CC BY
340
ПОНОМАРЕВ B.B.1, БОЙКО A.B.1, ИОНОВА O.A.2
''Белорусская медицинская академия последипломного образования, г. Минск, Республика Беларусь
25-я клиническая больница, г. Минск, Республика Беларусь
ЛАБОРАТОРНЫЕ БИОМАРКЕРЫ РАННЕЙ ДИАГНОСТИКИ
БОЛЕЗНИ ПАРКИНСОНА
Резюме. Статья содержит обзорные данные по современной лабораторной диагностике болезни Паркинсона. Представлены результаты информативности определения альфа-синуклеина, DJ-1, биомаркеров оксидативного стресса, нейромедиаторов, нейротоксинов, специфических антител, тау-протеина в различных биологических средах систем организма человека. Приводятся данные собственных исследований авторов. Демонстрируется перспективность дальнейшего развития этого подхода в изучении болезни Паркинсона.
Ключевые слова: болезнь Паркинсона, лабораторная диагностика, биомаркеры.
М1ЖНАРОДНИЙ НЕВРОПОГ1ЧНИЙ ЖУРНАЛ
INTERNATIONAL NEUROLOGICAL JOURNAL |
МЕЖДУНАРОДНЫЙ НЕВРОЛОГИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ отдд /REVIEW/
УДК 616.858-074/.078
Болезнь Паркинсона (БП) — хроническое нейродегене-ративное заболевание, сопровождающееся прогрессирующим нарастанием экстрапирамидных нарушений и поражающее более чем 1 % населения старше 65 лет. Несмотря на кажущуюся легкость ее диагностики, в проведенных ретроспективных исследованиях продемонстрировано, что на премоторной или ранней моторной стадии БП нередко пропускают [1]. Лечение БП в основном симптоматическое, а так как клинические признаки болезни проявляются только при дегенерации 60—70 % дофаминергических нейронов в черной субстанции, то применение терапии, модифицирующей ее течение, малоэффективно. Во многих исследованиях подтвержден тот факт, что некоторые клинические, нейрофизиологические и нейровизуализа-ционные данные предшествуют развитию моторных проявлений заболевания (акинезия, ригидность, тремор покоя) в промежутке от 2 до 10 лет. По этой причине современные исследования в основном посвящены идентификации
потенциальных маркеров ранних стадий БП, на которых дофаминергические нейроны еще относительно сохранены и поэтому нейропротекторная терапия может быть потенциально эффективной. Таким образом, идентификация премоторной стадии БП посредством выявления ряда немоторных симптомов, таких как нарушение обоняния, запоры, нарушение КЕМ-сгадии сна, повышенная дневная сонливость или депрессия, представляет большой научный и практический интерес [2, 3].
Адрес для переписки с авторами:
Пономарев Владимир Владимирович
Республика Беларусь, 220013, г. Минск, ул. П. Бровки, 3
Белорусская медицинская академия последипломного
образования
E-mail: ponomarev@open.by
© Пономарев В.В., Бойко А.В., Ионова О.А., 2016 © «Международный неврологический журнал», 2016 © Заславский А.Ю., 2016
Другим современным направлением ранней диагностики БП является определение биологических лабораторных маркеров, которые могли бы помочь в идентификации групп высокого риска или мониторировании прогресси-рования болезни и ее ответа на различные методы терапии. Термин «биомаркер» был определен в 2001 г как «параметр объективной оценки нормального биологического, патологического процесса или фармакологического ответа на терапевтическое вмешательство» [4]. Эта формулировка объединяет несколько типов маркеров, таких как клинически измеряемые параметры, оценка нейровизуализаци-онных данных или биохимических показателей. В идеале они могут помочь в дифференциальной диагностике БП и других форм паркинсонизма, отражать прогрессирование болезни и контролировать эффекты лечения. К сожалению, ни один из известных биомаркеров пока не был утвержден для диагностики БП в рутинной клинической практике. Тем не менее определение некоторых биохимических маркеров открывает большую перспективу их использования у пациентов с БП, особенно на ранней стадии болезни. С высокой долей вероятности рискнем предположить, что диагноз БП даже в ближайшем будущем будет основываться на комбинации генетических, нейровизуализационных и лабораторных данных. В этом обзоре мы проанализировали самые перспективные биохимические маркеры БП в сыворотке крови, цереброспинальной жидкости (ЦСЖ) и других биологических средах организма.
Биомаркеры БП в сыворотке крови
К настоящему времени известны несколько потенциальных биомаркеров БП, определяемых в сыворотке крови.
