происходит, преимущественно, за счёт клеточной гипер- или гипоплазии. В то же время, величина клеточных ядер (СДК), которая традиционно считается одним из главных признаков интенсивности функционирования различных клеток [25], во всех изученных группах наблюдений остаётся достаточно стабильной и существенно не отличается от УН. Другими словами, при действии антипсихотиков не наблюдается ни гипертрофии, ни атрофии кальцитониноцитов.
Описанные особенности динамики интенсивности функционирования С-клеток при нейролептической терапии сходны с таковыми, ассоциированными с возрастом [7, 11, 31, 35, 37—39], а также с поведением в подобных условиях клеточных элементов паращитовидных желёз [5].
Ещё одним отражением уровня функциональной активности парафолликулярных клеток служит процентное содержание различных клеточных типов, ранжированных по степени выраженности и особенностям их гранулярного насыщения [7, 15, 22].
Так, объём 1-го клеточного типа, для которого характерна минимальная активность данных клеток, после 5 лет приёма антипсихотиков (группы IV и V) существенно сокращается по сравнению с УН. Напротив, после 15 лет терапии (группа VI) этот показатель статистически значимо увеличен по сравнению как с УН, так и со всеми изученными группами.
Диаметрально противоположную динамику демонстрирует число С-клеток 4-го, наиболее активного, типа. Парафолликулярные клетки 2-го типа, в деятельности которых преобладает эндокринная секреция, при всех сроках терапии остаются практически в пределах УН. Исключение составляет лишь группа VI, где наблюдается статистически достоверное снижение этого показателя. Осуществляющий паракриновую секрецию клеточный пул 3-го
типа значимо сокращается уже после 1 года приёма нейролептиков (группы II—V), но нарастает почти до значения УН при длительном лечении (группа
VI).
Возможно, в целом, этот феномен отражает компенсаторную реакцию С-клеток, направленную с помощью механизма паракринового воздействия на стабилизацию функционирования тироцитов (А-клеток ЩЖ) и поддержание активной секреции ими тиреоидных йодсодержащих гормонов в условиях повреждающего воздействия экзогенных факторов, какими являются нейролептические средства. Заключение
Изучение функциональной морфологии С-клеток ЩЖ при использовании нейролептиков выявляет значительную гиперплазию и выраженное повышение функциональной активности этих клеточных элементов, развивающиеся уже после 5 лет антипсихотической терапии. Это является приспособительной реакцией, обеспечивающей относительно стабильное состояние кальциевого гомеостаза в условиях, способствующих его нарушению. Напротив, длительное нейролептическое лечение приводит к срыву адаптации и резкому снижению функционирования С-клеток, что чревато серьёзными последствиями для организма.
Степень выраженности и особенности гранулярного насыщения парафолликулярных клеток, по-видимому, отражают компенсаторную реакцию этого клеточного пула, направленную на стабилизацию функционирования ЩЖ по синтезу йодсодержащих гормонов в условиях повреждающего побочного воздействия антипсихотических средств.
Список литературы:
1. Автандилов Г.Г. Основы количественной патологической анатомии. М.: Медицина. 2002. — 240 с.
2. Верин В.К., Иванов В.В. Гормоны и их эффекты: справочник. СПб.: Фолиант, 2011. — 136 с.
3. Волков В.П. Нейролептическая болезнь // Актуальная внутренняя медицина: теоретические проблемы и практические задачи: коллективная научная монография / под ред. В.П. Волкова. Новосибирск: Сибирская ассоциация консультантов, — 2012. — Гл. 4. — С. 85—118.
4. Волков В.П. К функциональной морфологии аденогипофиза человека в возрастном аспекте // Инновации в науке: сб. ст. по материалам XXXII междунар. науч.-практ. конф. № 4 (29). Новосибирск: СибАК, 2014. — С. 86—96.
5. Волков В.П. Функциональная морфология паращитовидных желёз при антипсихотической терапии // Современная медицина: актуальные вопросы: сб. ст. по материалам XXXIII междунар. науч.-практ. конф. № 7 (33). Новосибирск: СибАК, 2014. — С. 15—25.
