CC BY
25
Clinical Medicine, Russian journal. 2018; 96(2) DOI http://dx.doi.org/10.18821/0023-2149-2018-96-2-180-185
Clinical notes and case reports
Заметки и наблюдения из практики
© КОЛЛЕКТИВ АВТОРОВ, 2018
УДК 616.611-002-039.36-06:616.16]-036.1
Гордовская Н.Б., Шилов Е.М., Коротчаева Ю.В., Ставровская Е.В., Рощупкина С.В.
ФУЛЬМИНАНТНОЕ ТЕЧЕНИЕ БЫСТРОПРОГРЕССИРУЮЩЕГО ГЛОМЕРУЛОНЕФРИТА У 17-ЛЕТНЕЙ ПАЦИЕНТКИ С АНЦА-АССОЦИИРОВАННЫМ ВАСКУЛИТОМ
ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» (Сеченовский университет) Минздрава России, 119991, Москва
Представлено клиническое наблюдение быстропрогрессирующего гломерулонефрита у 17-летней пациентки с ассоциированным с антителами к цитоплазме нейтрофилов (АНЦА) васкулитом — АНЦА-ассоциированным васкулитом, связанным с антителами к протеиназе-3 и морфологической картиной экстракапиллярного гломерулонефрита со склеротическим поражением до 80% почечных клубочков.
Особенностью описанного случая является наличие при морфологически подтверждённом малоиммунном быстро-прогрессирующем гломерулонефрите типа III выраженного свечения очагово-гранулярного характера иммуноглобулинов классов G и M на базальной мембране капилляров.
Назначение иммуносупрессивной терапии привело к уменьшению системных проявлений васкулита, но отмечено быстрое нарастание терминальной почечной недостаточности, потребовавшей заместительной терапии гемодиализом. Обсуждаются возможные механизмы быстропрогрессирующего течения заболевания у наблюдаемой больной, перспективы трансплантации почки.
К л ю ч е в ы е с л о в а: быстропрогрессирующий гломерулонефрит; васкулит, ассоциированный с антителами к цитоплазме нейтрофилов; трансплантация почки.
Для цитирования: Гордовская Н.Б., Шилов Е.М., Коротчаева Ю.В., Ставровская Е.В., Рощупкина С.В. Фульминантное течение быстропрогрессирующего гломерулонефрита у 17-летней пациентки с АНЦА-ассоциированным васкулитом. Клин. мед. 2018; 96(2): 180-185. DOI http://dx.doi.org/10.18821/0023-2149-2018-96-2-180-185
Для корреспонденции: Гордовская Надежда Борисовна - канд. мед. наук, доц. каф. нефрологии и гемодиализа; e-mail: kor_vdm@rambler. ru
Gordovskaya N.B., Shilov E.M., Korotchaeva Yu.V., Stavrovskaya E.V., Roshchupkin S.V FOR FULMINANT RAPIDLY PROGRESSIVE GLOMERULONEPHRITIS IN A 17-YEAR-OLD FEMALE PATIENT WITH ANCA-ASSOCIATED VASCULITIS
I.M. Sechenov First Moscow state medical University. (Sechenov University), 119991, Moscow, Russia
A case of rapidly progressive glomerulonephritis in a 17-year-old patient associated with antibodies against the cytoplasm of neutrophils (ANCA) vasculitis — ANCA-associated vasculitis is associated with antibodies to proteinase-3 and morphological picture extracapillar glomerulonephritis with sclerotic lesion of up to 80% of the glomeruli.
The peculiarity ofthe case is the presence of morphologically confirmed when alloimmune rapidly progressive glomerulonephritis type III a pronounced glow-focal granular nature of immunoglobulin classes G and M on the basement membrane of capillaries. The appointment of immunosuppressive therapy led to a decrease in systemic manifestations of vasculitis, but there was a rapid increase in terminal renal failure, which required substitution therapy with hemodialysis. The possible mechanisms of the rapid-training course of the disease in the observed patient, prospects for kidney transplantation are discussed. K e y w o r d s: rapidly progressive glomerulonephritis; vasculitis associated with antibodies to the cytoplasm of neutrophils; kidney transplantation.