1. Альфа-синуклеин. Этот белок, преимущественно экспрессирующийся в нейрональных синапсах, играет ведущую роль в регулировании синаптической пластичности и невральной дифференцировке. Установлено, что альфа-синуклеин является главным компонентом телец Леви, соответственно, патоморфологическим признаком БП и деменции с тельцами Леви (ДТЛ). Кроме того, его роль в патогенезе БП подтверждается в исследовании, в котором не только точечные, но и множественные мутации 8КСЛ-гена (дупликация и трипликация) обусловливают семейную форму БП. Накопление альфа-синуклеина вызывает формирование неправильной конфигурации белка и агрегирование токсичных компонентов, что инициирует процесс дегенерации нейронов при БП. Альфа-синуклеин подвергается внеклеточной секреции, поэтому внеклеточное определение его количества в биологических средах организма (ЦСЖ, плазма [5] или слюна [6]) было предложено в качестве потенциального биомаркера синуклеинопатий. Но большую ценность представляет определение уровня не общего внеклеточного альфа-синуклеина, а одной из его изоформ, образующихся в результате посттрансляционных модификаций. В недавних исследованиях показано, что увеличение уровня олигомерного альфа-синуклеина в плазме обладает высокой специфичностью (85 %) у пациентов с БП по сравнению со здоровой контрольной группой [7]. Фос-
форилированный альфа-синуклеин — ключевой фактор патогенеза БП, так как 90 % альфа-синуклеина, депонированного в тельцах Леви, является фосфорилированным, тогда как у здоровых людей — только 4 % от общего его количества. Средний уровень общего количества фосфори-лированного альфа-синуклеина выше в плазме пациентов с БП [8]. Кроме того, содержание альфа-синуклеина также можно определить в мононуклеарах периферической крови (МПК). A. Prigione и соавт. (2010) показали, что уровень мономерного альфа-синуклеина не отличался у пациентов с БП и здоровых лиц группы контроля, в то время как уровень нитрозилированного альфа-синуклеина заметно увеличен в МПК пациентов с БП по сравнению со здоровыми [9].
2. Белок DJ-1. Этот белок участвует во многих клеточных функциях, включая регуляцию транскрипции и ответ на оксидативный стресс, оба процесса прямо связаны с нейродегенерацией. Мутации в гене, кодирующем DJ-1 (PARK7), являются редкой причиной аутосомно-рецессив-ной формы БП [10]. Известно, что плазменный уровень DJ-1 незначительно отличается между пациентами с БП и контрольной группой, поэтому прямое измерение общего уровня DJ-1 в плазме крови не подходит для диагноза БП [11]. Однако X. Lin и соавт. (2012) сообщили о значимом повышении уровня одной из изоформ DJ-1, претерпевшей посттрансляционную модификацию, который следует измерять в образцах крови пациентов [12].
3. Специфические антитела. При БП наблюдается характерное изменение ряда антител (АТ) в плазме крови. Выявлен спектр из десяти АТ с чувствительностью 93,1 % и специфичностью 100 % в плазме крови пациентов с БП. [13]. В табл. 1 представлен профиль АТ в плазме крови пациентов с БП и его сравнение с контрольной группой.
Из табл. 1 следует, что у пациентов с БП разнонаправленные, но схожие по патогенезу механизмы участия иммунной системы в процессе прогрессирующей нейро-дегенерации, что манифестирует появлением однотипных специфических АТ
Появление различных АТ в плазме крови при БП, вероятно, обусловлено хроническим повреждением и дегенерацией нейронов, что приводит к образованию клеточного детрита, многие компоненты которого являются антигенами для организма, что, в свою очередь, и инициирует запуск аутоиммунного компонента патогенеза заболевания, результатом которого выступает синтез специфических АТ [14, 15]. При БП, как и при других нейродегенеративных заболеваниях центральной нервной системы (ЦНС), ранние стадии протекают более локально, поражая специфические клеточные популяции. Селективная клеточная дегенерация вызывает образование узкого спектра нейронспецифических АТ. Нейродегенерация при БП постепенно прогрессирует, вовлекая новые клеточные популяции, гибель которых приводит к появлению дополнительных АТ [16]. Таким образом, можно предположить, что различия между стадиями нейродегенеративного процесса, обусловленного
Таблица 1. Частота выявления специфических АТв плазме крови пациентов с БП по сравнению
с контрольной группой, %
Специфические АТ Пациенты с БП Контрольная группа
Молекула межклеточной адгезии 4 (ICAM4) 93,55 2,38
Пентатрикопептид, содержащий повторяющийся домен 2 (PTCD2) 90,32 7,14
FERM-содержащий домен 8 (FERMD8) 87,10 4,76
Человеческий рекомбинантный CTLA-4/Fc 87,10 14,29
Миотилин (MYOT) 90,32 21,43
Гемопоэтический SH2-содержащий домен (HSH2D) 87,10 7,14
Фибронектин 1 ^N1) 90,32 14,29
Трипартит 1гюШ-содержащий 21 80,65 9,52
Фактор элонгации-1 альфа-1 87,10 7,14
Поли(А)-связывающий цитоплазматический белок 3 (PABPC3) 74,10 11,91
БП, устанавливают по уникальному профилю специфических АТ.
