CC BY
30DOI: 10.24412/2226-079X-2022-12449
Фундаментальные и методологические аспекты изучения прогрессирующих заболеваний центральной нервной системы
И.В. Литвиненко
ФГБВОУВО "Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова" Минобороны России (Санкт-Петербург)
В настоящее время в экономически развитых странах неуклонно растет число пациентов с прогрессирующими заболеваниями нервной системы, которые в будущем станут преобладать над сердечно-сосудистыми и онкологическими заболеваниями. В первую очередь к ним относятся рассеянный склероз (РС) и нейродегенератив-ные заболевания, связанные с возрастом, - болезнь Паркинсона (БП) и болезнь Альцгеймера (БА). Развивающаяся инвалидизация и социально-экономические последствия этих заболеваний определяют всё возрастающие усилия ученых во всем мире в решении проблемы замедления, а в идеале и предотвращения их прогресси-рования.
Цепь неудач предлагаемых новых препаратов для лечения нейродегенеративных заболеваний и отсутствие реального успеха заставляют задуматься о существенном пересмотре взглядов на их патогенез, критерии диагностики, особенно ранней, и направления терапии. Только за последние 20 лет прекращены исследования или признаны неэффективными более 250 новых препаратов для лечения БА. Потрачены огромные финансовые средства и человеческие ресурсы, и лишь один новый препарат вышел на рынок. Накоплен ряд противоречий и фактов, указывающих на поиск новых критериев и маркеров прогрессирования при РС, БП и БА.
Укоренившиеся в клинической неврологии каноны диагностики подразумевают постановку топического, затем синдромального диагноза; вершиной диагностического процесса является постановка нозологического диагноза. Несомненно, это позволяет стандартизировать диагностику и терапию, а в последующем создавать клинические рекомендации. Но для развития новых направлений и проведения исследовательской работы такое разграничение нозологических форм может выступать сдерживающим фак-
тором. Даже определение заболевания, казалось бы, незыблемое наше "ВСЁ", требует пересмотра и изменений в своих формулировках по мере накопления новых данных. Например, БП - заболевание двигательной сферы, но при этом недвигательных (немоторных) симптомов его описано намного больше, чем собственно двигательных. Кроме того, БП - заболевание центральной нервной системы (ЦНС), но начинается оно на периферии, в вегетативных ганглиях желудочно-кишечного тракта, и в дальнейшем обнаруживаются изменения волокон уже практически во всех периферических нервах. Современные данные нейроморфологии указывают, что тельца Леви при БП обнаруживаются за пределами ба-зальных ядер (ольфакторные ядра, ядра ствола) и головного мозга (вегетативные ядра кишечника, крестцового сплетения, сердца, в коже, слюнных железах, червеобразном отростке и др.). Исходя из этого, вряд ли следует рассматривать БП только как заболевание ЦНС, а надо считать ее муль-тисистемным заболеванием.
Еще одно противоречие: традиционно считается, что постуральные нарушения не встречаются на ранних стадиях БП. И действительно, шкала Хен-Яра, определяющая стадию болезни, включает постуральную неустойчивость в кардинальные симптомы уже на III стадии заболевания. Вместе с тем современные технологии позволяют обнаружить нарушения постурального контроля уже на инициальных этапах БП [1]. И это неудивительно. Всё объясняется положением о том, что мультисенсорная деафферента-ция (сенсоневральная тугоухость, глаукома, катаракта, снижение цветовосприятия, обоняния, нарушение постурального контроля и пр.) выступает начальным этапом нейродегенеративного процесса, когда ядро нозоспецифической клинической картины еще не сформировано. Все эти нарушения являются факторами, существенно
повышающими риск развития БП и БА. Следовательно, выстраивая диагностический алгоритм для таких нейродегенеративных заболеваний, в него необходимо включать и консультации смежных специалистов, и соответствующие современные методики выявления этих нарушений.
Рассмотрим теперь классическое аутоиммунное заболевание ЦНС - РС. Оказалось, что при РС количество очагов в Т2-режиме магнитно-резонансной томографии (МРТ), в том числе активно накапливающих контраст, далеко не всегда коррелирует со степенью инвалидизации и не характеризует прогрессирование болезни. Кроме того, нередко новые Т2-очаги демиелинизации по данным МРТ остаются клинически бессимптомными. В основе нарастания необратимого неврологического дефицита при РС лежит развитие атрофии головного и спинного мозга и формирование так называемых "черных дыр" (участков необратимой гибели аксонов при визуализации в Т1-режиме), видимых при МРТ Именно дегенеративные изменения, приводящие к церебральной и спинальной атрофии, определяют необратимый неврологический дефицит и инвалидизацию пациентов с РС. Причем по мере прогрессирования заболевания нами выявлено не только истончение коры, но и атрофия подкорковых ядер. В частности, уменьшение объема таламуса коррелировало с продолжительностью РС, данными расширенной шкалы оценки степени инвалидизации (EDSS) и результатами выполнения нейропсихологических тестов на когнитивные функции [2].
