CC BY
89
Е. А. Селиванов, Л.В. Слепнева, H.H. Алексеева, Г.А. Хмылова, М.Л. Герасимова
ФУМАРАТСОДЕРЖАЩИЕ ИНФУЗИОННЫЕ РАСТВОРЫ КАК СРЕДСТВО ВЫБОРА ПРИ ОКАЗАНИИ НЕОТЛОЖНОЙ МЕДИЦИНСКОЙ ПОМОЩИ
ФГУ Российский научно-исследовательский институт гематологии и трансфузиологии ФМБА России, г Санкт-Петербург
Е.А. Selivanov, L.V. Slepneva, N.N. Alekseeva, G.A. Khmylova, M.L. Gerasimova
FUMARATECONTAINING INFUSIONS SOLUTIONS AS A TOOL OF CHOICE FOR
EMERGENCY MEDICAL CARE
Russian Research Institute of Hematology and Transfusiology FMBA of Russia, St -Petersburg
Ключевые слова антигипоксанты, гипоксия, гиповолемия, оказание неотложной медицинской помощи, фумаратсодержащие растворы, мафусол, полиоксифумарин, конфумин
Key words antihypoxants, hypoxia, hypovolemia, emergency medical care, fumaratecontaming solutions, mafusol, polyoxifumarin, konfumin
В работе обосновывается целесообразность применения инфузионных растворов, содержащих антигипоксант — фумарат натрия для оказания экстренной медицинской помощи Приведены клинические данные о положительном влиянии солевого раствора «Мафусол» и коллоидного кровезаменителя «Полиоксифумарин» на показатели гемодинамики, кислородного режима и кислотно-основного состояния организма при лечении критических состояний (травмы, ожоги, геморрагический шок и др ) Препараты проявляют также антиги- поксические и антиоксидантные свойства Показана эффективность нового фумаратсо- держащего раствора «Конфумин» при использовании в схемах инфузионно-трансфузионной терапии в качестве антигипоксического компонента, а также низкообъемного волюмокор-ректора
The article describes the properties of new infusion solutions, containing antihypoxant - sodium fumarate to provide emergency medical care Clinical data about the positive effect of saline solution «Mafusol" and colloid blood substitute» Polyoxifumarin " in the treatment of trauma, bums, hemorrhagic shock are presented One part of the article is devoted to the new high concentrated fumaratecontaming solution «Konfumin» and it's efficiency as antihypoxic drug in surgery and intensive therapy
Вопросы оказания экстренной спе -циализированной помощи при шоке и кровопотере относятся к одной из актуальных проблем современной медицины, что обусловлено прогрессирующим увеличением числа дорожно- транспортных происшествий, а также несчастных случаев, раннее значительно реже встречавшихся в мирное время. Это огнестрельные, минно-взрывные, тяжелые ножевые ранения, а также травмы вследствие катастроф и крупномасштабных аварий [2]. Основу лечения этих состояний составляет инфузионная терапия, включающая
переливание кровозамещающих растворов, крови и ее компонентов. Использование перечисленных средств решает задачу устранения гипо- волемии, восстановления системной гемодинамики и кислородной емкости крови. Успех и эффективность прово -димого лечения во многом определяется сроками проведения неотложной ин-фузионной терапии. Как известно, в результате гиповолемии происходит снижение доставки кислорода к тканям, вызывающее повреждение митохондриальных систем энергообразования в клетке [19,21,22]. При этом на первых этапах гипоксии возникают функциональные нарушения митохондриального метаболизма, которые легко устраняются адекватным снабжением органелл кислородом. При длительно неустраненной гиповолемии и углублении гипоксии в митохондриальных редокс-цепях происходят значительные структурные повреждения, приводящие к срыву механизмов сопряжения дыхания с фосфорили- рованием. На этой стадии гипоксии восстановление кислородного режима организма инфузиями крови или кровезаменителей не устраняют энергетический дефицит в клетках. Как показывают исследования, при увеличении общего по -требления кислорода организмом даже до 140% от уровня нормы не только не
восстанавливается энергосинтетическая
функция митохондрий, но и продолжает снижаться [13]. Это обусловлено тем, что поврежденные митохондрии значительно интенсивней потребляют кислород за счет активации свободного окисления,
несопряженного с синтезом АТФ. Такая непродуктивная утилизация кислорода деструктивными митохондриями увеличивает степень тканевой гипоксии, способствует нарастанию энергодефицита и развитию необратимых изменений в клетках с последующей гибелью организма. Очевидно, при лечении тяжелых критических состояний необходимо возможно более раннее предотвращение развития бионергетических нарушений с помощью антигипоксантов, способных поддержать выработку АТФ клеткой в условиях тяжелой гипоксии [3].