6. Волков В.П. Функциональная морфология паращитовидных желёз человека в возрастном аспекте // // Современная медицина: актуальные вопросы: сб. ст. по материалам XXXII междунар. науч.-практ. конф. № 6 (32). Новосибирск: СибАК, 2014. — С. 6—16.
7. Волков В.П. Функциональная морфология С-клеток щитовидной железы в возрастном аспекте // Инновации в науке: сб. ст. по материалам XXXIV междунар. науч.-практ. конф. № 6 (31). Новосибирск: СибАК, 2014. — С. 78—90.
8. Гринхальт Т. Основы доказательной медицины / пер. с англ. М.: ГЭОТАР-МЕД, 2004. — 240 с.
9. Гублер Е.В., Генкин А.А. Применение непараметрических критериев статистики в медико-биологических исследованиях. изд. 2-е. Л.: Медицина, 1973. — 141 с.
10. Гуцол А.А., Кондратьев Б.Ю. Практическая морфометрия органов и тканей. Томск: Изд-во Томского ун-та, 1988. — 136 с.
11. Дерижанова И.С., Сидоренко С.И.. О гиперплазии парафолликулярных клеток в ткани щитовидной железы при раке. [Электронный ресурс] —
Режим доступа. — URL: http://vrach-profi.ru/?page_id=15950 (дата обращения: 16.05.2014).
12. Ефимова А.В. Экологически обусловленные морфологические особенности щитовидной железы у жителей Магадана: Автореф. дис. ... канд. биол. наук. М., 2000. — 25 с.
13. Клюшин Д.А., Петунин Ю.И. Доказательная медицина. Применение статистических методов. М.: Диалектика, 2008. — 315 с.
14. Майстренко В.Н., Хамитов Р.З., Будников Г.К. Экологический мониторинг суперэкотоксикантов. М.: Химия, 1996. — 320 с.
15. Павлов А.В. Цитологический анализ популяции С-клеток щитовидной железы // Цитология. — 1985. — Т. 27, — № 11. — С. 1300—1303.
16. Павлов A.B. Митотическая активность фолликулярных и парафолликулярных (С)-клеток в щитовидной железе крыс с гиперкальциемией // Морфология. — 1992. — T. 102, — № 6. — С. 99— 105.
17. Проблема остеопороза у больных с психическими расстройствами при нейролептической терапии. Часть 1 / Горобец Л.Н., Поляковская Т.П., Литвинов А.В. [и др.] // Соц. клин. психиатрия. — 2012. — Т. 22, — № 3.
— С. 107—112.
18. Проблема остеопороза у больных с психическими расстройствами при нейролептической терапии. Часть 2 / Горобец Л.Н., Поляковская Т.П., Литвинов А.В. [и др.] // Соц. клин. психиатрия. — 2013. — Т. 23, — № 1.
— С. 87—92.
19. Риггз Б.Л., Мелтон Л.Д. Остеопороз. Этиология, диагностика, лечение / пер. с англ. М.: БИНОМ; СПб.: Невский диалект, 2000. — 558 с.
20. Сепетлиев Д. Статистические методы в научных медицинских исследованиях. М.: Медицина, 1968. — 420 с.
21. Смирнова Т.С. Морфо-функциональная характеристика щитовидной железы растущего организма при хроническом стрессе: Автореф. дис. ... канд. мед. наук. Волгоград, 2009. — 25 с.
22. Солянникова Д.Р., Брюхин Г.В. Характеристика популяции С-клеток щитовидной железы потомства самок крыс с хроническим экспериментальным поражением печени различного генеза // Вестн. ЮУрГУ. — 2009. — № 39. — С. 105—108.
23. Соматические побочные эффекты современной антипсихотической терапии: механизмы развития, клинические проявления, роль в ограничении эффективности лечения шизофрении и методы коррекции / Данилов Д.С., Хохлова В.А., Лапина И.А. [и др.] // Рос. мед. вести. — 2008. — Т. XIII, — № 3. — С. 23—33.