For citation: Gordovskaya N.B., Shilov E.M., Korotchaevа Y.V., Stavrovskaya E.V., Roshchupkin S.V. for Fulminant rapidly progressive glomerulonephritis in a 17-year-old female patient with ANCA-associated vasculitis. Klin. med. 2018; 96(2): 180-185. DOI http://dx.doi.org/10.18821/0023-2149-2018-96-2-180-185
For correspondence: Nadezhda B. Gordovskaya - MD, PhD, Depatment of Nephrology and Hemodialysis, Faculty for Postgraduate Professional Sciences; e-mail: kor_vdm@rambler.ru
Conflict of interests. The authors declare no conflict of interests. Acknowlegments. The study had no sponsorship . Information about authors:
Gordovskaya N.B. http:orcid.org/0000-0002-6944-9960 Shylov E.M. http:orcid.org/0000-0002-2111-191X Korotchaeva Y.V. http:orcid.org/0000-0002-0880-6346 Stavrovskaya E.V. http:orcid.org/0000-0001-6381-2186
Received 21. 02 .17 Accepted 18.04.17
Клиническая медицина. 2018; 96(2)
РР! http://dx.doi.org/10.18821/0023-2149-2018-96-2-180-185
Оригинальные исследования
Ассоциированные с антителами к цитоплазме ней-трофилов (АНЦА) - АНЦА-ассоциированные системные васкулиты (ААВ) - группа некротизирующих васкулитов с отсутствием иммунных депозитов при иммунофлюоресцентном исследовании почечной ткани (малоиммунный), преимущественным поражением мелких сосудов (капилляров, венул, артериол и мелких артерий), при которых имеется гиперпродукция АНЦА со специфичностью к миелопироксидазе (МПО) или протеиназе-3 (ПР-3).
В эту группу ААВ входят, согласно современной номенклатуре, гранулёматоз с полиангиитом (ГПА), микроскопический полиангиит (МПА) и эозинофиль-ный гранулёматоз с полиангиитом (ЭГПА) [1].
Ежегодная заболеваемость ААВ составляет 10-20 случаев на 1 млн населения в год [2]. Очень высокая заболеваемость васкулитами отмечена в Швеции: 160 случаев на 1 млн для ГПА, 94 - для МПА, 31 - для полиартериита нодоза и 14 - для ЭГПА [3], значительно меньшие показатели приведены в Британском исследовании - 18 случаев на 1 млн, среди них 7,9 случая приходится на ГПА, 7,5 - на МПА, 7,0 - на нодозный (узелковый) полиартериит и 1,3 - на ЭГПА [4].
Распространённость этих форм системных васкули-тов в Российской Федерации точно не установлена.
По данным клиники им. Е.М. Тареева Первого МГМУ им. И.М. Сеченова, за 2013-2015 гг. обследовано 374 пациента с ААВ (234 - с ГПА, 65 - с МПА и 75 - с ЭГПА) [5]. Вовлечение почек при разных нозологических формах ААВ составляет от 20 до 100% случаев, наиболее часто при МПА (95-100%), ГПА (60-80%) и ЭГПА (20-45%) [6,7].
Согласно клиническим данным, среди указанных 374 пациентов с ААВ поражение почек выявлено у 183 (48,9%), из них у 96,9% больных МПА, реже - у 44,0% у больных ГПА и у 22,7% пациентов с ЭГПА. Различия между группами были высокодостоверными (все р < 0,001) [5].
Некротизирующий васкулит тяжелее всего протекает у больных ГПА и МПА при развитии быстро-прогрессирующего гломерулонефрита (БПГН), для которого характерны нарастание уровня креатинина в сыворотке крови и снижение скорости клубочковой фильтрации (более чем на 50%) за короткий промежуток времени - от нескольких дней до 3 мес.
