Научная статья на тему 'Возрастная макулярная дегенерация и нейродегенеративные заболевания (клинико-морфологические и патогенетические параллели)'

Возрастная макулярная дегенерация и нейродегенеративные заболевания (клинико-морфологические и патогенетические параллели) Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

CC BY
355
60
i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.
Ключевые слова
ВОЗРАСТНАЯ МАКУЛЯРНАЯ ДЕГЕНЕРАЦИЯ / AGE-RELATED MACULAR DEGENERATION / НЕЙРОДЕГЕНЕРАТИВНЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ / NEURODEGENERATIVE DISEASES / ПРОТЕИНОПАТИИ / АМИЛОИДОЗ / AMYLOIDOSIS / PROTEINOPATHIES

Аннотация научной статьи по клинической медицине, автор научной работы — Ермилов Виктор Владимирович, Нестерова А. А., Махонина О. В.

Патогенез старческого локального амилоидоза глаза при возрастной макулярной дегенерации имеет общие черты с механизмами развития такой нейродегенеративной патологии, как болезни Альцгеймера, Паркинсона. Анализ современных данных о молекулярноклеточных нарушениях при нейродегенеративных заболеваниях и возрастной макулярной дегенерации дает возможность отнести последнюю к группе протеинопатий, лейтмотив которых – образование патологического белка – b-амилоида. В данном обзоре представлен современный взгляд на общность этиопатогенетических и морфологических проявлений болезней Альцгеймера, Паркинсона и возрастной макулярной дегенерации. Подобный подход – перспективная попытка уточнить механизмы возникновения и развития нейродегенеративных заболеваний, их маркеры и возможность определить новые направления их лечения.

i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.

Похожие темы научных работ по клинической медицине , автор научной работы — Ермилов Виктор Владимирович, Нестерова А. А., Махонина О. В.

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.
i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.

AGE-RELATED MACULAR DEGENERATION,AND NEURODEGENERATIVE DISEASES(CLINICO-MORPHOLOGICALAND PATHOGENIC PARALLELS)

The pathogenesis of senile amyloidosis local eyes for age – related macular degeneration has similarities with the mechanisms of neurodegenerative diseases such as Alzheimer's disease, Parkinson's disease. An analysis of recent data on molecular and cellular disorders in neurodegenerative diseases and age-related macular degeneration makes it possible to refer to the group last proteinopaty, whose light motive – the formation of abnormal proteins – β-amyloid. This review provides a contemporary look at the community etiopathogenetic and morphological manifestations of Alzheimer's disease, Parkinson's disease and age-related macular degeneration. Such an approach – a promising attempt to clarify the mechanisms of emergence and the development of neurodegenerative diseases, their markers and the ability to identify new directions for their treatment.

Текст научной работы на тему «Возрастная макулярная дегенерация и нейродегенеративные заболевания (клинико-морфологические и патогенетические параллели)»

УДК 615.27:616.894.9

ВОЗРАСТНАЯ МАКУЛЯРНАЯ ДЕГЕНЕРАЦИЯ И НЕЙРОДЕГЕНЕРАТИВНЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ (КЛИНИКО-МОРФОЛОГИЧЕСКИЕ И ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИЕ ПАРАЛЛЕЛИ)

В.В. Ермилов1, А.А. Нестерова, О.В. Махонина

Волгоградский государственный медицинский университет

Патогенез старческого локального амилоидоза глаза при возрастной макулярной дегенерации имеет общие черты с механизмами развития такой нейродегенеративной патологии, как болезни Альц-геймера, Паркинсона. Анализ современных данных о молекулярно-клеточных нарушениях при нейродегенеративных заболеваниях и возрастной макулярной дегенерации дает возможность отнести последнюю к группе протеинопатий, лейтмотив которых — образование патологического белка — р-амилоида. В данном обзоре представлен современный взгляд на общность этиопатогенетических и морфологических проявлений болезней Альцгеймера, Паркинсона и возрастной макулярной дегенерации. Подобный подход — перспективная попытка уточнить механизмы возникновения и развития нейродеге-неративных заболеваний, их маркеры и возможность определить новые направления их лечения.

Ключевые слова: возрастная макулярная дегенерация, нейродегене-ративные заболевания, протеинопатии, амилоидоз Keywords: age-related macular degeneration, neurodegenerative diseases, proteinopathies, amyloidosis

Нейродегенеративные заболевания, сопровождающиеся нарушением когнитивных функций и приводящие к прогрессирующей инвалиди-зации и высокой смертности среди значительной части населения пожилого и старческого возраста [9] — одна из основных проблем клинической геронтологии, в том числе и офтальмогеронтоло-гии [4,5,23]. Рост средней продолжительности

1 Ермилов Виктор Владимирович, д-р мед. наук, профессор кафедры судебной медицины, ГБОУ ВПО ВолгГМУ. Тел.: 8 (8442) 37 56 27. E-mail: vladimirovich2001@hotmail.com.

жизни и недостаточная эффективность современных терапевтических мер могут, согласно прогнозу, в недалеком будущем привести к многократному увеличению числа лиц с болезнью Альцгеймера и возрастной макулярной дегенерацией [1,2,5,6].