4. Биомаркеры оксидативного стресса. Известно, что оксидативный стресс играет ключевую роль в патогенезе БП, являясь причиной запуска и прогрессирования процесса нейродегенерации [17]. Установлено, что некоторые косвенные маркеры оксидативного стресса, такие как 8-гидроксидеоксигуанозин (8-OHDG), связаны с прогрес-сированием БП и не зависят от проведения дофаминер-гической терапии [18]. Самым важным нейтрализатором свободных радикалов в головном мозге является эндогенная антиоксидантная система глутатиона, функция которого зависит от двух ферментов, глутатион-пероксидазы (GPX) и глутатион^-трансферазы (GST), ответственных за переход молекул из окисленного состояния в восстановленное. При БП выявлено повышение уровня окисленной формы глутатиона и GST не только в черной субстанции, но и в периферических клетках крови, что не исключает потенциальную роль этих антиоксидантных агентов в качестве биомаркеров БП [19, 20].
Биомаркеры БП в ЦСЖ
Известен ряд биологических маркеров БП, определяемых в ЦСЖ, которая, как установлено, является более специфичной биологической жидкостью при этой болезни, чем сыворотка крови.
1. Альфа-синуклеин и DJ-1. Патогенез БП не ограничивается лишь ЦНС, в его основе также заложено взаимодействие между центральным звеном патогенеза и периферической иммунной системой [14]. При анализе ЦСЖ, находящейся в непосредственном контакте с ЦНС и реагирующей на малейшие сдвиги в ней, можно выявить потенциальные биомаркеры БП. В исследованиях, направленных на определение уровня альфа-синуклеина в ЦСЖ пациентов с БП, обнаружено его снижение при всех сину-клеинопатиях (включая БП, ДТЛ, мультисистемную атрофию (МСА)) [15]. Определение соотношения олигомерно-го альфа-синуклеина и общего уровня белка при БП имеет высокую чувствительность и специфичность [16]. Причина снижения уровня альфа-синуклеина в ЦСЖ до сих пор не
ясна и может быть связана с несколькими механизмами, такими как образование олигомерных конгломератов [15], нарушение секреции белка вследствие прогрессирующей дегенерации дофаминергических нейронов [17] или нарушение трансляции, процессинга белка. Кроме того, нет значимой корреляции между уровнем альфа-синуклеина в ЦСЖ и стадией прогрессирования БП [18]. По мнению S. Younes-Mhenni и соавт. (2007), диагностическую значимость имеет соотношение общего и фосфорилированного тау-протеина и альфа-синуклеина как специфического паттерна БП [19]. В большинстве исследований уровень альфа-синуклеина в ЦСЖ был снижен по сравнению с контрольной группой [45—49]. В связи с этим данный биомаркер применяют для дифференциальной диагностики между синуклеинопатиями и другими паркинсоническими синдромами, но его использование при дифференциации синуклеинопатий (БП, ДТЛ, МСА и др.) ограничено [50—52]. Уровень белка DJ-1 в ЦСЖ пациентов с БП был как повышен [24], так и снижен [25]. Поэтому более перспективное направление — выявление в ЦСЖ комбинации а-синуклеина и белка DJ-1 с измерением уровней других 5 молекул (общий тау-протеин, фосфорилированный тау-протеин, пептид р-амилоида l-42, Flt3 лиганд и фрак-талкин), что позволяет идентифицировать специфические паттерны БП с высокой специфичностью и чувствительностью для проведения дифференциальной диагностики с другими нейродегенеративными заболеваниями, определения степени тяжести, стадии и прогнозировать темп прогрессирования заболевания [26].
2. Нейромедиаторы. В большинстве классических биохимических исследований нейротрансмиттеров и других схожих субстанций выявлено снижение уровня гомова-нилиновой кислоты, мелатонина и нормальный уровень норадреналина, ацетилхолина, ацетилхолинэстеразы, аспартата, глутатамата, глицина у пациентов с БП. Однако большинство из них включали пациентов с различными формами паркинсонизма, а количество пациентов в группах контроля было ограниченным, что не позволяет считать результаты достоверными с позиций доказательной медицины [27].