В РосНИИГТ на протяжении ряда лет проводились работы по изысканию антигипоксантов, способных активировать процессы выработки энергии в клетке за счет стимуляции естественных механизмов клеточной адаптации к гипоксии. На основании экспериментальных данных был выбран фумарат натрия. Фармакологическое действие фумара- та натрия обеспечивается его участием в обратимых реакциях цикла Кребса в системе сукцинат-фумарат-малат. При выраженном дефиците кислорода вместо окисления фумарата в малат происходит восстановление фумарата в сукцинат [5,8]. При этом реакция восстановления фумарата сопровождается, с одной стороны, самостоятельным синтезом АТФ, с другой — способствует поддержанию и гликолитической продукции АТФ, освобождая для нужд гликолиза окисленную форму НАД+. Таким образом, в условиях гипоксии инверсивные превращения фумарата в зависимости от величины транспорта кислорода способны поддерживать как аэробные, так и анаэробные системы синтеза АТФ, повышая тем
самым жизнеспособность клеток в условиях гипоксии [5].
В экспериментах на моделях геморрагического и ожогового шока у кроликов и собак при введении фумарата натрия со -вместно с кровезаменителями была показана возможность коррекции окислительного метаболизма митохондрий печени и миокарда [14]. На основе полученных данных был разработан первый отечественный
кристалловидный кровезаменитель
антигипоксического действия — мафусол (per. уд. №93/287/6), содержащий в своем составе фумарат натрия.
Кристаллоидные растворы широко применяются для интенсивной терапии неотложных состояний различного гене- за. Использование этих растворов с целью ранней терапии на месте происшествия и в процессе транспортировки пострадавших обосновывает целесообразность включения антигипоксанта в состав солевого раствора.
Оказание экстренной медицинской помощи в условиях массового поступления пострадавших на догоспитальном этапе обычно начинают с введения кри- сталлоидных растворов, поскольку введение их не вызывает гиперволемии и не затрудняет дальнейшего проведения адекватного восполнения ОЦК в условиях стационара. Кроме того, из всех средств инфузионно-трансфузионной терапии эти растворы наиболее доступны. Как показывает клиническая практика,
использование мафусола в лечении критических состояний таких, как травма, ожоги, геморрагический шок, острые нарушения мозгового и коронарного кровообращения и др. оказалось вполне успешным [13,15,17,18]. Введенный в до -статочных количествах мафусол оказывает гемодинамическое действие, позволяющее добиться стабилизации артериального давления на относительно безопасном уровне для оказания квалифицированной
хирургической помощи. Ин -
фузии мафусола способствуют устранению метаболического ацидоза. Через 2 часа после внутривенного введения мафусола у больных с массивным кровотечением и длительным периодом некомпенсированной гиповолемии pH крови повышался с 7,27+0,06 до 7,38+0,01 при достоверном снижении дефицита буфер -ных оснований с —8,1+0,05 до —4,3+0,2 ммоль/л [26]. Ощелачивающим действием обладают и некоторые другие солевые растворы - лактасол, полисоль, аце- соль, содержащие в своем составе также субстраты окисления (лактат, ацетат). Эти субстраты, как и фу марат натрия, по своей химической природе - соли сильного основания (1ЧаОН) и слабой кислоты, способствуют ликвидации ацидемии путем химической нейтрализации кислых продуктов метаболизма в кровеносном русле. Однако преимущество фумарата перед лактатом и ацетатом заключается в том, что его действие имеет и метаболическую составляющую. Реакция его восстановления в сукцинат, как уже указывалось, сопровождается выработкой АТФ, при этом не только нейтрализуются недоокисленные продукты обмена, но и снижается уровень их образования. Опосредованно фумарат натрия оказывает благоприятное действие на процессы перекисного окисления липидов, что проявляется снижением концентрации в крови промежуточных и конечных продуктов перекисного окисления липидов. Так, отмечено, что после инфузий мафусола уровень диеновых конъюгатов (ДК) уменьшался с 6,8+0,04 до 4,5+0,1 у.е., а малонового диальдегида (МДА) — с 10,5+0,3 до 6,0+0,08 ммоль/л [26,27]. Улучшение энергетического потенциала клеток