Возрастная макулярная дегенерация представляет собой дистрофический процесс в хорио-капиллярном слое, мембране Бруха и структурных элементах сетчатки с вовлечением фоторецепторов [13,18,69]. Она является ведущей причиной необратимого снижения центрального зрения, приводящей к слепоте, занимая 3-е мес-

то в структуре заболеваемости у пожилых больных после глаукомы и диабетической ретинопатии [1]. В возрасте старше 60 лет в структуре первичной инвалидности по глазным болезням больные возрастной макулярной дегенерацией составляют 32% [11]. Выяснение зависимости изменения структурных элементов нервной ткани глаза, а именно сетчатки и диска зрительного нерва, под влиянием возрастного фактора и развившейся патологии, представляет большой интерес, так как по полученным данным можно судить и о состоянии нервной системы в целом [4,15,19,24,52]. Морфологические признаки болезни Альцгеймера обнаруживаются как в головном мозге, так и в сетчатке у больных, а также у животных при создании экспериментальных моделей болезни Альцгеймера и возрастной ма-кулярной дегенерации [35,48,58]. Предполагают, что сетчатка может служить легко доступным и неинвазивным методом изучения патологии головного мозга [48,52]. Результаты молекуляр-но-биологических исследований последних десятилетий показали ведущую роль белков-предшественников амилоида в патогенезе возрастных заболеваний, что позволило предложить новые, более эффективные методы лечения. Старение сетчатки связывают со значительной потерей палочек и колбочек, ганглиозных клеток, с альтерациями пигментного эпителия сетчатки (ПЭС), дисфункция которого ослабляет метаболическую поддержку фоторецепторов [23,24].

В 1990 г. В.В. Ермиловым с соавторами впервые был обнаружен амилоид в тканях заднего отдела глаза при возрастной макулярной дегенерации [14]. Эта работа явилась основанием для изучения старческого амилоидоза глаза в более широком аспекте с целенаправленным исследованием тканей заднего отдела глаза с помощью селективных методов выявления амилоида и его типов. Амилоид обнаруживался во всех структурных элементах заднего отдела глаза и было выявлено значение амилоидной ангиопатии в развитии ишемии в структурах гематоретиналь-ного барьера при старческом локальном амилои-дозе и возрастной макулярной дегенерации. Кроме того, при переходе от «сухой» к «влажной» форме почти вдвое увеличивалась частота амилоидных отложений, что явилось основанием для разработки гипотезы о роли амилоидоза в

патогенезе возрастной макулярной дегенерации [14,16,17,40]. Однако особенности амилоидоге-неза в структурах глаза при геронтоофтальмоло-гических заболеваниях до конца не изучены.

При болезни Альцгеймера происходят гибель нейронов и потеря синаптических связей в коре головного мозга и определенных субкортикальных областях с последующей атрофией и дегенерацией затылочных и теменных долей. Морфологическим субстратом деменции при этом является гибель нейронов [12,26]. В основе дегенерации и гибели нейронов лежат процессы формирования внеклеточных сенильных бляшек, центральное место в которых занимают депозиты р-амилоида и внутриклеточные нейрофибрил-лярные сплетения в результате гиперфосфори-лирования тау-белка [7,26,66]. Механизм гибели нейронов сегодня многими авторами не подвергается сомнению и определен как апоптотическая гибель — следствие сложных внутри- и внеклеточных процессов образования амилоида из его предшественников [7,62].

В основе развития болезни Паркинсона лежат уменьшение количества дофаминовых нейронов черной субстанции и формирование в них включений — телец Леви [27]. Этиология и патогенез болезни изучены недостаточно, предполагается важная роль генетической предрасположенности. Среди возможных генетических факторов риска — ген аполипопротеида Е4 (апоЕ4), пар-кин, гены, кодирующие а-синуклеин и убикви-тин-гидролазу [50]. Несомненным фактором риска является пожилой возраст. Средний возраст пациентов в начале заболевания составляет 70 лет. Приблизительно в 30% случаев болезни наблюдается сочетание телец Леви с морфологическими признаками болезни Альцгеймера, такими как сенильные бляшки [66]. По договоренности среди патоморфологов, в отсутствие поздних альцгеймеровских изменений, например нейро-фибриллярных сплетений, такая картина не дает основания для формальной диагностики болезни Альцгеймера [26,62]. Допускается, что у некоторых больных в формировании синдрома демен-ции принимает участие токсическое действие локального церебрального амилоидоза [47], у других — сочетание дегенеративного процесса с тельцами Леви и хронической сосудистой мозговой недостаточности. Предполагается, что в ос-

нове формирования телец Леви лежит нарушение метаболизма белка внутренней мембраны нейрона — а-синуклеина, в связи с этим в литературе употребляется термин «синуклеинопатия» для обозначения характера патологического процесса [10,26,56]. По последним данным, болезнь Паркинсона с тельцами Леви является весьма распространенным заболеванием — оно лежит в основе 15% деменций в пожилом возрасте, занимая таким образом 2-е место (после болезни Альцгеймера) среди всех причин деменции, обусловленной нейродегенеративной патологией [50,66].

Что же объединяет возрастную макулярную дегенерацию с нейродегенеративными заболеваниями?

В последнее время для обозначения расстройств, характеризуемых наличием белковой патологии, все чаще стали употреблять общий термин «протеинопатия» — заболевание, приводящее к развитию дегенеративных процессов в нервной системе, тогда как естественные процессы старения не приводят к развитию таких патологических состояний. В связи с этим формы нейродегенеративных заболеваний, в основе патогенеза которых лежат изменения структуры и\или нарушение метаболизма специфических белков, приводящие к их агрегации или формированию агрегатов патогенных пептидов с последующим образованием характерных гистопато-логических белковых или пептидных отложений, в том числе и амилоидных, в настоящее время классифицируются как протеинопатии. Нормальная функция многих белков, способных вызвать протеинопатию и интенсивно изучаемых в связи с их патогенными свойствами, до сих пор остается не до конца выясненной (белок-предшественник р-амилоида АРР, р-амилоид, гентингтин, а-синуклеин, прионовый белок) [26].