3. Нейротоксины. При изучении потенциальной роли эндогенных нейротоксинов (дериваты тетрагидроизохи-нолина [28], катионы р-карбония [29]), маркеров оксида-тивного стресса (маркеры перекисного окисления липи-дов, окисления ДНК, металлы [30, 31]), воспалительных и иммунологических маркеров (интерлейкин (ИЛ) [32, 33], фактор некроза опухоли а [34]), ростовых и нейротрофиче-ских факторов (нейротрофический фактор головного мозга [32], трансформированный фактор роста [33], инсулинопо-добный фактор роста [35], нейрорегулин (эпидермальный фактор роста) [36]) при БП получены неоднозначные результаты. Очевидно, что нейровоспалительный процесс вносит свой вклад в патогенез БП, поэтому биомаркерам воспаления также уделено много внимания в современных исследованиях [57, 58]. Концентрация ИЛ-6 в плазме крови прямо коррелирует с риском развития БП. H. Chen и соавт. (2008) обнаружили, что при высоком уровне ИЛ-6 риск БП увеличивается в 3,5 раза [59].
Наибольшую важность представляет выявление потенциальной роли уровня мочевой кислоты в ЦСЖ в про-грессировании БП [37]. В ряде исследований продемонстрирована активная роль мочевой кислоты в нейтрализации свободных радикалов в различных клеточных популяциях, включая нервную ткань [21]. В эпидемиологических исследованиях показано, что риск БП обратно пропорционален уровню мочевой кислоты в плазме крови. Кроме того, у пациентов с БП, у которых отмечался более высокий уровень мочевой кислоты в ЦСЖ, заболевание прогрессировало медленнее [22, 23].
4. Тау-протеин. Неоднозначны данные, полученные при исследовании в ЦСЖ уровня общего и фосфорили-рованного тау-протеина как биологического маркера БП [38—42]. Однако большинство исследователей выдвинули предположение о возможной связи этих биомаркеров с про-грессированием заболевания и развитием когнитивных нарушений у пациентов с БП [43, 44].
5. Другие биомаркеры. Уровень периферического эпи-дермального фактора роста (ЭФР) является потенциальным маркером когнитивного снижения при БП [53, 54]. Кроме того, обнаружено, что низкий уровень ЭФР на момент скрининга пациентов с БП является предиктором высокого риска развития деменции в данной популяции [55]. Еще один потенциальный биомаркер БП — белок АроА1. По мнению M.T Pellecchia и соавт. (2013), наличие АроА1 является предиктором риска развития БП, так как его уровень прямо коррелирует с возрастом дебюта БП (чем выше уровень данного биомаркера, тем выше возраст начала заболевания) [56].
Биомаркеры БП в слюне
Альфа-синуклеин и DJ-1 недавно были выделены в слюне, что доказывает вовлечение поднижнечелюстной слюнной железы в патогенез синуклеинопатий даже на ранних стадиях БП [60]. Кроме того, M. Shi и соавт. (2011) выявлено снижение уровня альфа-синуклеина и повышение уровня DJ-1 в слюне у пациентов с БП [61].
Таким образом, в настоящее время можно констатировать, что для диагностики ранних стадий БП с разной степенью достоверности в различных биологических жидкостях предложен ряд лабораторных маркеров. Среди них мы пока не видим идеального кандидата, который бы удовлетворял всем требованиям, предъявляемым к любым биомаркерам. В связи с этим необходимы дополнительные исследования с целью выбора одного либо нескольких биомаркеров. На кафедре неврологии и нейрохирургии Белорусской медицинской академии последипломного образования начаты исследования по концептуальному развитию актуального научного направления индивидуализации лечения моторных нарушений при БП по результатам его современной лабораторной и инструментальной диагностики. Планируемый объем исследований — порядка 200 пациентов с различными стадиями и типами течения БП. В ЦСЖ и/или в периферической крови определяются биомаркеры воспаления и обмена дофамина при медленно- и быстро-прогрессирующих типах течения БП. Первые результаты подтверждают наличие иммунных реакций в патогенезе БП. В настоящее время идет накопление полученных результатов, обобщение которых предоставит сведения, применение которых, возможно, поможет не только объяснить различный темп прогрессирования БП, но и повлиять на скорость нарастания экстрапирамидной симптоматики посредством использования современных нейропротекторов.
Список литературы
1. Fahn S., Oakes D, Shoulson I., Kieburtz K., Rudolph A., Lang A., Olanow C.W., Tanner C, Marek K. Levodopa and the progression of Parkinson's disease//N. Engl. J. Med. 2004; 351(2): 2498-2508.
2. Wu Y, Le W, Jankovic J. Preclinical Biomarkers of Parkinson Disease //Arch. Neurol. 2011; 68(4): 22-30.
3. Lama M, Chahine B, Matthew B. Stern Diagnostic markers for Parkinson's disease//Curr. Opin. Neurol. 2011; 24(3): 309-317.
4. Saracchi E, Fermi S, Brighina L. EmergingCandidate Biomarkers for Parkinson's Disease: a Review//Agingand Disease. 2013; 5(6): 27-34.