обусловливает благоприятное влияние мафусола на функциональное состояние жизненно важных органов (сердце, печень, мозг и др.). Так, при использовании мафусола в качестве компонента первичного объема заполнения ап
парата искусственного кровообращения (АИК) при операциях на открытом сердце, кардиохирурги отмечали лучшее сохранение сократительной функции миокарда, чем в случаях использования перфузата, не содержащего антигипок- сант. Включение фумарата натрия обеспечивало
самостоятельное восстановление сердечной деятельности и требовало менее интенсивной инотропной поддержки. Этот эффект клиницисты объясняют действием фумарата натрия, который, повышая энергетический потенциал кардиомиоцитов, способствует их лучшей защите от ишемических повреждений во время искусственного кровообращения. Выраженный антиишемический и
противоаритмический эффект препарата был выявлен после инфузий мафу- сола и при остром коронарном синдроме [7,25,29]. Нормализация основных биохимических показателей крови (АлАТ, АсАТ, билирубин, мочевина, креати- нин) при использовании мафусола для лечения массивных гастродуоденальных кровотечений позволяет судить о благоприятном влиянии фумаратсодержаще- го раствора на функции печени и почек. Так, через 6 часов после введения мафусола уровень мочевины в крови снижался в 1,8 раза, а креатинина — более чем в 2,5 раза. Инфузиями мафусола удавалось ку -пировать признаки печеночной недостаточности и предотвратить развитие комы [17]. По мнению клиницистов, такое действие препарата оказывается особенно ценным при оказании экстренной медицинской помощи, поскольку препятствует развитию синдрома полиорганной недостаточности.
Восполнение О ЦК при шоке и кро-вопотере не может ограничиваться введением только солевых кровезаменителей, поскольку все кристаллоиды обладают низким волемическим коэффициентом (около 20%) и обеспечивают непродолжительный
гемодинамический эффект.
Общепринятые схемы противошоковой инфузионной терапии включают сочетанное введение кристаллоидных и коллоидных растворов в определенных соотношениях. Однако, как показывает клиническая практика, использование и таких комплексных схем лечения, несмотря на улучшение кровообращения и кислородного режима организма, не всегда обеспечивает нормализацию метаболических расстройств, и, в конечном итоге, успех проводимого лечения. Это обосновывает целесообразность
применения коллоидных кровезаменителей, обладающих антигипоксическими свойствами. В связи с этим в Российском НИИ гематологии и трансфузиологии был разработан коллоидный кровезаменитель «По -
лиоксифумарин» (per. уд. №99/398/8), в состав которого включен антигипоксант — фумарат натрия. В качестве коллоидной основы препарата использован по- лиэтиленгликоль с молекулярной массой 20000 дальтон. Полиоксифумарин, в отличие от солевого раствора «Мафусол», обладает более выраженным гемодина- мическим действием. Было показано, что введение
полиоксифумарина больным с
гастродуоденальными кровотечениями в тяжелой и крайне тяжелой степени оказывает быстрый (через 15 минут) и весьма стойкий (в течение 24 часов) гемодинамический эффект. С началом инфу- зии кровезаменителя отмечалось достоверное повышение как систолического, так и диастолического артериального давления, уменьшение частоты сердечных сокращений и увеличение венозного давления. Следует отметить, что величины минутного объема кровообращения (МОК) и ударного объема сердца (УО) у больных после введения полиоксифумарина оказались не ниже, чем у больных, получавших полиглюкин. Так, в первые 2 часа от начала инфузии полиоксифумарина УО увеличивался с 42,1+5,4 мл до 56,3+2,2 мл, а при введении полиглюкина