Некоторые исследователи считают амилоид лейтмотивом в патогенезе нейродегенеративных болезней [15,16,26,40]. Широкое распространение получила гипотеза, согласно которой первичными цитотоксическими агентами при развитии протеинопатий являются олигомеры белков [26,40,45].

Патогенез старческого локального амилоидо-за в структурах гематоретинального барьера имеет общие черты с механизмами развития таких

нейродегенеративных заболеваний, как болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона [4,5,12,22, 24,46]. Действительно, внутренняя оболочка глаза, включая пигментный эпителий сетчатки, является производной первичного глазного пузыря, развивающегося из нервной пластинки, а ме-ланоциты увеального тракта — из нервных гребешков [8].

Возрастная макулярная дегенерация и болезнь Альцгеймера относятся к полиэтиологическим заболеваниям, которые связаны с взаимодействием ряда факторов, включающих каскад реакций, в том числе и — амилоидный, характеризующийся сложными нарушениями метаболизма в тканях головного мозга и сетчатки с целым рядом нейрохимических расстройств: 1) под влиянием окислительного стресса, химических модификаций, генетических мутаций и других факторов происходит переход потенциально ами-лоидогенного белка из нормальной растворимой формы в патогенную, склонную к агрегации форму, которая образует олигомеры и протофиб-риллы. Из них на заключительном этапе образуются зрелые фибриллы, формирующие белковые отложения в нервной ткани как внутри клеток, так и за их пределами с непосредственным нейро-токсическим воздействием ß-амилоида; 2) формирование ß-амилоидных бляшек и основного его компонента — нерастворимого ß-амилоида (1-42), нейрофибриллярных сплетений, друз в межклеточном пространстве, в структурах гема-торетинального барьера; 3) уменьшение количества и функции активных нейронов головного мозга, ганглиозных клеток в сетчатке, клеток пигментного эпителия сетчатки; 4) повреждение митохондрий с уменьшением энергетического потенциала клеток; 5) оксидантный стресс с высоким уровнем перекисного окисления липидов и повреждением клеточных мембран; 6) нарастание свободнорадикальной патологии; 7) усиление воспалительной реакции; 8) апоптоз нервных клеток мозга, клеток пигментного эпителия сетчатки и фоторецепторов; 9) повышение концентрации нефаголизированных дисков нейро-эпителия и гибель клеток пигментного эпителия сетчатки;10) индуцированные ß-амилоидом глубокие повреждения скелетного аппарата нейронов, связанных с дегенерацией тау-белка, ассоциированного с процессами клеточного транс-

порта; 11) цитотоксическое действие продуктов распада меланина в структурах гематоретиналь-ного барьера, тем более что белок Pme117 мела-ноцитов млекопитающих выполняет свою функцию in vivo в амилоидной форме [15—18,26].

В последнее время выделяют 4 основных пути наследственной дегенерации сетчатки: 1 — мутации, ведущие к нарушению образования наружных сегментов; 2 — метаболическая перегрузка, т. е. мутации, вызывающие такое распределение фоторецепторных белков, которое ведет к неправильному образованию дисков; 3 — дисфункция пигментного эпителия сетчатки или из-за внутренних дефектов, или нарушения визуального цикла, ведущего к нарушению в клетках пигментного эпителия сетчатки ABCR (ATP — binding cassette transporter of retinal) и RPE65 (retinal pigment epithelium-specific 65 kDa protein). Предполагается, что накопления all-trans-Retinal или его метаболитов в наружных сегментах фоторецепторов и последующего повреждения клеток ведут к гибели фоторецепторов; 4 — хроническая активация зрительного фототрансдукционного каскада, усугубляющая повреждение фоторецепторов [62].

При изучении молекулярных механизмов, инициирующих волны спонтанной активности нейронов, особое внимание уделяется роли возбудительных нейротрансмиттеров, в частности холинергической и глутаматергической передачи [67].

Органоспецифической особенностью клеток ПЭС является их барьерная функция (гематоре-тинальный барьер), обусловленная их локализацией в зоне раздела жидкостной и плотной сред [8,17,40]. Близки по анатомическому строению к сосудам мозга сосуды хориоидеи, в стенках и периваскулярных пространствах которых может накапливаться ß-амилоид, что способствует развитию амилоидной ангиопатии хориоидеи [15]. Основными источниками ß-амилоида при старческом локальном амилоидозе заднего отдела глаза являются дегенерирующие клетки пигментного эпителия сетчатки [17,20,21,40]. Бета-амилоидный полипептид, являясь нейротокси-ном, прежде всего действует на скелетный остов клетки, вызывая глубокие повреждения пери-ядерного и цитоплазменного скелета. Ишемичес-кая гипоксия индуцирует в тканях процессы

некробиоза и апоптоза. Меланиновые гранулы из дегенерирующих клеток и меланоциты хориоидеи, теряющие пограничную мембрану, разрушаются. Мобилизация окислительных радикалов включает химические реакции, превращающие меланин из мощнейшего вещества антиоксидан-тной защиты в допаминхиноны и бензотиазолы. Последние являются нейротоксическими агентами, вызывающими стойкие изменения в структурах гематоретинального барьера, приводящие к развитию возрастной макулярной дегенерации. Блокада экстрацеллюлярных пространств, ишемия с амилоидной ангиопатией хориоидеи приводит к гибели пигментного эпителия сетчатки, нарастанию синдрома дисперсии пигмента с токсическим действием продуктов распада меланина [16,17,40,41].