Несмотря на достижения нейровизуализаци-онных технологий изучения мозга, остается актуальным поиск экстрацеребральных предикторов и маркеров нейродегенерации, их прогностической значимости для оценки прогрессирования болезни. Весьма продуктивным оказалось сопоставление изменений нервных клеток и волокон сетчатки с МР-морфометрией (МР - магнитно-резонансная) головного мозга при БП и РС. Нами проведены исследования состояния сетчатки глаза с помощью оптической когерентной томографии (ОКТ) и толщины коры головного мозга при постпроцессинговой обработке полученных данных с использованием пакета программного обеспечения FreeSшfer. У пациентов с БП было установлено статистически значимое снижение толщины и увеличение количества клеточных потерь определенных зон сетчатки
глаза: нижнего участка комплекса ганглиозных клеток, нижнего квадранта слоя нервных волокон сетчатки, зоны центральной ямки, верхней полусферы парацентральной зоны и др. При этом было показано, что изолированное истончение ряда зон комплекса ганглиозных клеток, слоя нервных волокон и центральной ямки сетчатки сочетается с истончением участков затылочной и теменной областей головного мозга, наиболее выраженных у пациентов на более поздних стадиях БП с выявленным наличием зрительно-пространственного и когнитивного дефицита [3]. При РС установлены корреляционные связи между изменением клеток сетчатки по данным ОКТ и толщиной определенных зон коры, а именно слоя нервных волокон сетчатки, комплекса ганглионарных клеток. Отдельного внимания заслуживает отрицательная корреляционная связь объема черных дыр при РС с толщиной слоя нервных волокон сетчатки, комплексом ганглионарных клеток и положительная - с объемом фокальных и глобальных клеточных потерь [4]. Таким образом, оценка состояния клеток и нервных волокон сетчатки с помощью ОКТ может служить биомаркером степени дегенеративного поражения головного мозга (маркером ак-сональной дегенерации) при БП и РС.
Безусловно, необходимы достоверные биомаркеры прогрессирования заболевания. Насколько точно можно оценить прогрессирование такого нейродегенеративного заболевания, как БП? Предложение использовать позитронно-эмиссионную томографию (ПЭТ) с флуородопой или однофотонную эмиссионную компьютерную томографию с DaTзcan (мечение переносчика дофамина) может быть применимо только для оценки дегенерации нигростриатного пути и отражает лишь одну часть нейродегенеративного процесса, связанную с моторными нарушениями. Но главный вопрос: что определяет выживаемость или предопределяет смертность пациентов с БП? Оказалось, что развитие деменции или постуральных нарушений является решающим фактором, сокращающим продолжительность жизни у пациентов с БП. Именно поэтому следует искать признаки прогрессирования БП через поиск предикторов деменции и ассоциированных с ней патологических состояний или симптомов (избыточная дневная сонливость, расстройства ходьбы высшего уровня с застываниями и падениями). Действительно, если мы улуч-
^ № 2 * 2022
127
шаем отдельные двигательные функции больного, но при этом он всё равно умирает от других закономерных проявлений заболевания, то цена этих улучшений не столь высока, и они не решают вопрос с обеспечением достаточной продолжительности и качества жизни пациента.
С целью решения указанной проблемы нами выполнен целый ряд исследований (МР-морфо-метрия, диффузионно-тензорная трактография, ПЭТ с флуородезоксиглюкозой и пр.), показавших вовлечение в дегенеративный процесс кор-тиколимбических отделов и проводящих путей головного мозга на поздних стадиях БП, и именно эти изменения головного мозга определяли развитие деменции и связанных с ней симптомов [5, 6]. При этом расчет отношения шансов позволяет оценить риск развития таких симптомов, что дает возможность их прогнозировать на основе картирования дегенеративных изменений головного мозга. Но главным результатом этих исследований явилось понимание того, что по мере прогрессирования БП происходит закономерное вовлечение как определенных зон коры головного мозга, так и ряда проводящих путей, кроме уже хорошо известного нигростриатного.