- до 52,5+2,0. Через 24 часа УО составлял 60,4± 1,9 мл против 52,3+2,1 мл. В дальнейшем эти показатели оставались в пре -делах достигнутых величин. Такая же ди-намика наблюдалась и при определении МОК [11]. Аналогичные результаты были получены и другими авторами [16]. Клиницисты отмечали, что после инфузий полиоксифумарина показатели гемодинамики оставались стабильными без дополнительного введения вазопрессоров. На фоне инфузионной терапии полиок- сифумарином происходила существенная коррекция кислотно-основного состояния. Уже через 2 часа после внутривенного введения препарата отмечалась достоверное увеличение pH крови с 7,25+0,04 до 7,36+0,02 против 7,32+0,02 в контроле. После окончания инфузий полиоксифумарина pH крови оставался на стабильных показателях и к концу первых суток послеоперационного периода составлял 7,41 ±0,02. Дефицит буферных оснований уменьшался более чем в 2 раза на фоне возрастания бикарбоната [11]. Аналогичные результаты были получены при использовании полиоксифумарина для лечения кровопотери у детей [16]. Препарат проявлял также и антиоксидант- ный эффект, который выражался снижением уровня продуктов пероксидации: МДА с 9,8±0,8 до 6,3±0,7 ммоль/л и ДК
- с 2,12+0,3 до 1,18+0,2 мкмоль/л [28]. Замещение кровопотери полиоксифума - рином способствовало снижению вязкости крови и улучшению ее реологических свойств. Опыт применения полиоксифумарина в качестве компонента перфуза- та АИК при кардиохирургических операциях показал, что препарат обеспечивает адекватную защиту миокарда и протекцию функционального состояния паренхиматозных органов [6,10,12,23]. Метаболические свойства полиоксифумарина (влияние на показатели кислотноосновного состояния, электролитный состав крови, процессы перекисного окис
ления липидов) сравнимы с действием мафусола и определяются антигипоксан- том — фумаратом натрия.
В настоящее время инфузионные растворы мафусол и полиоксифумарин разрешены для применения у взрослых и детей и выпускаются медицинской про -мышленностью.
В последние годы в клинической трансфузиологии все большую популярность приобретают растворы гемодина- мического действия на основе гидрокси- этилкрахмала (инфукол, рефортан, ста- бизол, ХАЭС-стерил и др.). Но ни один из этих растворов не содержит в своем составе антигипоксантов. Экспериментальные исследования,
проведенные в РосНИИГТ, показали, что использование фумарата натрия совместно с кровезаменителями независимо от их коллоидной основы (декстран, желатин, полиэ -тиленгликоль, гидроксиэтилкрахмал) не -изменно способствовало лучшей коррекции нарушений энергетического обмена в тканях и сдвига КОС в крови, а в конечном итоге повышало эффективность инфузионной терапии [14,20]. С учетом изложенного, в Российском НИИ гематологии и трансфузиологии был разработан новый препарат «Конфумин», представляющий собой 15% раствор фумарата натрия в стеклянных флаконах по 100 мл. При введении 100 мл конфумина пациент получает такую же дозу фумарата натрия, что и при инфузии 1000 мл мафусола или полиоксифумарина. Таким образом, введение конфумина позволяет вводить больному терапевтическую дозу антиги- поксанта, сокращая в 10 раз объем инфузии. Такая форма препарата может быть использована в качестве антигипоксиче- ского компонента в схемах инфузионно-трансфузионной терапии гиповолемиче- ских состояний [15,24].
В целях оптимизации комплексной интенсивной терапии в настоящее время совершенствуются не только средства
коррекции гиповолемических нарушений, но и методы восполнения ОЦК. Так, в последние годы в качестве метода экстренной терапии тяжелых стадий шока и терминальных состояний применяется метод низкообъемной гиперосмотиче- ской волюмокоррекции. Метод включает внутривенное введение
гипертонического раствора хлорида натрия 7,5% (осмо- лярность 2400 мосм/л) из расчета 4 мл на кг массы больного. Инфузией гипертони -ческого раствора достигается быстрая мо -билизация эндогенной жидкости с увеличением внутрисосудистого объема, причем эффект перемещения жидкости наиболее выражен в тех капиллярных зонах, где имеется отечный эндотелий [1,4,30 - 39]. Совместно с гипертоническим раствором натрия хлорида вводятся коллоиды, обладающие высокой способностью связывать воду (декстран, гидроксиэтил- крахмал и др.) Это позволяет длительно удерживать в кровеносном русле интерстициальную жидкость, привлеченную натрием гипертонического раствора, тем самым, сокращая объем экзогенно вводимой жидкости.