Морфологической особенностью АНЦА-ассоцииро-ванного БПГН, помимо тяжёлого диффузного поражения клубочков с экстракапиллярной пролиферацией, формированием полулуний в 60-90 % гломерул, является фибриноидный некроз сосудистых петель клубочков с тяжёлой дистрофией эпителия извитых канальцев и отсутствием свечения при иммунофлюоресцентной микроскопии (малоиммунный гломерулонефрит с по-лулуниями). В основе этих изменений лежат клеточные иммуновоспалительные реакции, индуцируемые антителами к антигенам цитоплазматических гранул нейтрофилов - ПР-3, МПО, лизоциму и др.[8].
АНЦА-ассоциированный БПГН относится к БПГН типа III, а также к смешанного (сочетание БПГН типа I—III) - типа IV [9, 10]. Клинически АНЦА-ассоциированный БПГН проявляется остронефритическим синдромом, протеинурией и эритроцитурией разной степени выраженности. Протеинурия обычно невысокая (от следов до 1,0 г/л), редко достигает нефротического уровня; в отличие от поражения почек в рамках нодоз-ного (узелкового) полиартериита - без существенной артериальной гипертонии.
Вовлечение почек может быть как первым проявлением болезни, так и присоединиться на более поздних её стадиях.
В отсутствие лечения АНЦА-ассоциированного БПГН смертность в течение первого года может достигать 80%, в то же время вследствие агрессивной имму-носупрессивной терапии возможно достижение ремиссии в 70 - 75% случаев [10, 11].
Наиболее информативными предикторами почечного прогноза являются уровень креатинина в сыворотке и скорость клубочковой фильтрации (СКФ) в дебюте заболевания, выраженность воспаления и фиброза, степень атрофии канальцев в нефробиоптате, поэтому залогом успешного лечения АНЦА-ассоциированного БПГН является своевременная диагностика с морфологическим подтверждением - выявление маломмунного воспаления с формированием полулуний и некротизи-рующего васкулита почек [5, 12-14].
Васкулит почечных сосудов чаще развивается у пациентов старше 50 лет. Так, в работе J. Jennette и соавт.
[15] среди 300 пациентов с малоиммунным гломеруло-нефритом на момент биопсии почек средний возраст пациентов составлял 56 ± 20 лет (от 2 до 92 лет). По данным отечественных авторов, средний возраст начала заболевания составляет 50 ± 18 лет (от 19 до 74 лет)
[16], на момент диагноза - 50,6 ±16,0 лет (от 14 до 86 лет) [5].
В этом сообщении мы представляем редкий вариант развития АНЦА-ассоциированного БПГН у молодой пациентки.
Б о л ь н а я К., 17 лет, студентка. Впервые изменения в анализах мочи (эритроциты до 6-9 в поле зрения, белок 0,13 г/л) выявлены в июле 2015 г. при поступлении в университет (ранее изменений не отмечалось), самочувствие оставалось удовлетворительным, не обследовалась. После перенесённой в конце ноября 2015 г. тяжёлой ангины с лихорадкой до 40°С отметила появление слабости, утомляемости, одышки при физической нагрузке, уменьшение массы тела, периодически фиксировалось повышение температуры тела до 37,5°С, однако в связи со сдачей экзаменов к врачам не обращалась. С января 2016 г. - нарастающая общая слабость, лихорадка, похудение (приблизительно на 6 кг), появились корки в носу, боль в коленных суставах, геморрагическая сыпь в области голеней,
При госпитализации: НЬ 29 г/л, л. 105 000 • 109/л, тр 494 ■ 109/л, рц. 20%; СОЭ 80 мм/ч; анализ мочи:
протеинурия 0,57 г/л, эритроцитурия до 13-18 в поле зрения; биохимический анализ крови: креатинин 109 мкмоль/л, железо 40,4 мкмоль/л, С-реактивный белок (СРБ) 24 мг/л; артериальное давление (АД) 120/80 мм рт. ст.; ЛОР органы без патологии; при рентгенографии грудной клетки изменений не выявлено. Эзофагога-стродуоденоскопия от 14.01.16 г.: признаки острой язвы двенадцатиперстной кишки, эрозивная гастроэнтеро-патия. Исключены инфекционные, гематологические заболевания, ВИЧ-инфекция, гепатиты. Проводились инфузии эритроцитной массы, внутривенное введение феррум-лек, терапия гепарином, антибиотиками (цеф-триаксон). В связи с быстрым ухудшением функции по -чек (креатинин 154 мкмоль/л), нарастанием эритроци-турии до 30-40 в поле зрения, протеинурии до 1,4-1,8 г/ сут, СРБ 64-96 мг/л, диагностирован подострый злокачественный гломерулонефрит. Обсуждаемый диагноз системной красной волчанки не нашел подтверждения (антитела к ДНК, антинуклеарному фактору - АНФ, ЛЕ-клетки - отрицательно). Учитывая выявленные в высоком титре антинейтрофильные антитела к ПР-3 (цАНЦА) не исключался АНЦА-ассоциированный васкулит. В феврале (19-21.02.16 г.) после проведения пульс-терапии преднизолоном в суммарной дозе 2250 мг (преднизолон внутрь не назначался из-за развития острой язвы двенадцатиперстной кишки), отмечено улучшение общего самочувствия, исчезновение ар-тралгий, кожного синдрома, нормализация температуры тела, повышение уровня гемоглобина до 60 г/л, при контрольной эзофагогастродуоденоскопии от 25.02.16 г. выявлен свежий послеязвенный рубец луковицы двенадцатиперстной кишки, но наблюдалось дальнейшее прогрессирование почечной недостаточности (креати-нин 154-225 мкмоль/л), в связи с чем больная была направлена в клинику им. Е.М. Тареева (УКБ № 3) Первого МГМУ им. И.М. Сеченова.
При поступлении в клинику выявлены анемия (уровень гемоглобина 58 г/л), СОЭ 60 мм/ч, мочевой синдром (протеинурия 1,04 г/л), эритроцитурия (до 30-40 в поле зрения); суточная протеинурия (СПУ) 1,45 г/сут, общий белок крови 68,6 г/л, альбумины 35,6 г/л, фракция а2-глобулинов 17,2%, креатинин 3,22 мг/дл, СКФ 17 мл/мин, общий холестерин 4,99 ммоль/л, железо 3,3 мкмоль/л (норма 9-30 мкмоль/л), трансферрин 2,08 г/л (норма 2,0-3,6 г/л), процент насыщения железом 6,28% (норма 20-55%), ферритин 336 нг/мл (норма 15-300 нг/мл), лактатдегидрогеназа 405 Ед/л (норма 240-480 Ед/л), Д-димеры 7,9 мкг/мл (норма < 5 мкг/мл), цАНЦА 85,95 МЕ/л (норма 0-5 МЕ/л), пАНЦА 0,63МЕ/л (норма 0-5 МЕ/л), антитела к ДНК, АНФ, ЛЕ-клетки, антитела к кардиолипину (АКЛ) иммуноглобулины класса М и АКЛ иммуноглобулины класса G не выявлены , С3 компонент комплемента 136 мг/дл (норма 79-152 мг/дл), С4 компонент комплемента 22,70 мг/дл (норма 16-38 мг/дл). АД 120/80 мм рт. ст. Рентгенография, компьютерная томография органов грудной клетки: патологических изменений не выявле-
Clinical Medicine, Russian journal. 2018; 96(2) DOI http://dx.doi.org/10.18821/0023-2149-2018-96-2-180-185
Clinical notes and case reports
но. Ультразвуковое исследование почек: почки расположены обычно, контуры их чёткие, ровные, увеличены в размере: левая 121*63*56 мм, толщина паренхимы 20-21 мм, правая 121*69*57 мм, толщина паренхимы 22 мм, кортико-медуллярная дифференциация сохранена. Паренхима обеих почек повышенной эхогенности. Ча-шечно-лоханочная система не расширена. Камней, кист не выявлено. Подвижность почек при дыхании обычная. В положении больной стоя почки без особенностей. В режиме цветового допплеровского картирования (ЦДК) почечный кровоток симметричный, прослеживается до периферических отделов коркового слоя. Область надпочечников не изменена. Ультразвуковое исследование органов брюшной полости: умеренные диффузные изменения печени, поджелудочной железы.