Следует отметить, что развитие глаза и мозга из одного эмбрионального зачатка, сходные анато-мо-физиологические особенности и строение мик-роциркуляторного русла могут создать предпосылки для возникновения в глазу тех же процессов, что и в мозгу при болезни Альцгеймера [8].

Значительную роль в прогрессировании патологических изменений в структурах гематоретинального барьера играют патологическая агрегация белков и деградация по крайней мере двух необходимых для нормального функционирования тканей заднего отдела глаза веществ: предшественника ß-амилоида АРР и меланина. Протеолиз последнего приводит к образованию ß-амилоида, а нарушение метаболизма меланина сопровождается продукцией токсичных веществ, блокирующих систему транспорта электронов [16,17,18,54].

Описанные выше патогенетические механизмы играют ведущую роль в развитии и прогресси-ровании нейродегенеративных заболеваний, например болезни Альцгеймера и Паркинсона. На наш взгляд, именно нейродегенеративная теория даст возможность объединить все данные о патогенезе возрастной макулярной дегенерации.

Таким образом, основными патогномоничны-ми признаками нейродегенеративных заболеваний являются: тенденция к прогрессированию с медленной потерей функций; патологическая агрегация белков и гибель определенных групп нейронов в результате апоптоза; первичная и вторичная транссинаптическая дегенерация; об-

щие механизмы клеточной смерти — оксидант-ный стресс и глутаматовая токсичность [12,67].

По данным некоторых авторов, маркерами патологических процессов при возрастной маку-лярной дегенерации является гибель ганглиоз-ных клеток сетчатки вследствие нейротоксичес-кого повреждения их аксонов ß-амилоидом и другими белковыми агрегатами. Однако дистрофический процесс этим не ограничивается.

Детальное изучение молекулярно-клеточных процессов, лежащих в основе развития протеи-нопатий, в том числе и возрастной макулярной дегенерации, поиск мишеней для создания лекарственных средств нового типа и использование уже полученных данных для разработки методов ранней диагностики являются важнейшими условиями для успешной профилактики и лечения этого распространенного заболевания.

При создании нейропротекторных препаратов нового поколения, действующих непосредственно на звенья патогенеза, все компоненты каскада патологической агрегации ключевых белков, протеинопатии можно рассматривать как потенциальные мишени [24,26]. В этой связи особого внимания заслуживают результаты мор-фометрического исследования количества ядер клеток пигментного эпителия сетчатки в маку-лярной области у больных, которые показали четкое уменьшение их количества с возрастом. Причем наименьшее их число было обнаружено в глазах с возрастной макулярной дегенерацией и амилоидозом. Амилоидные отложения в структурных элементах заднего отдела глаза способствуют развитию и усугубляют течение болезни. Тесная связь амилоида с деградирующими клетками ПЭС позволяет высказаться в пользу участия этих клеток в амилоидогенезе. Вероятность конформационных превращений, ß-кросскон-формации, специфичной для амилоидогенеза, в этой ситуации более чем очевидна [15,17,40, 44,49].

Результаты исследования морфофункцио-нальных изменений в процессе старения глаза свидетельствуют о необходимости учитывать фактор амилоидогенеза как один из триггеров в развитии геронтоофтальмологических заболеваний [16,49]. Тесная пространственная связь амилоидных отложений с клетками пигментного эпителия и знание молекулярных механизмов деграда-

ции пигментного эпителия сетчатки позволяют высказаться в пользу участия пигментоцитов в амилоидогенезе [40,49]. Морфологические изменения пигментных клеток в сетчатке животных моделей характеризовались кариопикнозом, увеличением объема цитоплазмы, ее вакуолизацией, гипер- и гипопигментацией, апоптозом. Более выраженные изменения пигментоцитов наблюдались в центральной области сетчатки по сравнению с пигментными клетками периферической зоны. Более тонкие биохимические и им-муногистохимические исследования идентифицировали белки и липиды, составляющие суть материала, образующего друзы. Таковыми являются: ß-амилоид, витронектин, Р компонент амилоида, аполипопротеин Е, транстиретин, С3, С5Ь9, С5 фракции комплемента и др. [28,36]. Многочисленные работы показывают неоспоримую роль ß-амилоидных олигомеров в патогенезе возрастной макулярной дегенерации [33,38,42, 45,54,64]. Обращает на себя внимание тот факт, что ß-амилоид, аполипопротеид Е, белки комплемента, обнаруживаемые в составе друз, являются компонентами сенильных бляшек при болезни Альцгеймера [36,48,57,61]. В этой связи представляют интерес проанализированные и суммированные рядом авторов результаты обследования глаз у этих больных.

Оптометрические исследования показали, что точное определение остроты зрения у больных поздних стадий болезни Альцгеймера связано с трудностями в связи с прогрессирующим нарушением когнитивных функций, в то время как в ранних стадиях болезни статистически достоверных различий с лицами соответствующих возрастных групп выявлено не было [29,31,63].

Изучение функции цветоощущения выявило, что, примерно, в 50% случаев болезни Альцгей-мера имеются отклонения в цветоощущении, причем было показано преимущественное нарушение в красно-зеленой области по сравнению с желто-синей частью цветового спектра [59].

Существует немного работ по изучению полей зрения у таких больных. Trick G.L. at al. опубликовал данные по результатам проведенной периметрии [68], где было отмечено сужение границ поля зрения по всем меридианам с преимущественным сужением в нижней половине. Более поздние исследования демонстрируют прогресси-

рование сужения поля зрения с течением нейро-дегенеративного заболевания. Как отмечают авторы, скорее всего, сужение полей зрения связано с атрофией волокон зрительного нерва [12,53].