5. El-Agnaf O.M., Salem S.A., Paleologou K.E., Cooper L.J., Fullwood N.J., Gibson M.J, Curran M.D., Court J.A., Mann D.M., Ikeda S, Cookson M.R., Hardy J., Allsop D. Alpha-synuclein implicated in Parkinson's disease is present in extracellularbiologicalfluids, including human plasma//FASEB J. 2003; 17(5): 1945-1947.
6. Devic I., Hwang H., Edgar J.S., Izutsu K, Presland R., Pan C., Goodlett D.R.., Wang Y., Armaly J., Tumas V., Zabetian C.P, Leverenz, J.B., Shi M, Zhang J. Salivary a-synuclein andDJ-1: potential biomarkers for Parkinson's disease // Brain. 2011; 134(5): 178-183.
7. El-Agnaf O.M., Salem S.A., Paleologou K..E, Curran M.D., Gibson M.J, Court J.A., Schlossmacher M.G., Allsop D. Detection of oligomericforms ofalpha-synuclein protein in human plasma as a potential biomarkerfor Parkinson's disease//FASEB J. 2006; 20(7): 419-425.
8. Foulds P.G., Mitchell J.D., Parker A., Turner R., Green G., Diggle P., Hasegawa M, Taylor M, Mann D, Allsop D. Phosphorylated a-synuclein can be detected in blood plasma and is potentially a useful biomarkerfor Parkinson's disease//FASEB J. 2011; 25(4): 4127-4137.
9. Prigione A., Piazza F, Brighina L., Begni B, Galbussera A., Difrancesco J.C, Andreoni S., Piolti R., Ferrarese C. Alpha-synuclein nitration and autophagy response are induced in peripheral blood cells
from patients with Parkinson disease // Neurosci. Lett. 2010; 477(8): 6-10.
10. Puschmann A. Monogenic Parkinson's disease and parkinsonism: clinicalphenotypes andfrequencies of known mutations//Parkinsonism Relat. Disord. 2013; 19(6): 407-415.
11. Shi M, Zabetian C.P., Hancock A.M., Ginghina C, Hong Z, Yearout D, Chung K.A., Quinn J.F., Peskind E.R., Galasko D, Jankovic J., Leverenz J.B., Zhang J. Significance and confounders of peripheral DJ-1 and alpha-synuclein in Parkinson's disease//Neurosci. Lett. 2010; 480(5): 78-82.
12. Lin X, Cook T.J., Zabetian C.P, Leverenz, J.B., PeskindE.R.., Hu S.C., Cain K.C., Pan C, Edgar J.S., Goodlett D.R.., Racette B.A., Checkoway H, Montine T.J., Shi M, Zhang J. DJ-1 isoforms in whole blood as potential biomarkers of Parkinson disease // Sci. Rep. 2012; 2(7): 954-967.
13. Han M, Nagele E, DeMarshallC., Acharya N, Nagele R. Diagnosis ofParkinson's disease based on disease-specific autoantibody profiles in human sera // PloSONE. 2012; 7(2): 323-383.
14. Levin E.C., Acharya N.K., Han M., Zavereh S.B., Sedeyn J.C. Brain-reactive autoantibodies are nearly ubiquitous in human sera and may be linked to pathology in the context of blood-brain barrier breakdown // Brain Res. 2010; 1345(7): 221-232.
15. Nagele R.G., Clifford P.M., Siu G, Levin E.C., Acharya N.K Brain-reactive autoantibodies prevalent in human sera increase intraneuronal amyloid-beta-42 deposition // J. Alzheimers Dis. 2011; In Press.
16. Gerlach M., Maetzler W., Broich K., HampelH., Rems L. Bio-marker candidates of neurodegeneration in Parkinson's disease for the evaluation ofdisease-modifyingtherapeutics// J. Neural. Transm. 2011; 5(7): 45-49. In Press.
17. Niranjan R.. The role ofinflammatory andoxidative stress mechanisms in the pathogenesis ofParkinson's disease:focus on astrocytes//Mol. Neurobiol. 2013; epub ahead of print.
18. Sato S., Mizuno Y., HattoriN Urinary8-hydroxydeoxygyanosine levels as a biomarker for progression ofParkinson disease // Neurology. 2005; 64(7): 1081-1083.
19. Younes-MhenniS., Frih-AyedM, Kerkeni A., Bost M., ChazotG. Peripheral blood markers ofoxidative stress in Parkinson's disease //Eur. Neurol. 2007; 58(3): 78-83.
20. Korff A., Pfeiffer B, Smeyne M, Kocak M, Pfeiffer R..F., Smeyne R..J. Alterations in glutathione S-transferase pi expression following exposure to MPP+-induced oxidative stress in the blood ofParkinson 's disease patients //Parkinsonism Relat. Disord. 2011; 45(7): 34-45.