Сочетание поражения почек, протекающее по типу БПГН (двукратное повышение уровня креатинина за месяц до 1,77-3,83 мг/дл) с выраженной анемией (уровень гемоглобина 29-66 мг/дл), 17-кратным повышением уровня цАНЦА, неспецифическими проявлениями (уменьшение массы тела, слабость, артралгии, лихорадка, эпизоды сосудистой пурпуры) без повышения АД, позволили диагностировать МПА с преимущественным поражением почек по типу БПГН. Для уточнения диагноза и выработки дальнейшей тактики лечения 23.03.16 г. произведена пункционная биопсия почки.
Биоптат почки представлен корковым слоем до 22 клубочков, тканью пирамид; 20 клубочков полностью склерозированы, перигломерулярный склероз. Встречаются фиброзные полулуния. Эпителий извитых канальцев в состоянии резкой атрофии (более 95%), просвет расширен с множеством гиалиновых цилиндров. Диффузный склероз стромы с крупными лимфомакро-фагальными инфильтратами. Артериолосклероз. Амилоида не найдено. При иммуногистологическом исследовании обнаружена фиксация очагового гранулярного характера иммуноглобулинов классов G и M, лёгких цепей каппа и лямбда, фибриногена на гломерулярной базальной мембране (ГБМ), в капиллярах стромы, отдельных клетках инфильтрата, цилиндрах, эпителии канальцев. Cq1, С3, иммуноглобулины класса A не найдены. Заключение: картина нефросклероза (сморщенная почка) в исходе гломерулонефрита.
С учётом сохраняющейся активности заболевания была продолжена иммуносупрессивная терапия пред-низолоном внутрь 30 мг, сочетанными «пульсами» преднизолона (суммарно 3000 мг), циклофосфамида 400 мг, гепарином 10 000 ЕД (отменён перед биопсией), что привело к улучшению общего самочувствия, повышению уровня гемоглобина до 84 г/л, снижению уровня креатинина с 3,2 до 2,5 мг/дл. Постбиопсийный период протекал с осложнениями (гематома), после разрешения которой была продолжена активная им-муносупрессивная терапия. АД контролировалось на уровне 120-130/80 мм рт. ст. К моменту выписки из стационара в результате проведённой терапии (суммарно
Клиническая медицина. 2018; 96(2)
DOI http://dx.doi.org/10.18821/0023-2149-2018-96-2-180-185
Оригинальные исследования
циклофосфамид 1000 мг, преднизолон 4500 мг) отмечено повышение уровня гемоглобина до 95 г/л, снижение СОЭ с 60 до 21 мм/ч, нормализация уровня Д-димера (7,3-0,48 мкг/мл), снижение уровня цАНЦА с 85,95 до 4,83 МЕ/л, в то же время сохранялись признаки нефро-тического синдрома (СПУ 5,4 г, альбумины 24,7 г/л) и почечной недостаточности (креатинин 3,6 мг/дл, СКФ 18 мл/мин).
Несмотря на выраженность нефросклероза, решено продолжить активную иммуносупрессивную терапию с целью воздействия как на остаточное воспаление в ткани почек, так и сохраняющуюся общую высокую активность заболевания (анемия, СОЭ, СРБ). Вместе с тем, принимая во внимание тяжёлую морфологическую картину почек (склероз клубочков до 80%), хроническую болезнь почек IV стадии (СКФ 18 мл/мин), креатинин 3,6 мг/дл, вероятность улучшения почечного процесса расценивалась как невысокая.