Широкий интерес вызвали работы, в которых опубликованы результаты исследования зрачковых реакций у пациентов с болезнью Альцгейме-ра в ответ на инстиллирование 1% тропикамида, использующегося в офтальмологической практике как мидриатическое средство. Проведенные исследования показали, что у больных зрачок ди-латирует как минимум на13% больше, чем в группе контроля той же возрастной категории [29], что дало возможность некоторым авторам предложить данный тест как маркер болезни [43].

Доказано, что у больных с болезнью Альцгей-мера нарушается функция фиксации взгляда. Нарушение способности фиксировать взор скорее всего зависит от нейродегенеративных процессов, возникающих в затылочной доле, которая, как известно, ответственна за устойчивость взгляда [7,34]. При проведении электрофизиологических исследований у больных указывается на снижение амплитуды паттерн-электрорети-нограммы (ПЭРГ), при этом ритмическая элек-торетинограмма может быть в пределах нормы [25]. В клинических исследованиях показано, что снижение компонентов N35, Р50 N95 и амплитуды ПЭРГ сопровождалось уменьшением толщины слоя нервных волокон в сетчатке глаза, что было подтверждено оптической когерентной томографией [53]. В других работах указывалось на снижение амплитуды Ь-волны в гансфельд-электроретинограмме, что расценивалось как доказательство уменьшения количества ганглиоз-ных клеток сетчатки. При регистрации зрительных вызванных корковых потенциалов (ЗВКП) у больных болезнью Альцгеймера отмечается удлинение латентного времени компонента Р2 и нормальные показатели компонента Р100 [25,29].

Предполагают, что пациенты с болезнью Альцгеймера предрасположены к экваториальному типу катаракты. Помутнение хрусталика у них возникает в результате отложения в нем псев-доэксфолиативного материала, одним из компонентов которого является р-амилоид [29].

Данные обследования глазного дна у этих пациентов противоречивы. Некоторые исследователи не находят статистически достоверных раз-

личий в изменениях на глазном дне у больных и здоровых лиц соответствующего возраста [29]. Тем не менее другие исследователи отмечают признаки оптической нейропатии, такие как бледный диск, атрофия диска зрительного нерва, его расширенная экскавация [32,37]. В сетчатке больных (посмертно) снижено количество ганг-лиозных клеток, отмечается их набухание, сморщивание, вакуолизация цитоплазмы, уменьшение толщины слоя нервных волокон, а также реактивный глиоз [29,60]. Авторы обнаружили отложения амилоида в стенке хориоидальных сосудов, сосудах радужки и цилиарного тела [15,22,58]. Последние годы в печати появляются данные об отложениях ß-амилоида в зернистых и плексиформных слоях сетчатки у пациентов с болезнью Альцгеймера [60].

Таким образом, анализ результатов офтальмологического обследования больных болезнью Альцгеймера убеждает в необходимости дальнейшего изучения и анализа клинического обследования глаз, во-первых, с целью найти доказательства общности некоторых геронтоофтальмо-логических заболеваний глаз и нейродегенера-тивных заболеваний головного мозга, во-вторых, определить офтальмологические маркеры нейро-дегенеративных заболеваний головного мозга для их неинвазивной диагностики.

Изыскание патогенетически оправданных методов лечения нейродегенеративных заболеваний стимулировало разработку принципиально новых методов лечения возрастной макулярной дегенерации. Выдвинув гипотезу ß-амилоидоге-неза как основного механизма, ответственного за развитие и прогрессирование возрастной маку-лярной дегенерации и болезни Альцгеймера, исследователи активно изучают возможности воздействия на ß-амилоид и его предшественников. Патогенетически оправданными с этой точки зрения являются такие методы воздействия, как иммунотерапия против ß-амилоида [30,39,51,70]. При создании нейропротекторных препаратов нового поколения, действующих непосредственно на патогенез заболевания, все компоненты каскада патологической агрегации ключевых белков протеинопатий (в том числе и амилоидного) можно рассматривать как потенциальные мишени [26]. В настоящее время в стадии разработки находятся препараты, эффективные при проте-

инопатиях in vitro и/или in vivo. Здесь прежде всего следует отметить отечественный препарат димебон, способный влиять на формирование и(или) стабильность белковых агрегатов [3], а также активатор аутофагии — рапамицин [55], ингибитор агрегации АРР — трамипрозат [42], стабилизатор тау-белка — паклитаксел [65] и другие. Очевидно, что прогресс, наметившийся в этом направлении нейрофармакологии, во многом стал возможным благодаря современной концепции патогенеза нейродегенеративных заболеваний, объединенных общим механизмом, в основе которого лежит патологическая агрегация белков [12,26].

А1ап Bird et al. в 2010 г. опубликовали данные, полученные в результате воздействия анти-ß-амилоидных антител на функции и морфологию сетчатки на мышиных моделях [33]. Подобные работы с обсуждением результатов иммунотерапии в эксперименте появились в последнее время, вызывая большой интерес у исследователей. Результаты показали, что анти^-амилоид-ная иммунотерапия уменьшала количество амилоидных бляшек в сетчатке и сосудах хориоидеи и снижала уровень зрительных нарушений, особенно при сухой форме возрастной макулярной дегенерации [38,69]. Опубликованные результаты вселяют определенный оптимизм в перспективы лечения больных нейродегенеративны-ми заболеваниями и возрастной макулярной дегенерацией.

Таким образом, несомненно наличие общности этиопатогенеза и морфологических проявлений болезни Альцгеймера и возрастной маку-лярной дегенерации. Изучение сетчатки у больных возрастной макулярной дегенерацией при болезни Альцгеймера является перспективной попыткой изучить механизмы возникновения и развития нейродегенеративных заболеваний, их маркеры, как возможные пути ранней диагностики, а также попыткой найти методы, останавливающие гибель нейронов.