Учитывая, что препарат Конфумин гипертоничен (15% раствор фумарата натрия) и гиперосмолярен (осмолярность 2400 мосм/л), можно прогнозировать эффективность использования его как средства низкообъемной волюмокоррекции.
В 2007 году на основании Разрешения Федеральной службы по надзору в сфере здравоохранения и социального развития № 304 от 25.07.07г. были проведены клинические испытания препарата «Конфумин». Лечебную эффективность препарата изучали, включая его в качестве компонента в состав комплексной инфузионно-трансфузионной терапии у больных с гиповолемией (массивные га-стродуоденальные кровотечения и политравма, осложненная внутренними и наружными кровотечениями). Действие конфумина оценивали в сравнении с ре
зультатами лечения больных, получавших аналогичную базовую терапию без анти-гипоксанта. Как показали исследования, величины МОК и УО у больных, получавших конфумин, уже в первые часы имели более высокие значения, чем у пациентов контрольной группы. Гемодинамический эффект оказался стойким, и к концу первых суток МОК увеличивался в 1,5 раза по сравнению с исходным уровнем, в то время как у больных контрольной группы он возрос лишь с 4,6 до 4,9 л/мин. УО у пациентов, леченных конфумином, через 24 часа составлял 70,2+4,4 мл против 52+2,6 мл в контроле.
Как известно, при проведении ин-фузионной терапии происходит гемоди - люция со снижением содержания гемоглобина в крови. При этом одна из задач реанимационных мероприятий достичь повышения доставки кислорода к тканям, несмотря на снижение кислородной емкости крови. Это возможно за счет увеличения производительности сердца. Результаты клинических испытаний конфумина, свидетельствовали о том, что применение препарата улучшает сократительную способность миокарда. Важно отметить, что такое действие препарата было выявлено у лиц даже пожилого возраста с патологией сердечнососудистой системы. Эта категория больных трудно поддается лечению, и у них наиболее высок процент осложнений и летальных исходов, поэтому кардиото-нические свойства конфумина, по мнению клиницистов, приобретают особое значение. Наряду с поддержанием сократительной способности миокарда, отмечено и благоприятное влияние препарата на функциональное состояние других жизненно важных органов. Как показали исследования, при инфузиях конфумина уже в первые сутки достоверно снижались по сравнению с периодом до лечения такие показатели функции печени и почек как: АсАТ, АлАТ, общий билиру
бин, креатинин и мочевина. Эти показатели восстанавливались значительно быстрее, и их изменения носили более выраженный характер, чем у больных контрольной группы. По наблюдениям клиницистов, у всех больных, которым вводили конфумин, наступало быстрое восстановление буферных свойств крови, о чем свидетельствовали повышение стандартного бикарбоната, снижение дефицита буферных оснований и возрастание pH крови. Наблюдалось также достоверное снижение содержания лактата в сыворотке крови у пациентов, получавших препарат. У больных контрольной группы уровень лактата был таким же, как и до лечения. Это свидетельствует о том, что введение фумарата натрия способствует генерации АТФ в достаточных объемах, и при этом снижается активность анаэробного гликолиза с выработкой излишних концентраций молочной кислоты. Вследствие этого, отмечается значительное снижение уровня метаболического ацидоза.