К моменту завершения иммуносупрессивной терапии получена стабилизация клинических проявлений васкулита, однако в связи с развитием терминальной хронической почечной недостаточности - тХПН (креатинин 600-700 мкмоль/л) с сентября 2016 г. пациентка получает заместительную терапию - сеансы гемодиализа 3 раза в неделю.
Обсуждение
Основным проявлением АНЦА-ассоциированного васкулита у 17- летней пациентки явилось поражение почек, протекавшее по типу БПГН (двукратное повышение уровня креатинина в сыворотке в течение месяца), что привело за короткий срок к развитию тХПН. Неожиданной находкой было обнаружение при морфологическом исследовании почек выраженного гломеру-лосклероза (20 из 22 клубочков полностью склерозиро-ваны), несмотря на короткий анамнез болезни, однако при иммуногистологическом исследовании этом обращало на себя внимание наличие депозитов очагово-гра-нулярного характера иммуноглобулинов классов G и M, лёгких цепей каппа и лямбда на ГБМ, в капиллярах стромы, отдельных клетках инфильтрата. Эти находки не соответствовали классическому малоиммунному гломерулонефриту, хотя в следовом количестве (3-35% случаев) их наличие описано в ряде работ [17, 18]. Малоиммунный гломерулонефрит может сопровождаться рядом частично перекрещивающихся патологических процессов (overlapping).
При биопсии почки у некоторых больных БПГН обнаруживают сочетание классического малоиммунного гломерулонефрита с обнаружением в крови антител к ПР-3 или МПО и отложением иммунных комплексов в мезангии и стенках капилляров клубочков, что при наличии соответствующих клинических проявлений ААВ интерпретируется по-прежнему как малоиммунный гломерулонефрит [18], хотя по сути это сочетание БПГН типа II и III. Встречается и сочетание малоиммунного гломерулонефрита с антителами к ба-
зальной мембране клубочков, который в современной классификации рассматривается как БПГН типа IV (I и III) [19].
В приведённом нами наблюдении заболевание в дебюте проявлялось только незначительной эритроци-турией и минимальной протеинурией без явных внепо-чечных симптомов. Неуклонно прогрессирующее течение с клиническими признаками системного заболевания (анемия, кожно-суставной синдром, лихорадка) выявилось только после перенесённой тяжёлой ангины в конце ноября 2015 г. Возможно, следствием этой инфекции явилось дополнительно новое (постстрептококковое?) иммунокомплексное поражение почек на фоне уже существовавшего малоиммунного гломерулонефрита, что клинически проявилось формированием не-фротического синдрома и дальнейшим прогрессиро-ванием почечной недостаточности (за 2 нед уровень креатинина повысился с 109 до 220 мкмоль/л), а морфологически - формированием иммунных депозитов на фоне уже выраженного нефросклероза.
В представленном наблюдении, по-видимому, можно допустить возможность сочетанного поражения почек в развитии тХПН малоиммунного и иммуноком-плексного с гранулярными депозитами БПГН.
Потенциальное влияние иммунных комплексов на почечную функцию и исходы у больных с АНЦА-ас-социированным БПГН отмечены в отдельных исследованиях. Так, в работе I. Neumann и соавт. [17] выявлено, что в группе больных с ААВ и классическим малоиммунным БПГН протеинурия была ниже, чем в группе больных, имевших также и депозиты иммуноглобулинов - свечение иммуноглобулинов при имму-ногистологическом исследовании (1,3± 1,0 против 5,4+ 3,1, р = 0,016).
Патогенез отложения иммуноглобулиновых депозитов при АНЦА-ассоциированном БПГН до сих пор остаётся неясным. Отложения иммуноглобулинов обычно обнаруживают в зонах некроза и склероза, в связи с чем их наличие объясняют «неспецифическим захватом», а не активным отложением иммунных комплексов [20].