Таким образом, мы видим сближение механизмов прогрессирования аутоиммунного воспалительного (РС) и нейродегенеративного (БП) заболеваний и перенос зоны интереса исследователей от изучения коры к изучению белого вещества при БП и, наоборот, от приоритета поражения белого вещества к атрофическим изменениям преимущественно серого вещества (коры и ба-зальных ядер головного и атрофии спинного мозга) при РС.
Лабораторные исследования также показали наличие общих биомаркеров прогрессирования этих нейродегенеративных заболеваний. Низкие уровни Р-амилоида в цереброспинальной жидкости (ЦСЖ) ассоциированы с прогрессированием РС и определяют развитие инвалидизации в течение ближайших 3 лет [7], а уровень тау-белка в ЦСЖ коррелирует с увеличением общего объема очагов в Т2- и Т1-режимах при МРТ головного мозга. Содержание нейрофиламентов легких цепей (биомаркер нейроаксонального повреждения) в ЦСЖ и, по последним данным, в крови коррелирует с прогрессированием инвалидиза-ции и выраженностью атрофии головного и спинного мозга при РС [8]. Более того, повышение уровня нейрофиламентов легких цепей в
крови отмечено за 6 лет до появления первых симптомов РС, что может служить и лабораторным предиктором заболевания, и критерием его прогрессирования [9]. Интересным фактом стало обнаружение повышенного уровня нейрофила-ментов легких цепей в крови при тяжелом течении новой коронавирусной инфекции, что, с одной стороны, подтверждает чувствительность данного лабораторного теста, а с другой - требует наблюдения за его динамикой и оценки рисков развития в последующем нейродегенератив-ного заболевания.
Если роль аутоиммунных процессов при РС не вызывает сомнений и активно обсуждается многие годы [10], то последние данные убедительно указывают, что те же популяции 1Ы7-лимфоцитов через индукцию интерлейки-на-17 и транскрипционный фактор ОТ-кВ инициируют атаку иммунной системы на нейроны при БП [11]. Кроме того, оказалось, что импульсное введение леводопы сопровождается активацией воспаления в стриатуме и повышает риск развития дискинезий, но при этом повышенный уровень воспалительных медиаторов в стриатуме (индуцируемая NO-синтаза, фактор некроза опухоли а (ФНО-а), кислый глиафибриллярный белок (GFAP)), вызванный введением липопо-лисахарида, приводит к развитию дискинезий уже независимо от режима введения леводопы [12]. Напротив, подавление воспаления и синтеза ФНО-а с помощью препарата талидомид более чем в 2 раза снижало выраженность дискине-зий у экспериментальных животных с паркинсонизмом на фоне приема леводопы [13].
Дальнейшие исследования и анализ ряда фактов позволяют увидеть и другие общие закономерности патогенеза (механизмов прогрессиро-вания) при РС и таких нейродегенеративных заболеваниях, как БП и БА.
1. Ассоциация всех этих заболеваний с дис-биотическим состоянием организма - системным микроэкологическим дисбалансом всех микроэкологических ниш одновременно. Дис-биотическое состояние является следствием различных стрессиндуцирующих факторов физической, химической, биологической природы (роль бактерий и вирусов как триггеров патологического процесса) [14-16].
2. Барьерная дисфункция слизистой поверхности желудочно-кишечного тракта и гематоэн-цефалического барьера [15, 17].
3. Дисфункция иммунной системы и хроническое воспаление.
4. Эндокринные расстройства - неизменный спутник данных заболеваний.
5. Оксидативный стресс, в том числе ассоциированный с присутствием металлов переменной валентности (железо), - ферроптоз [18-20].
6. Дисфункция митохондрий [21, 22].
7. Стресс эндоплазматического ретикулума с формированием белков с измененной конфор-мационной структурой (a-синуклеин, Р-амило-ид, тау-белок и др.) [15, 23].
На основании вышеизложенного патогенез перечисленных прогрессирующих заболеваний нервной системы (нейродегенеративных) предлагается рассматривать как совокупность типовых патологических процессов, а сами эти заболевания - как системную патологию.
В качестве диагностических подходов при изучении этих заболеваний надо обратить внимание на следующие биомаркеры:
• клинические - нарушения сна, слуха, зрения, обоняния, равновесия, нарушения когнитивных функций (они несомненны как при БА и БП, так и при РС), депрессия, апатия и ряд других;
• лабораторные (уровень специфических белков t-tau/Ab42, a-синуклеин, нейрофиламенты легких цепей, GFAP, ферритин в ЦСЖ, уровень витамина D3);
• инструментальные (МРТ с программным обеспечением FreeSurfer, Siena, диффузионно-тензорные изображения, морфометрия, методики с применением импульсной последовательности, взвешенной по магнитной восприимчивости для определения накопления железа, ПЭТ с флуородезоксиглюкозой, ОКТ, стабилометрия, айтрекинг, полисомнография и др.).