В итоге необходимо отметить, что возрастная макулярная дегенерация действительно может рассматриваться как нейродегенеративный процесс, общий с болезнями Альцгеймера и Паркин-сона, в основе которого лежит патологическая агрегация белков. При создании нейропротек-торных препаратов нового поколения все компо-

ненты каскада патологической агрегации ключевых белков протеинопатии, в том числе ß-амило-ида, можно рассматривать как потенциональные мишени.

ЛИТЕРАТУРА

1. Алпатов С.А., Щуко А.Г., Урнева Е.М., Малышев В.В. Возрастная макулярная дегенерация. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2010. 128 с.

2. Анисимов В.Н., Соловьев М.В. Эволюция концепций в геронтологии. Санкт-Петербург: Эскулап, 1999. 130 с.

3. Бачурин С.О., Устюгов А.А., Петерс О. и др. Блокада нейродегенеративных процессов, вызванных протеино-патией, как новый механизм действия нейропротектор-ных и когнитивно-стимулирующих препаратов // ДАН. 2009. № 428. С. 262-265.

4. Борянова Н.В., Гончар П.А., Фролов М.А., Радыш Б.Б. Клиническая оценка некоторых структурных и функциональных изменений органа зрения в процессе старения. // Клиническая геронтология. 2010. № 11-12. С. 70-72.

5. Власенко А.Г., Морис Д.К., Минтон М.А., Иллариош-кин С.Н. Доклиническая стадия болезни Альцгеймера // Неврологический журнал. 2012. № 2. С. 39-44.

6. Воробьева А.А., Васильев А.В. Болезнь Альцгеймера // Русский медицинский журнал. 2009. Т. 17. № 11. С. 801-804.

7. Гаврилова С.И. Болезнь Альцгеймера (деменция альц-геймеровского типа) // В кн. Нейродегенеративные болезни и старение. Под ред. И.А. Завалишина, Н.Н. Ях-но, С.И. Гавриловой. М., 2001. С. 9-79.

8. Гистология, эмбриология, цитология: Учебник для вузов / Ю.И. Афанасьев, Н.А. Юрина, Б.В. Алешин, Я.А. Винников, Г.С. Катинас, Е.Ф. Котовский и др.; Под ред. Ю.И. Афанасьева, Н.А. Юрьиной. — 6-е изд., перераб. и доп. М.: ГЕОТАР - Медиа, 2012. 745 с.

9. Гериатрия в лекциях: Том 2: Архив журнала «Клиническая геронтология» 2001-2004 гг. Под ред. П.А. Воробьева. М.: Ньюдиамед, 2005. 469 с.

10. Гусев Е.И., Коновалов А.Н. и др. Неврология. Национальное руководство. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2009. 2116 с.

11. Егоров Е.А., Романенко И.А. Современные аспекты патогенеза, диагностики, клиники и лечения возрастной макулярной дегенерации // Офтальмология. 2009. Т. 6. № 1.

12. Еричев В.П., Туманов В.П., Понюшкина Л.А. Глаукома и нейродегенеративные заболевания // Глаукома. Журнал ФГБУ «НИИ глазных болезней». РАМН. 2012. № 1. С. 62-68.

13. Ермаков Н.А., Рабданова О.Ц. Основные этиологические факторы и патогенетические механизмы развития возрастной макулярной дегенерации. // Клиническая офтальмология. 2007. Т. 8. № 3. С. 125-128.

14. Ермилов В.В., Водовозов А.М., Карякина Н.В., Петра-евский А.В. Амилоидоз тканей дна глаза при сениль-ной макулопатии // Вестник офтальмологии. 1990. Т. 106. № 4. С. 69-71.

15. Ермилов В.В. Старческий амилоидоз глаза как проявление старческого церебрального амилоидоза // Архив патологии. 1993. Т. 55. № 6. C. 39-42.

16. Ермилов В.В., Трофименко О.В. Старческий локальный амилоидоз заднего отдела глаза // Тезисы докл. 7 съезда офтальмол. Ч. 1. 2000. С. 433-434.

17. Ермилов В.В., Махонина О.В. Корреляции метаболических нарушений в структурах глаза со старением, апоптозом и зависимыми от возраста заболеваниями // Вестник Волгоградского государственного медицинского университета. 2011. № 1 (37). С. 67-70.

18. Зиангирова Г.Г., Антонова О.В. Локальный старческий амилоидоз глаза в патогенезе открытоугольной глаукомы и псевдоэксфолиативного синдрома. // Вестник Российской Академии медицинских наук. 2003. № 2. С. 40-43.

19. Зуева М.В. Созревание и пластичность зрительной системы: нейрогенез, синаптогенез и миелиногенез. Сообщение 1. Сетчатка и ретиногеникулярные проекции // Вестник офтальмологии. 2012. № 3. С. 37-41.

20. Киселева Т.Н., Кравчук Е.А., Лагутина Ю.М. Современные аспекты патогенеза, клиники и медикаментозного лечения неэкссудативных форм возрастной маку-лярной дегенерации // Клиническая офтальмология. 2006. № 7. С. 99-102.

21. Островский М.А. Молекулярные механизмы повреждающего действия света на структуры глаза и системы защиты от такого повреждения // Успехи биологической химии. Т. 45. 2005. С. 173-204.

22. Серов В.В. Локальные формы амилоидоза как проявление возрастной патологии: новый взгляд на проблему // Архив патологии. 1994. Вып. 5. С. 39-43.