24. Титова М.А. Морфофункциональная характеристика С-клеток щитовидной железы в онтогенезе и эксперименте: Автореф. дис. ... канд. биол. наук. Саранск, 2003 — 17 с.
25. Хесин Я.Е. Размеры ядер и функциональное состояние клеток. М.: Медицина, 1967. — 424 с.
26. Хмельницкий O.K., Медведев Ю.А. Методологические подходы к морфологическим исследованиям эндокринной системы человека // Арх. пат. — 1969. — Т. 21, — № 5. — С. 15—26.
27. Шадлинский В.Б. Влияние внешних струмогенных факторов на морфологию щитовидной железы в различные возрастные периоды // Пробл. эндокринол. — 1999. — № 6. — С. 16—18.
28. Age-related differences in the secretion of calcitonin in female rats / Lu C.-C., Tsai S.-C., Wang S.-W. [et al.] // Am. J. Physiol. — 1998. — V. 275, — № 38 (Endocrinol. Metab). — P. E735—E739.
29. Bushe C., Bradley A., Pendlebury J. A review of hyperprolactinaemia and severe mental illness: are there implications for clinical biochemistry? // Ann. Clin. Biochem. — 2010. — V. 47. — Р. 292—300.
30. C-cells evolve at the same rhythm as follicular cells when thyroidal status changes in rats / Martin-Lacave I, Borrero M.J., Utrilla J.C. [et al.] // J. Anat. — 2009. — V. 214, — № 3. — P. 301—309.
31. Gibson W.G., Peng T.C., Croker B.P. Age-associated C-cell hyperplasia in the human thyroid // Am. J. Pathol. — 1982. — V. 106, — № 3. — P. 388—393.
32. Increased bone mass is an unexpected phenotype associated with deletion of the calcitonin gene / Hoff A.O., Catala-Lehnen P., Thomas P.M. [et al.] // J. Clin. Invest. — 2002. — V. 110. — P. 1849—1857.
33. Irmak M.K., Kirici Y. Time to reevaluate the therapeutic use of calcitonin and biological role attributable to parafollicular (C) cells // Med. Hypotheses. — 2004. — V. 62, — № 3. — P. 425—430.
34. McMillan P.J., Heidbuchel U., Vollrath L. Number and size of rat thyroid C cells: no effect of pienalectomy // Anat. Rec. — 1985. — V. 212. — P. 167— 171.
35. Nayyar R.P., Oslaps R., Paloyan E. Age related correlation between serum TSH and thyroid C-cell hyperplasia in long-Evans rats // J. Exp. Pathol. — 1990. — V. 6. — P. 89—95.
36. O'Keane V. Antipsychotic-induced hyperprolactinaemia, hypogonadism and osteoporosis in the treatment of schizophrenia // J. Psychopharmacol. — 2008.
— V. 22. — P. 70—75.
37. O'Toole K., Fenoglio-Preiser C., Pushparaj N. Endocrine changes associated with human aging process. Effect of age on the number of calcitonin immunoreactive cells in the thyroid gland // J. Hum. Pathol. — 1991. — V. 9.
— P. 991—1000.
38. Postnatal variations in the number and size of C-cells in the rat thyroid gland / Conde E., Martin-Lacave I., Utrilla J.C. [et al.] // Cell Tiss. Res. — 1995. — V. 280, — Iss. 3. — P. 659—663.
39. Quantitative changes in the frequency and distribution of the C-cell population in the rat thyroid gland with age / Martin-Lacave I., Conde E., Montero C. [et al.] // Cell Tissue Res. — 1992. — V. 270. — P. 73—77.
40. Seeman M.V. Women at greater risk than men // Schizophr. Bull. — 2009. — V. 35. — P. 937—948.
41. Williams M.A. Quantitative metods in biology // Practical metods in electron microscopy / A.M. Glauert (ed.). Amsterdam: North-Holland, — 1977. — V. 6. — P. 48—62.
42. Zaidi M., Moonga B.S., Abe E. Calcitonin and bone formation: a knockout full of surprises // J. Clin. Invest. — 2002. — V. 110. — P. 1769—1771.