Исходя из представленной концепции патогенеза рассматриваемых заболеваний, должна быть создана и новая стратегия их терапии. В связи с этим наиболее перспективным представляется дифференцированное и комплексное применение различных средств патогенетического воздействия на всю совокупность патологических процессов. Уже пора пересмотреть одновектор-ный подход в поиске "идеального" лекарственного средства в пользу использования препаратов с мультимодальным воздействием на различные звенья патогенеза. Это должны быть сред-
ства, устраняющие дисбиотические состояния, препараты, влияющие на воспаление (как селективные, так и системного действия), лекарства, замедляющие дегенеративные изменения не только в нейронах и в аксонах, но и в глиальных клетках. Причем, основываясь на представлениях, что симбиотная микрофлора субъектспеци-фична, целью пробиотикотерапии является не восстановление симбионтов, а создание условий для постепенного формирования нового сим-биотного микробиома. Это означает длительное назначение пробиотиков. С учетом возможности ряда вирусов и бактерий длительно персистиро-вать в организме больного человека и поддерживать хроническое воспаление, целесообразно проводить санацию таких очагов (герпетическая инфекция, гингивиты, периодонтиты и пр.). Следует исключить применение так популярных в нашей стране неселективных иммуностимуляторов, особенно бактериальных липополисаха-ридов, у лиц с высоким риском развития нейро-дегенеративных заболеваний и тем более у пациентов с наличием таких заболеваний.
Отдельно необходимо остановиться на активно развивающемся в последние годы направлении терапии БП (по аналогии с БА) - иммунотерапии, способствующей элиминации аберрантных белков (в первую очередь а-синуклеина и Р-амилоида). Здесь существует пока очень много вопросов. Стоит принять во внимание последние данные о том, что экспрессия Р-амилоида и а-синуклеина может быть защитным механизмом, ограничивающим воспаление в ответ на инфекцию [24]. Надо также учитывать варианты заболеваний, при которых имеется синергизм или сочетание как минимум двух вариантов про-теинопатии (Р-амилоид и а-синуклеин). В таких случаях, возможно, необходимо рассматривать двойную терапию моноклональными антителами, влияющую на амилоидогенез и синуклеино-патию. Появляются данные о сочетании нескольких форм накопления патологических белков у одного пациента. Изучаются препараты, удаляющие патологический тау-белок из головного мозга. Несомненно, что это направление открывает обнадеживающие перспективы.
Нам необходимо перестать рассматривать прогрессирующие заболевания нервной системы как что-то разобщенное. Поиск точек соприкосновения патогенеза важен для внедрения новых направлений целенаправленной терапии. Такая
é № 2 * 2022
129
методология изучения данных заболеваний позволила выделить продромальные стадии БА (до-дементная и доклиническая) и БП (премоторная, идет речь о выделении доклинической). Уже сегодня при РС, наряду с известными стадиями (рентгенологически изолированного синдрома, клинически изолированного синдрома), формируется определение неспецифической клини-ко-лабораторной стадии с активно исследуемыми предикторами/биомаркерами (нейрофила-менты легких цепей крови) и ранними симптомами (утомляемость, нарушения сна, боли), которые могут быть зарегистрированы за 5-6 лет до типичной клинической манифестации.
Таким образом, становится очевидным, что прогрессирующие заболевания нервной системы (нейродегенеративные заболевания) - это системная патология тесно связанного комплекса типовых патологических процессов. Для успешного прогнозирования их развития следует использовать клинические, лабораторные и инструментальные предикторы и маркеры прогресси-рования, о которых сказано выше. Терапия прогрессирующих заболеваний ЦНС должна быть представлена, наряду с симптоматической терапией, наиболее перспективными направлениями фармакологических воздействий, способных замедлить (в идеале остановить) прогрессирование системного патологического процесса.
Список литературы
1. Чигалейчик Л.А. и др. Современные технологии изучения постуральных нарушений при болезни Паркинсона. Вестн. Рос. воен.-мед. акад. 2018;3S:116-8.