У некоторых пациентов развивается почечно-огра-ниченный (без вовлечения лёгких) АНЦА-положитель-ный васкулит, который рассматривается как компонент ГПА или МПА, поскольку гистологические изменения при этих заболеваниях часто неразличимы. При таком варианте вероятность обнаружения гломерулоскле-роза в биоптате почки выше, чем у пациентов с ГПА и МПА, так как заболевание чаще диагностируют на более поздней стадии [21]. Обнаружение выраженного гломерулосклероза у пациентов с ГПА и МПА тоже, скорее всего, обусловлено более поздней постановкой диагноза в связи с отсроченной биопсией почек [21].
Известно также, что примерно 10% случаев малоиммунного почечно-ограниченный гломерулонефрита с полулуниями являются АНЦА-негативными, несмотря на сходство клинических проявлений и морфологиче-
ских изменений в биоптате почки с таковыми в АНЦА-положительных случаях [21].
К настоящему времени в экспериментальных и клинических исследованиях доказана ключевая роль антинейтрофильных цитоплазматических антител в патогенезе АНЦА-ассоциированного БПГН, хотя не исключается роль В- и Т-клеток, моноцитов, компонентов системы комплемента, дендритных клеток и толл-подобных рецепторов, лизосомального мембранного белка (LAMP-2) в активации подоцитов, пролиферации эпителиальных клеток, что способствует образованию полулуний и повреждению клубочков, однако имеющихся доказательств пока недостаточно [22].
Пациенты с антителами к ПР-3, по сравнению с пациентами с антителами к МПО, имеют большую склонность к быстрым рецидивам и более тяжёлому прогнозу [14].
Несмотря на достигнутые в последние десятилетия успехи в лечении АНЦА-ассоциированных васкулитов с поражением почек, показатели одно- и пятилетней почечной выживаемости в группе пациентов с ГПА составили 95,1 и 91,4%, с МПА - 0,6 и 84,4% соответственно. Достоверными предикторами развития тХПН были только уровень креатинина в сыворотке крови в начале лечения и быстрое нарастание почечной недостаточности [5].
В связи с тяжёлым поражением почек многие пациенты (до 60% в отдельных наблюдениях) могут нуждаться в проведении заместительной терапии. У некоторых пациентов (до 14-25%) восстановления функции почек не происходит, что позволяет уже в начале болезни диагностировать тХПН [23, 24].
С прогрессом в лечении одним из методов выбора заместительной терапии может быть трансплантация почек.
О первой успешной трансплантации почек у пациента 29 лет с гранулёматозом Вегенера было сообщено еще в 1972 г. [25], а первая серия опубликованных случаев трансплантации почек включала 9 пациентов с ГПА (Вегенера). При среднем сроке наблюдения 47 мес на фоне иммуносупрессивной терапии преднизолоном и азатиоприном наблюдался только один рецидив заболевания, который был успешно лечен циклофосфа-мидом [26].
Последующие серии сообщений уже касались трансплантации почек у пациентов с ААВ и определяемыми в сыворотке крови АНЦА.
Анализ объединённых случаев трансплантации почек до 1999 г. у пациентов с ААВ (9 серий сообщений и 25 авторских наблюдений) показал, что из 127 больных за период наблюдения от 4 до 89 мес рецидивы возникли у 17% (среднее время развития рецидивов - 31 мес) [27]. Этот объединённый анализ не позволил выделить ведущие факторы риска рецидивов. Сывороточный уровень АНЦА не ассоциировался с повышением риска рецидивов, что было подтверждено и в последующих сообщениях. В исследовании M. Gera и соавт. [28] у 35
Clinical Medicine, Russian journal. 2018; 96(2) DOI http://dx.doi.org/10.18821/0023-2149-2018-96-2-180-185
Clinical notes and case reports
больных ААВ (20 больных ГПА и 15 - МПА) за период с 1996 по 2005 г. отмечено, что выживаемость (общая и трансплантата) за 5-летний посттрансплантационный период составила 94 и 100% соответственно. В среднем за 4,4 года количество рецидивов составило 9% (преимущественно за первый год наблюдения). Авторам также не удалось выделить определяющий фактор риска рецидивов.