23. Трофимова С.В., Хавинсон В.Х. Сетчатка и старение // Успехи геронтологии. 2002. Вып. 9. С. 79-82.

24. Хавинсон В.Х., Анисимов С.В., Малинин В.В., Аниси-мов В.Н. Пептидная регуляция генома и старение. М.: Издательство РАМН, 2005. 208 с.

25. Шамшинова А.М., Волков В.В. Функциональные методы исследования в офтальмологии. М.: Медицина, 1998. 416 с.

26. Шелковникова Т.А., Куликова А.А., Цветков Ф.О., Peters O., Бачурин С.О., Бухман В.Л. Протеинопа-тии — формы нейродегенеративных заболеваний, в основе которых лежит патологическая агрегация белков. Молекулярная биология. 2012. Т. 46. № 3. С. 402-415.

27. Яхно Н.Н., Преображенская И.С. Лечение нейродеге-неративных деменций // Консилиум. 2004. Т. 6. № 12. С. 935-943.

28. Al-Hussaini H, Schneiders M., Lundh P., Jeffery G. Drusen are associated with local and distant disruptions to human retinal pigment epithelium cells // Exp. Eye Res. 2009. Vol. 88. Р. 610-612.

29. Armstrong Richard A. Alzheimer's Disease and the Eye // J. Ophthalmology. 2009. N 2. P. 103-111.

30. Bach J.P., Dodel R. Naturally occurring autoantibodies against P-Amyloid // Adv. Exp. Med. Biol. 2012. № 750. Р. 91-99. Review.

31. Baker D.R., Mendez M.F., Townsend J.C., Ilsen P.F., Bright D.C.. Optometric management of patients with Alzheimer's disease // J. Am. Optom. Assoc. 1997. Vol. 68. № 8. P. 483-494.

32. Berisha F., Feke G.T., Trempe C.L., McMeel J.W., Schepens C.L. Retinal abnormalities in early Alzheimer's disease // Invest. Ophthalmol. Vis Sci. 2007. Vol. 48. № 5. P. 2285-2289.

33. Bird A.C. Therapeutic targets in age-related macular disease // J. Clin. Invest. 2010. Vol. 120. № 9. P. 3033-3041.

34. Boxer A.L., Garbutt S., Seeley W.W., Jafari A., Heuer H.W., Mirsky J. et al. Saccade abnormalities in autopsy-confirmed frontotemporal lobar degeneration and Alzheimer disease // Arch. Neurol. 2012. Vol. 69. № 4. P. 509-517.

35. Chiu K., Chan T.F., Wu A., Leung I.Y., So K.F., Chang R.C. Neurodegeneration of the retina in mouse models of Alzheimer's disease: what can we learn from the retina? // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 2012. Vol. 34. № 3. P. 633-649.

36. Crabb J.W., Miyagi M., Gu X. et al. Drusen proteome analysis: an approach to the etiology of age-related macular degeneration // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2002. Vol. 99. P. 14682-14687.

37. Danesh-Meyer H.V., Birch H., Ku J.Y.F., Carroll S., Gamble G. Reduction of optic nerve fibers in patients with Alzheimer disease identified by laser imaging // Neurology. 2006. Vol. 67. № 10. P. 1852-1854.

38. Ding J.D., Johnson L.V., Herrmann R., Farsiu S., Smith S.G., Groelle M. et al. Anti-amyloid therapy protects against retinal pigmented epithelium damage and vision loss in a model of age-related macular degeneration // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2011. Jul. 12. Vol. 108. № 28. P. 279-287.

39. Dodel R., Balakrishnan K., Keyvani K., Deuster O., NeffF., Andrei-Selmer L.C. et al. Naturally occurring autoantibodies against b-Amyloid // J. Neurosci. 2011. Apr. 13. Vol. 31. № 15. P. 5847-5854.

40. Ermilov V., Makhonina O. The role of retinal pigment epithelium cells in amyloidogenesis of senile local eye amy-loidosis with age-related macular degeneration. 23rd European Congress of Pathology. 27 August — 1 September 2011. Helsinki // Virchow's Arch (2011), 459 (Suppl. 1): S1-S329. P. 190.

41. Gehrs K.M., Anderson D.H., Johnson L.V., Hageman G.S. Age-related macular degeneration — emerging pathogenetic and therapeutic concepts // Ann Med. 2006. Vol. 38. P. 450-471.

42. Gervais F., Paquette J., Morissette C. et al. Targeting soluble Ab peptide with Tramiprosate for the treatment of brain amyloidosis // Neurobiol. Aging. Vol. 28. P. 537-538.

43. Grünberger J., Prause W., Frottier P., Stöhr H., Saletu B., Haushofer M., Rainer M. The pupillary response test as a method to differentiate various types of dementia // Neuro-psychiatr. 2009. Vol. 23. № 1. P. 52-57.

44. Hooper C.Y., Guymer R.H. New treatments in age-related macular degeneration // Clin. Experiment. Ophthalmol. 2003. P. 376-391.

45. Isas J.M., Luibl V., Johnson L.V., Kayed R., Wetzel R., Glabe C.G. et al. Soluble and Mature Amyloid Fibrils in Drusen Deposits // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 2010. March. Vol. 51. № 3. P. 1304-1310.

46. Iseri P.K., Altinas O., Tokay T., Yuksel N. Relationship between cognitive impairment and retinal morphological and visual functional abnormalities in Alzheimer disease. J. Neuroophthalmol. 2006. Vol. 26. № 1. P. 18-24.

47.Jellinger K.A. Prevalence of cerebrovascular lesions in Parkinson's disease. A postmortem study. Acta Neuro-pathol. 2003. May. Vol. 105. № 5. P. 415-419.