21. Church W.H., Ward V.L. Uric acid is reduced in the substantia nigra in Parkinson's disease: effect on dopamine oxidation //Brain Res. Bull. 1994; 33(6): 419-425.
22. Gao X., Chen H, Choi H.K.., Curhan G., Schwarzschild M.A., Ascherio A. Diet, urate, and Parkinson's disease risk in men // Am. J, Epidemiol, 2008; 167(6): 831-838
23. Ascherio A.., LeWittPA, Xu K., Eberly S., WattsA., Matson W.R., Marras C., Kieburtz K, Rudolph A., Bogdanov M.B., Schwid S.R., Tennis M., Tanner C.M., Beal M.F., Lang A.E., Oakes D, Fahn S., Shoulson I., SchwarzschildM.A. Urate as a predictor ofthe rate ofclinical decline in Parkinson disease //Arch. Neurol. 2006; 66(9): 1460-1468.
24. Waragai M., Wei J., Fujita M., Nakai M., Ho G.J., Masliah E, Akatsu H., Yamada T., Hashimoto M. Increased level of DJ-1 in the cerebrospinalfluids ofsporadic Parkinson's disease//Biochem. Biophys. Res. Commun. 2006; 345(8): 967-972..
25. HongZ., ShiM., ChungK.A., Quinn J.F., PeskindE.R., Galasko D., Jankovic J., Zabetian C.P., Leverenz, J.B., BairdG, Montine T.J., HancockA.M, HwangH, Pan C., Bradner J., Kang U.J., Jensen P.H., Zhang J. DJ-1 and alpha-synuclein in human cerebrospinal fluid as biomarkersofParkinson'sdisease//Brain. 2010; 133(3): 713-726.
26. Shi M., Bradner J., Hancock A.M., Chung K.A.., Quinn J.F, Peskind E.R., Galasko D., Jankovic J., Zabetian C.P., Kim H.M., Leverenz, J.B., Montine T.J., Ginghina C., Kang U.J., Cain K.C., WangY., Aasly J, Goldstein D., Zhang J. Cerebrospinal fluid biomarkers for Parkinson disease diagnosis and progression // Ann. Neurol. 2011; 69(7): 570-580.
27. Felix J. Jimenez-Jimenez, Hortensia Alonso-Navarro, Elena Garcia-Martin, Jose A.G. Agyndez,. Cerebrospinal fluid biochemical studies in patients with Parkinson's disease: toward a potential search for biomarkers for this disease //Frontiers in Cellular Neuroscience. 2014; 8(369): 1-31.
28. Moser A., KompfD. Presence of methyl-6,7-dihydroxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolines, derivatives of the neurotoxin isoquinoline, in parkinsonian lumbar CSF//Life Sci. 1992; 50(7): 1885-1891.
29. Matsubara K., Kobayashi S., Kobayashi Y., Yamashita K., Koide H., Hatta M. Beta-Carbolinium cations, endogenous MPP+ analogs, in the lumbar cerebrospinal fluid of patients with Parkinson's disease //Neurology. 1995; 45(6): 2240-2245.
30. Jiménez-JiménezF.J., Molina J.A., AgyilarM.V., MesegyerI., Mateos-Vega C.J., Gonz,ález,-Muñoz, M.J. Cerebrospinal fluid levels of transition metals inpatients with Parkinson's disease//J. Neural Transm. 1998; 105(6): 497-505.
31. Mariani S., Ventriglia M., Simonelli I., Donno S., Bucossi S., Vernieri F. Fe and Cu do not differ in Parkinson's disease: a replication study plus meta-analysis//Neurobiol. Aging. 2013; 34(7): 632-633.
32. Pâlhagen S., QiH., Mârtensson B., Wâlinder J., GranérusA..K., Svenningsson P. Monoamines, BDNF, IL-6 and corticosterone in CSF in patients with Parkinson's disease and major depression // J. Neurol. 2010; 257(5): 524-532.
33. Rota E., Bellone G., Rocca P., Bergamasco B., Emanuelli G., Ferrero P. Increased intrathecal TGF-beta1, butnotIL-12, IFN-gamma and IL-10 levels in Alzheimer's disease patients // Neurol. Sci. 2006; 27(4): 33-39.
34. Shi M., Bradner J., Hancock A.M., Chung K.A., Quinn J.F, Peskind E.R. Cerebrospinal fluid biomarkers for Parkinson's disease diagnosis and progression //Ann. Neurol. 2011; 69(8): 570-580.