2. Труфанов А.Г. и др. Значение дегенерации ядер тала-муса при ремиттирующем и вторично-прогрессирующем рассеянном склерозе: результаты нейропсихоло-гического и морфометрического исследования. Анн. клин. экспер. неврол. 2020;14(3):21-30.
3. Литвиненко И.В. и др. Орган зрения как объект изучения нарушений когнитивных функций при болезни Паркинсона. Журн. неврол. и психиатр. им. С.С. Корсакова. 2018;118(6-2):105-14.
4. Попляк М.О. и др. Атрофия структур зрительного анализатора как маркер нейродегенеративного процесса головного мозга у пациентов с рассеянным склерозом. Вестн. Рос. воен.-мед. акад. 2020;S3:150.
5. Литвиненко И.В. Паркинсонизм: болезнь и синдромы (современные методы диагностики, дифференцированная терапия, профилактика и коррекция поздних осложнений): Дис. ... докт. мед. наук. СПб., 2004. 414 с. Доступно по: https://medical-diss.com/ docreader/248256/d?#?page=1 Ссылка активна на 06.05.2022.
6. Станжевский А.А. и др. Применение позитронной эмиссионной томографии для диагностики паркинсонизма. Луч. диагн. тер. 2010;3(1):12-9.
7. Pietroboni AM et al. CSF b-amyloid as a putative bio-marker of disease progression in multiple sclerosis. Mult. Scler. 2016;23(8):1085-91.
8. Canto E et al. Association between serum neurofilament light chain levels and long-term disease course among patients with multiple sclerosis followed up for 12 years. JAMA Neurol. 2019;76(11):1359-66.
9. Bjornevik K et al. Serum neurofilament light chain levels in patients with presymptomatic multiple sclerosis. JAMA Neurol. 2020;77(1):58-64.
10. Melnikov M et al. The influence of biogenic amines on Th17-mediated immune response in multiple sclerosis. Mult. Scler. Relat. Disord. 2018;21:19-23.
11. Fu J et al. The role of Th17 cells/IL-17A in AD, PD, ALS and the strategic therapy targeting on IL-17A J. Neuroinflammation. 2022;19(1):98.
12. Mulas G et al. Differential induction of dyskinesia and neuroinflammation by pulsatile versus continuous l-DOPA delivery in the 6-OHDA model of Parkinson's disease. Exp. Neurol. 2016;286:83-92.
13. Boi L et al. Immunomodulatory drugs alleviate L-dopa-induced dyskinesia in a rat model of Parkinson's disease. Mov. Disord. 2019;34(12):1818-30.
14. Sampson TR et al. Gut microbiota regulate motor deficits and neuroinflammation in a model of Parkinson's disease. Cell. 2016;167(6):1469-80.e12.
15. Литвиненко И.В. и др. Современная концепция патогенеза нейродегенеративных заболеваний и стратегия терапии. Журн. неврол. и психиатр. им. С.С. Корсакова. 2017;117(6-2):3-10.
16. Красаков И.В. и др. Оценка микробиоты кишечника у пациентов с болезнью Паркинсона с помощью метода газовой хромато-масс-спектрометрии. Анн. клин. экспер. неврол. 2018;12(4):23-9.
17. Parker A et al. Gut microbes and metabolites as modulators of blood-brain barrier integrity and brain health. Gut Microbes. 2020;11(2):135-57.
18. Lingor P et al. Alpha-synuclein and iron: two keys unlocking Parkinson's disease. J. Neural Transm. (Vienna). 2017;124(8):973-81.
19. Литвиненко И.В. и др. Церебральные нарушения обмена железа как основа развития и прогрессирования нейродегенеративных заболеваний. Вестн. Рос. во-ен.-мед. акад. 2018;S3:68-78.
20. Литвиненко И.В., Красаков И.В. Нарушение обмена железа как возможный механизм развития нейродеге-нерации после новой коронавирусной инфекции COVID-19. Изв. Рос. воен.-мед. акад. 2021;40(4):13-23.
21. Witte ME et al. Mitochondrial dysfunction contributes to neurodegeneration in multiple sclerosis. Trends Mol. Med. 2014;20(3):179-87.
22. Jellinger KA, Wenning GK. Multiple system atrophy: pathogenic mechanisms and biomarkers. J. Neural Transm. (Vienna). 2016;123(6):555-72.
23. Иллариошкин С.Н. Конформационные болезни мозга. М.: Янус-К; 2003. 248 с.
24. Eimer WA et al. Alzheimer's disease-associated b-amyloid is rapidly seeded by Herpesviridae to protect against brain infection. Neuron. 2018;99(1):56-63.e3.