Конфумин был использован также в реаниматологии в качестве средства низ -кообъемной гиперосмолярной волюмо-коррекции. Улучшение гемодинамиче- ских показателей наблюдалось уже через 15 -20 минут от начала инфузионной терапии. При этом у всех больных, получавших конфумин, отмечено достоверное повышение как систолического, так и диастолического артериального давления по сравнению с контрольной группой. Введение конфумина действительно вызывало привлечение интерстициальной жидкости в сосудистое русло при неизменном объеме
внутриклеточной жидкости. Волемический эффект препарата через час от начала введения оказался сравнимым с действием гипертонического (7,5%) раствора хлорида натрия, весьма часто используемого в целях низкообъемной волюмокоррекции. Однако, по данным литературы, примене
ние 7,5% раствора хлорида натрия в лечении шока может сопровождаться углублением системного ацидоза [4], а также отрицательным инотропным эффектом [1,34,35]. В связи с этим использование конфумина в целях волюмокоррекции представляется более предпочтительным.
Вышеприведенные данные свидетельствуют о том, что конфумин является эффективным средством коррекции
метаболического ацидоза, а также оказывает выраженное кардиопротектор- ное и кардиотоническое действие. Включение конфумина в схемы инфузионно-трансфузионной терапии позволяет сократить объем инфузий кристаллоидных растворов. Конфумин хорошо совместим с общепринятыми средствами базовой инфузионной терапии. Препарат прост в применении, не требует дополнительных манипуляций для введения в сосудистое русло и не доставляет технических и технологических проблем.
В настоящее время завершается работа по государственной регистрации препарата «Конфумин» и организации его про -мышленного производства на ОАО «Фирма Медполимер» (г. Санкт-Петербург).
Предполагается выпускать препарат, как в стеклянных флаконах, так и в полимерной упаковке, что соответствует требованиям, предъявляемым к препаратам, используемым для оказания медицинской помощи в экстремальных условиях.
Таким образом, клинический опыт показывает, что применение фумарат-содержащих растворов (мафусол, поли-оксифумарин, конфумин) значимо повышает эффективность инфузионно- трансфузионной терапии шока и кро- вопотери. Способность фумаратсодер- жащих растворов поддерживать процессы выработки энергии в условиях гипоксии, выгодно отличает их от зарубежных и отечественных аналогов, не содержащих антигипоксанты. Исполь
зование этих препаратов способствует снижению риска развития синдрома по -лиорганной недостаточности и других осложнений, предотвращает или снижает степень инвалидизации пострадавших, уменьшает срок пребывания больных в стационаре. Все препараты хорошо переносятся больными, их можно вводить без предварительного проведения биологической пробы, что особенно актуально при оказании неотложной помощи как в условиях стационара, так и на догоспитальном этапе.
л Литература
1. Богоявленский И.Ф., Закс И.О. При -менение гипертонических растворов натрия хлорида в реаниматологии, интенсивной терапии и медицине катастроф. // Анест. и реанимат., 1994. — №2-С. 59-63.
2. Брюсов П.Г., Данильченко В.В., Кале- ко С.П. Актуальные вопросы обеспечения пострадавших в экстремальных условиях. // Трансфузионная терапия, спец. вып. «Медицинские технологии», СПб, 1995. -№5 - С. 8-10.
3. Брюсов П.Г. Неотложное инфузионно-трансфузионное лечение массивной кровопотери. //Трансфузионная терапия, спец. вып. «Медицинские технологии», СПб, 1995,- №5 - С. 48-51.
4. Великанова Л.К. «Осморецепторы». — Новосибирск, 1985. — 48с.
5. Виноградов В.М. Поддержание жизни в экстремальных условиях / В кн. По -вышение резистентности организма к экстремальным воздействиям. Кишинев: «Штиница». — 1973. — С. 126.
6. Жирехина О.В., Мочалов О.Ю., Дойников Д.Н. и др. Применение антиги- поксанта полиоксифумарина при операциях на открытом сердце. // Актуальные вопросы гематологии и транс- фузиологии:Материал]
ции. СПб., 2002. - С. 274.
7. Зайцев Ю.Е., Селиванов Е.А., Смо -лянинов А.Б. Терапия острого коронарного синдрома препаратом «Ма- фусол». // Вестник хирургии им. И.И.Ерекова», СПб., 2005. - Т. 164 - №2-С. 114-115.
8. Кондрашова М.Н. Накопление и использование янтарной кислоты в ми -тохондриях. / В кн.: Митохондрии. М., 1972. -С. 151-170.