35. Mashayekhi F., Mirzajani E., Naji M., Azari M. Expression of insulin-like growthfactor-1 and insulin-like growth factor bindingproteins in the serum andcerebrospinalfluid ofpatients with Parkinson's disease// J, Clin, Neurosci, 2010; 17(3): 623-627.
36. Pankonin M.S., Sohi J., Kamholz, J., Loeb J.A. Differential distribution of neuregulin in human brain and spinal fluid// Brain Res. 2009; 1258(6): 1-11.
37. Ascherio A., LeWitt P.A., Xu K., Eberly S., Watts A., Mat-son W.R. Urate as a predictor ofthe rate ofclinical decline in Parkinson disease //Arch. Neurol. 2009; 66(8): 1460-1468.
38. Alonso-Navarro H., Jiménez-Jiménez, F.J., García-Martín E, Agùndez, JA.G. Genomic and pharmacogenomic biomarkers ofParkinson's disease //Curr. Drug Metab. 2014; 15(8): 129-181.
39. Parnetti L., Chiasserini D., Bellomo G., Giannandrea D, De Carlo C., Qureshi M.M. Cerebrospinalfluid Tau/a-synuclein ratio in Parkinson's disease and degenerative dementias //Mov. Disord. 2011; 26(3): 1428-1435.
40. ParnettiL, ChiasseriniD, PersichettiE, EusebiP., Varghese S, QureshiM.M. Cerebrospinalfluidlysosomal enzymes anda-synuclein in Parkinson's disease // Mov. Disord. 2014a; 29(6): 1019-1027.
41. Parnetti L, Farotti L, Eusebi P., Chiasserini D, De Carlo C, GiannandreaD. Differential role ofCSFalpha-synuclein species, tau, and Aß42in Parkinson'sDisease//Front. AgingNeurosci. 2014b; 6(8): 53-55.
42. Compta Y, MartíM.J., Ibarretxe-Bilbao N, Junqué C, Valldeo-riola F., Muñoz, E. Cerebrospinal tau, phospho-tau, and beta-amyloid and neuropsychological functions in Parkinson's disease // Mov. Disord. 2009b; 24(7): 2203-2210.
43. Alves G., Bmnnick K.., AarslandD, Blennow K, ZetterbergH, BallardC. CSFamyloid-betaandtauproteins, andcognitive performance, in early and untreated Parkinson's disease: the Norwegian ParkWest study//J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. 2010; 81(6): 1080-1086.
44. Montine T.J., Shi M, Quinn J.F., Peskind E.R, Craft S, Ginghina C. CSFAß(42) and tau in Parkinson's disease with cognitive impairment// Mov. Disord. 2010; 25(7): 2682-2685.
45. Tokuda T., Salem S.A., Allsop D., Mizuno T., Nakagawa M, Qureshi M.M. Decreased alpha-synuclein in cerebrospinalfluid ofaged individuals and subjects with Parkinson's disease // Biochem. Biophys. Res. Commun. 2006; 349(7): 162-166.
46. Hong Z., Shi M., Chung K.A., Quinn J.F., Peskind E.R., Galasko D. DJ-1 and alpha-synuclein in human cerebrospinalfluid as biomarkersofParkinson's disease//Brain 2010; 133(7): 713-726.
47. Mollenhauer B., Trautmann E., Taylor P., Manninger P., Sixel-Döring F., Ebentheuer J. Total CSF a-synuclein is lower in de novo Parkinson patients than in healthy subjects // Neurosci. Lett. 2013; 532(6): 44-48.
48. Mollenhauer B., Trenkwalder C., von Ahsen N., Bibl M., Stei-nackerP., Brechlin P. Beta-amlyoid 1-42andtau-protein in cerebrospinal fluid of patients with Parkinson's disease dementia // Dement. Geriatr. Cogn. Disord. 2006; 22(2): 200-208.
49. KangJ.H, Irwin D.J., Chen-PlotkinA.S., SiderowfA., CaspellC., Coffey C.S. Association ofcerebrospinalfluidß-amyloid 1-42, T-tau, P-tau181, and a-synuclein levels with clinicalfeatures ofdrug-naive patients with early Parkinson disease //JAMA Neurol. 2013; 70(7): 1277-1287.
50. Wang Y., Shi M., Chung K.A., Zabetian C.P., Leverenz J.B., BergD. Phosphorylateda-synuclein in Parkinson's disease//Sci. Transl. Med, 2012; 4(9): 121-130.
51. Mondello S., Constantinescu R., Zetterberg H, Andreasson U, HolmbergB., Jeromin A. CSF a-synuclein and UCH-L1 levels in Parkin-
son 's disease and atypicalparkinsonian disorders//Parkinsonism Relat. Disord. 2014; 20(5): 382-387.
