CC BY
39
ФУНДАМЕНТАЛЬНЫЕ АСПЕКТЫ ПЕРСПЕКТИВ
использования препаратов гиалуронидазы
В РЕГЕНЕРАТИВНОЙ МЕДИЦИНЕ И ГЕМАТОЛОГИИ
А.В. ЧАЙКОВСКИЙ, Г.Н. зЮзЬКОВ
НИИ фармакологии СО РАМН, г. Томск
Актуальность. Одним из наиболее физиологичных и перспективных подходов к решению задач регенеративной медицины является фармакологическая стимуляция эндогенных стволовых клеток (СК), основанная на принципе подражания деятельности естественных регуляторных систем. Известно, что in situ СК находятся под контролем микроокружения, представленного как клеточными элементами, так и продуктами их жизнедеятельности. Гиалуроновая кислота является одним из основных компонентов межклеточного матрикса. При этом важная роль в ее метаболизме принадлежит ферменту гиалу-ронидазе, под действием которого происходит образование полимеров с разной молекулярной массой и различным влиянием в отношении функций клеточных элементов, в том числе про-гениторных клеток.
Цель исследования. Изучить фармакологические эффекты препаратов нативной и иммобилизированной гиалуронидазы в отношении прогениторных клеток различных классов и гемопоэза.
Материал и методы. В экспериментах использовали препарат нативной гиалуронидазы (ГД) и его иммобилизированную с помощью нанотехнологии электронно-лучевого синтеза (имГД). Исследования проводились на интакт-ных мышах линии СВА и на моделях цитостати-ческой миелосупрессии, вызываемой введением 5-фторурацила и циклофосфана. Состояние различных пулов прогениторных клеток и механизмов их регуляции оценивали с помощью культуральных, в том числе оригинальных, методов.
Результаты. Показано, что введение препаратов ГД сопровождается активацией функций прогениторных элементов in vivo. Выявлено увеличение количества мезенхимальных и кроветворных предшественников в костном мозге на
фоне повышения их пролиферативной активности и интенсивности дифференцировки, а также стимуляция мобилизации стволовых клеток в кровь, индуцируемой гранулоцитарным колониестимулирующим фактором. При этом установлена зависимость выхода в кровь прогениторных элементов под влиянием ГД от снижения степени их взаимодействия с межклеточным матриксом и стромой костного мозга в целом, несмотря на повышение адгезивных свойств прогениторных клеток. На модели цитостатической миелосу-прессии выявлено повышение терапевтической эффективности трансплантации мононуклеаров периферической крови, полученных после назначения Г-КСФ, при дополнительном введении донорам гиалуронидазы. Обнаружено, что специфическая активность конъюгированной с полиэтиленгликолем формы ГД, в том числе при пероральном приеме, существенно превосходит таковую при парентеральном введении препарата нативного фермента. Выявлены выраженные гемостимулирующие свойства имГД, определяемые повышением интенсивности процессов пролиферации и дифференцировки кроветворных предшественников на фоне увеличения продукции гемопоэтических ростовых факторов клеточными элементами гемопоэзин-дуцирующего микроокружения и возрастания уровня содержания гемопоэтинов в сыворотке крови.
Выводы. Продемонстрирована не только принципиальная возможность управления ростовым потенциалом стволовых клеток путём изменения свойств межклеточного матрикса с помощью гиалуронидазы и эффективность использования ее иммобилизированной формы в условиях цитостатической терапии, но и перспективность разработки на основе данного фермента средства для регенеративной медицины.
СИБИРСКИЙ ОНКОЛОГИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ. 2011. Приложение № 1