9. Леванович В.В., Балаян С.С., Попов
A. B., Юдин И.Б. и др. Опыт применения мафусола в клинической больнице СПбЕПМА. // Тез. конф. «Актуальные вопросы гематологии и трансфузиоло-гии», СПб., 2000, - С. 272.
10. Мочалов О.Ю., Ериценко В.В., Дойников ДЛ., Сенчик К.Ю. и др. Первый опыт применения полиоксифумарина при операциях на открытом сердце. // Тез. 4-го Всероссийского съезда сердечнососудистых хирургов, СПб, 1998, декабрь. -С. 12.
11. Новожилов И.А. Еемодинамическое действие полиоксифумарина при геморрагическом шоке // Тез. итоговой конф. военно-научного общества слушателей 1 -го фак-та и клин, ординаторов ВМедА, СПб., 1998,- С. 124-125.
12. Сенчик К.Ю., Ериценко В.В., Чуфа- ров
B.Н. и др. Первый опыт применения коллоидного кровезаменителя ан -тигипоксического действия полиокси-фумарина в качестве основы кардио-плегического раствора при операциях в условиях искусственного кровообращения. // Актуальные проблемы анестезиологии, реаниматологии и интенсивной терапии: Материалы конференции. СПб., 2001. - С. 58.
13. Селиванов Е.А., Слепнева Л.В., Хане - вич М.Д., Шах Б.Н. и др. Применение инфузионного раствора антигипок -сического действия в терапии крити
ческих состояний. // Тез. Российско -американской конф. «Перспективные направления в организации скорой медицинской помощи», СПб., 1993. — С. 12.
14. Селиванов Е.А., Кочетыгов Н.И., Ремизова М.И. и др. Кровообращение и функция сердца при терапии геморрагического шока кровезаменителями с добавлением фумарата натрия. // Тез. III Всероссийского съезда гематологов и трансфузиологов, СПб., 1996. — С. 94.
15. Селиванов Е.А., Слепнева JI.B., Герасимова М .Л. и др. Эффективность при -менения фумаратсодержащих препаратов полифункционального действия в инфузионной терапии неотложных состояний // Вестник СПБГМА им. И.И.Мечникова, СПб., 2006. - № 2 (7). -С. 150-153.
16. Селиванов Е.А., Слепнева Л.В., Алексеева H.H., Хмылова Г.А. и др. Опыт применения полиоксифумарина для лечения гиповолемии у детей. // www.medline.ru, 2010. - том 11, Педиатрия. - С. 1-11.
17. Селиванов Е.А., М.Д.Ханевич, Старо - конь П.М., Л.В.Слепнева и др. Опыт клинического применения фуратсо -держащих инфузионных растворов в экстренной хирургии. // Тез. конф. «Актуальные вопросы специализированной медицинской помощи», г. Саратов, 1998. -С. 115-116.
18. Скоромец A.A., Скороумова В.А., Ев -тюхин P.A., Ендальцева С.М. и др. Опыт применения мафусола при лечении острых ишемических и геморрагических инсультов. // Тез. конф. «Актуальные вопросы гематологии и транс -фузиологии», СПб., 2000, - С. 300.
19. Слепнева Л.В., Алексеева H.H., Хмылова Г.А. Коррекция метаболических нарушений различными антигипок-сантами при экспериментальном ге
моррагическом шоке. // Тез. II Всесоюзной конф. «Фармакологическая коррекция гипоксических состояний». Гродно, БССР, 1991, - С. 331-332.
20. Слепнева Л.В., Алексеева H.H., Хмылова Г.А., Гербут К.А. Новые биологические свойства коллоидных кровезаменителей, содержащих антигипок- сант — фумарат натрия. // Тез. IV Всесоюзной научно-технической конф., М., сентябрь, 1991, - С. 85.
21. Слепнева Л.В., Селиванов Е.А., Алексеева H.H., Хмылова Г.А. и др. Роль нарушений митохондриальною метаболизма в патогенезе необратимых изменений при шоке и кровопотере. // Тез. юбил. конф., посвящ. 100-ле- тию со дня рожд. акад. И.Р. Петрова «Актуальные проблемы патофизиологии экстремальных состояний», СПб, 1993, ВМА, стр. 30.