52. Wennström M., Surova Y., Hall S., Nilsson C., Minthon L., Boström F. Low CSF levels of both a-synuclein and the a-synuclein cleavingenzyme neurosin inpatients with synucleinopathy//PLoSONE. 2013; 8(3): 53-57.
53. Chahine L.M., Stern M.B., Chen-Plotkin A. Blood-Based Biomarkers for Parkinson s Disease//NIHPublic Access Author Manuscript. 2014; 20(8): 99-103.
54. Chen-PlotkinA.S., Hu W.T., SiderowfA, WeintraubD, Goldmann Gross R, Hurtig H.I. Plasma epidermalgrowthfactor levels predict cognitive decline in Parkinson disease //Ann. Neurol. 2011; 69(7): 655663. [PubMed: 21520231].
55. Pellecchia M.T., Santangelo G, Picillo M, Pivonello R., Longo K, Pivonello C. Serum epidermal growth factor predicts cognitive functions in early, drug-naive Parkinson's disease patients // J. Neurol. 2013; 260(4): 438-444. [PubMed: 22911513]
56. Qiang J.K., Wong Y.C., SiderowfA, Hurtig H.I, Xie S.X., Lee V.M. Plasma apolipoprotein A1 as a biomarker for parkinson's disease //Ann. Neurol. 2013; 27(2): 34-37.
57. McGeerP.L, McGeerE.G Inflammation andneurodegeneration in Parkinson's disease//Parkinsonism Relat. Disord. 2004; 23(1): 3-7. [PubMed: 15109580]
58. Chen H, O'Reilly E.J., Schwarzschild M.A., Ascherio A. Peripheral inflammatory biomarkers and risk ofParkinson's disease// Am. J. Epidemiol. 2008; 167(7): 90-95. [PubMed: 17890755]
59. Chen H, O'Reilly E.J., Schwarzschild M.A., Ascherio A. Peripheral inflammatory biomarkers and risk ofParkinson's disease// Am. J. Epidemiol. 2008; 167(8): 90-98. [PubMed: 17890755]
60. Del Tredici K., Hawkes C.H., Ghebremedhin E, Braak H. Lewy pathology in the submandibular gland ofindividuals with incidental Lewy body disease and sporadic Parkinson's disease//Acta Neuropathol. 2010; 119(8): 703-713.
61. Shi M, Bradner J., Hancock A.M., Chung K.A, Quinn J.F., Peskind E.R., Galasko D, Jankovic J., Zabetian C.P., Kim H.M., Leverenz, J.B., Montine T.J., Ginghina C., Kang U.J., Cain K.C., WangY., Aasly J, Goldstein D, Zhang J. Cerebrospinal fluid biomarkers for Parkinson disease diagnosis and progression // Ann. Neurol. 2011; 69(11): 570-580.
Получено 21.03.16 Ш
Пoнoмapьoв B.B.1, ÁoéKo O.B.1, loнoвa O.O.2
1Бiлopycькa мeAичнa aкaäeмiя пicляAиплoмнoÏ o^im, м. Miнcьк, Pecnyàëiêa Бiлopycь 25-Ta клiнiчнa лiкapня, м. M^cnc Pe^yá^Ka Бiлopycь
ËAÀOPATOPHi ÁÍOMAPKEPÉ PAHHbOÏ ÂiArHOCTÈKÈ XBOPOÀÈ ÏAPKiHCOHA
Резюме. Стаття мшстить оглядсда дат про сучасну лабораторну дiагностику хвороби Парюнсона: Надат результата шформатив-носп визначення альфа-синуклешу, DJ-1, бюмарк^в оксида-тивного стресу, нейромедiаторiв, нейротоксинш, специфiчних антитш, тау-протешу в рiзних бюлопчних середовищах систем
оргашзму людини. Наводяться дат власних дослщжень авторiB: Демонструеться перспектившсть подальшого розвитку цього подходу у вивчент хвороби Паркшсона:
Km40BÍ слова: хвороба Парюнсона, лабораторна дiагнсстика, бюмаркери.
Ponomariov V.V.1, Bolko O.V.1, lonova O.O.2
1Belarusian Medical Academy of Postgraduate Education, Minsk, Republic of Belarus
25th Clinical Hospital, Minsk, Republic of Belarus
LABORATORY BIOMARKERS OF EARLY DIAGNOSIS OF PARKINSON'S DISEASE
Summary. The article contains a review data on the current laboratory diagnosis of Parkinson's disease. The results on the informativity of determining alpha-synuclein, DJ-1, biomarkers ofoxidative stress, neurotransmitters, neurotoxins, specific antibodies, tau protein in different biological environments of the human body systems are
provided. There are presented the of authors' own researches. The prospects of further development of this approach in the study of Parkinson's disease are shown.
Key words: Parkinson's disease, laboratory diagnostics, bio-markers.