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

48. Kaarniranta K., Salminen A., Haapasalo A., Soininen H., Hiltunen M. Age-related macular degeneration (AMD): Alzheimer's disease in the eye? // J. Alzheimers. Dis. 2011. Vol. 24. № 4. P. 615-631.

49. Kinnunen K., Petrovski G., Moe M.C., Berta A., Kaarniranta K. Molecular mechanisms of retinal pigment epithelium damage and development of age-related macular degeneration // Acta Ophthalmol. 2012. Jun. Vol. 90. № 4. P. 299-309.

50. Leung H., Mok V. Parkinson's disease: etiology, diagnosis, and management // Hong. Kong. Med. J. 2005. Vol. 11. № 6. P. 476-489.

51. Liu B., Rasool S., Yang Z., Glabe C.G., Schreiber S.S., Ge J. et al. Amyloid-peptide vaccinations reduce {beta}-amyloid plaques but exacerbate vascular deposition and inflammation in the retina of Alzheimer's transgenic mice // The American Journal of Pathology. 2009. Vol. 175. № 5. P. 2099-2110.

52. London A., Benhar I., Schwartz M. The retina as a window to the brain-from eye research to CNS disorders // Nat. Rev. Neurol. 2012. Vol. 20. P. 2012-2027.

53. Lu Y., Li Z., Zhang X., Ming B., Jia J., Wang R., Ma D. Retinal nerve fiber layer structure abnormalities in early Alzheimer's disease: evidence in optical coherence tomography // Neurosci. Lett. 2010. Vol. 480. № 1. P. 69-72.

54. Luibl V., Isas J.M., Kayed R., Glabe C.G., Langen R., Chen J. Drusen deposits associated with aging and age-related macular degeneration contain nonfibrillar amyloid oligomers // J. Clin. Invest. 2006. Vol. 116. P. 378-385.

55. Menzies F.M., Rubinsztein D.C. Broadening the therapeutic scope rapamycin treatment // Autophgy. Vol. 6. P. 286-287.

56. Nguyen J.V., Soto I., Kim K.Y., Bushong E.A., Oglesby E., Valiente-Soriano F.J. at al. Myelination transition zone as-trocytes are constitutively phagocytic and have synuclein dependent reactivity in glaucoma // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2011. Vol. 108. № 3. P. 1176-1181.

57. Ning A., Cui J., To E., Ashe K.H., Matsubara J. Amyloid-beta deposits lead to retinal degeneration in a mouse model of Alzheimer disease // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 2008. Vol. 49. № 11. P. 5136-5143.

58. Ohno-Matsui K. Parallel findings in age-related macular degeneration and Alzheimer's disease // Prog. Retin. Eye Res. 2011. Jul. Vol. 30. № 4. Р. 217-238.

59. Pache M., Smeets C.H.W., Gasio P.F. et al. Colour vision deficiencies in Alzheimer's disease. Age and Ageing // 2003. Vol. 32. № 4. P. 422-426.

60. Parnell M., Guo L., Abdi M., Cordeiro M.F. Ocular manifestations of Alzheimer's disease in animal models // Int. J. Alzheimers. Dis. 2012. Vol. 39. P. 187-204.

61. Perez S.E., Lumayag S., Kovacs B., Mufson E.J., Xu S. Beta-amyloid deposition and functional impairment in the retina of the APPswe/PS1DeltaE9 transgenic mouse model of Alzheimer's disease // Investigative Ophthalmology & Visual Science. 2009. Vol. 50. № 2. Р. 793-800.

62. Pierce E.A. Pathways to photoreceptor cell death in inherited retinal degenerations // Bio Essays. 2001. Vol. 23. P. 605-618.

63. Rizzo M., Anderson S.W., Dawson J., Nawrot M. Vision and cognition in Alzheimer's disease // Neuropsychologia. 2000. Vol. 38. № 8. P. 1157-1169.

64. Sipe J.D., Benson M.D., Buxbam J.N. Amyloid fibril protein nomenclature: 2010 recommendations from the nomenclature committee of the International Society of Amy-loidosis // Amyloid. Vol. 17. № 3-4. P. 101-104.

65. Shemesh O.A., Spira M.E. Rescue of neurons from undergoing hallmark tau-induced Alzheimer's disease cell pathologies by the amniotic drug paclitaxel // Neurobiol. Dis. Vol. 43. P. 163-175.

66. Skovronsky D.M., Lee V.M., Trojanowski J.Q. Neurode-generative diseases: new concepts of pathogenesis and their therapeutic implications // Ann. Rev. Pathol. 2006. Vol. 1. Р. 151-170.

67. Stelmashuk E.V., Isaev N.K., Belyaeva E.A. Effect of acidosis, oxidative stress, and glutamate toxicity on the survival of mature and immature cultured cerebellar granule cell // Neurochemical. Journ. 2007. Vol. 1. № 1. P. 66-69.

68. Trick G.L. Visual disfunction in normotensive glaucoma // Doc. Ophthalmol. 1993. Vol. 85. № 2. P. 125-135.

69. Virgil Alfaro III D., Peter E. Liggett, William F. Mieler, Hugo Quiroz-Mercado, Rama D. Jager, Yasuo Tano. Age-related macular degeneration // By WILLIAMS & WILKINS. 2006. 550 p.

70. Woodhouse A., Dickson T., Vickers J. Vaccination strategies for Alzheimer's disease: A new hope? // Drugs & Aging. 2007. Vol. 24. № 2. Р. 107-119.

Поступила 18.12.2013

i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.