22. Слепнева Л.В., Алексеева H.H., Селиванов Е.А., Хмылова Г.А. и др. Инфузионные растворы на основе фумарата натрия как эффективные средства борьбы с гипоксией различной этиологии. // Тез. конф. «Актуальные проблемы гематологии и трансфузиоло - гии», Минск, - 2000. — С. 228.
23. Слепнева Л.В., Алексеева H.H., Герасимова М. Л. и др. Применение фума-ратсодержащих препаратов для лечения постгеморрагических и ишемических нарушений у хирургических больных // Тез. конф. «Актуальные вопросы грудной, сердечно-сосудистой и абдоминальной хирургии», СПб., 2001. -С. 189-190.
24. Слепнева Л.В., Алексеева H.H., Хмылова Г.А. и др. Новая лекарственная форма антигипоксанта фумарата натрия — раствор для инъекций (Конфу- мин). // Тез. конф. «Актуальные вопросы гематологии и трансфузиоло - гии», СПб., 2002. - С. 284.
25 Смолянинов А Б , Селиванов Е А , Зайцев Ю Е и др Терапия острого коронарного синдрома с использованием кровезаменителя «Мафусол» // Тез конф «Актуальные вопросы гематологии и трансфузиологии», CEI6 , 2004 - С 209
26 Ханевич И Д , Баранчук В Н , Слеп - нева Л В , и др Влияние мафусола на кислотно -основное состоние и концентрацию продуктов пероксидации у больных острым разлитым перитонитом и желудочно -кишечным кровотечением // Тез конф «Актуальные проблемы трансфузиологии», СЕ1Б,1990 - С 136-140
27 Ханевич М Д , Селиванов Е А , Слеп - нева Л В , Староконь П М Применение мафусола в послеоперационном лечении больных разлитым перитонитом // Трансфузионная терапия, спец вып «Медицинские технологии», СПб, 1995 -№5 - С 87-92
28 Черешнев П М , Токарев С С , Исаев В Е Применение фумаратсодержагцих кровезаменителей у больных с разлитым перитонитом во время подготовки к экстренной операции //Тез докл конф , ВМА СПб , 2002 - С 161
29 Цыган В Н , Селиванов Е А , Смолянинов А Б , Никитин В Ю и др Влияние мафусола на иммунологический статус при остром коронарном синдроме // Актуальные вопросы гематологии и трансфузиологии Мат Рос научи практ конф СПб , 2004 - С 214
30 Auler J О С, Peñera МНС , Gomide-Amaral R V et al Hemodynamic effects of hypertonic sodium chloride during
surgical treatment of aortic aneurysms // Surgery - 1987 - 101 - P 594-601
31 Bentsen G et al Predictable reduction of intracranial hypertension with hypertonic saline hydroxyethyl siarch a prospective clinical trial in critically ill patients with subarachnoid haemorrhage // Acta Anaesthesiol Scand - 2004 - 48 - P 10891095
32 Berger S et al Reduction of post- traumatic intracranial hypertension by hypertonic/hyperoncotic sahne/dextran and hypertonicmanmtol //Neurosurgery
- 1995 -37(1) - P 98-107
33 Bhardwaj A, Ulatowski J A Cerebral Edema Hypertonic Saline Solutions // Curr Treat Options Neurol - 1999 - 1 (3) -P 179-188
34 Brown J M , Grosso M A , Moore EE// J Trauma,-1990 -Vol 30
35 Haglind E , Haljambe H //Acta Anaesth Scand ,- 1992 - Vol 36
36 Harukuni 1 et al Cerebral resuscitation role of osmotherapy // J Anesth - 2002
- 16(3) - P 229-237
37 Manmgas P A Hypertonic sodium chloride solutions for the prehospital management of traumatic hemorrhagic shock A possible improvement in the standard of care9 // Ann Emerg Med - 1986 - 1 - P 1411-1414
38 Kramer G C , Perron P R , Lindsey C et al Small-volume resuscitation with hypertonic saline dextran solution // Surgery,
- 1986 - 100 - P 239-246
39 Zornow M HHypertonic saline as a safe and efficious treatment of intracranial hypertension //J Neurosurg Anesthesiol
- 1996 - 8 - P 175-177