Выполненная в этот же период (с 1996 по 2010 г.) трансплантация почек у 85 пациентов с ААВ и тХПН (43 больных МПА и 42 - ГПА) привела за последующие 64 мес наблюдения к обострениям васкулита с частотой 0,02 пациента/год, которые не зависели от варианта ААВ, подтипа АНЦА и длительности ремиссии до трансплантации почек. Медиана уровня креати-нина через 1 год составила 1,3 мг/дл у 75 пациентов и 1,4 мг/дл - при последнем наблюдении. Выживаемость (трансплантата и пациентов) составила через 1 год 100%, через 5 лет - 97,9 и 93,4% и через 10 лет - 79,0 и 67% соответственно [29].
Имеющиеся данные подтверждают, что трансплантация почек у больных ААВ (ГПА или МПА), несмотря на потенциальный риск развития рецидивов, является безопасным и эффективным методом лечения при тХПН [24].
Трансплантацию почек рекомендуют проводить не ранее чем через 12 мес стойкой ремиссии васкулита. Наличие АНЦА, как правило, не является противопоказанием.
Для подавления рецидива в посттрансплантационном периоде рекомендуется циклофосфамид (с ответом до 70%), при неэффективности может быть назначен ритуксимаб. Описаны единичные наблюдения его эффективного назначения [30, 31], что необходимо подтвердить в более крупных исследованиях.
Заключение
Представленное наблюдение фульминантного течения быстропрогрессирующего гломерулонефрита, ассоциированного с антителами к цитоплазме нейтро-филов, у 17-летней пациентки с быстрым развитием склероза ткани почек (поражение 80% почечных клубочков). Сохраняющееся свечение иммуноглобулинов в лимфомакрофагальных инфильтратах (как отражение активности), несмотря на выраженность нефросклеро-за, дало основание для продолжения иммуносупрес-сивной терапии с целью воздействия на остаточное воспаление в ткани почек.
В перспективе после получения стойкой (не менее 12 мес) ремиссии основного заболевания - васкулита, ассоциированного с антителами к цитоплазме нейтро-филов, целесообразно планировать трансплантацию почек.
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки.
Клиническая медицина. 2018; 96(2)
DOI http://dx.doi.org/10.18821/0023-2149-2018-96-2-180-185
Оригинальные исследования
ЛИТЕРАТУРА
(остальные источники см. REFERENCES) 5. Буланов Н.М., Моисеев С.В., Новиков П.И, Кузнецова Е.И., Мешков А.Д., Макаров Е.А. и др. Поражение почек при различных вариантах АНЦА-ассоциированных васкулитов. Клиническая фармакология и терапия. 2016;25 (5): 23-9. 7. Новиков П.И., Моисеев С.В., Кузнецова Е.И, Семенкова Е.Н., Мухин Н.А. Изменение клинического течения и прогноза гранулема-тоза с полиангиитом (Вегенера): результаты 40 летнего наблюдения. Клиническая фармакология и терапия. 2014; 23(1): 32-7. 12. Томилина Н.А., Бирюкова Л.С., Егорова Е.Т., Суханов А.В., Сто-ляревич Е.С., Купавцева О.А. и др. Быстропрогрессирующий гломерулонефрит при АНЦА-ассоциированных васкулитах: течение, эффективность лечения, прогноз. Терапевтический архив. 2008; 6 (80): 15-24. 16. Бекетова Т.В., Фролова Н.Ф., Столяревич Е.С., Волков М.Ю., Котенко О.Н., Александрова Е.Н. Проблемы диагностики и лечения АНЦА- ассоциированных системных васкулитов: в фокусе АНЦА-негативный раиш-иммунный гломерулонефрит. Научно-практическая ревматология. 2016; 5(54): 543-52. 31. Фролова Н.Ф., Артюхина Л.Ю., Столяревич Е.С. Рецидив АНЦА-ассоциированного васкулита после аллотрансплантации почки. Научно-практическая ревматология. 2016; 54 (1): 105-7. DOI: 10.14412/1995-4484-2016-105-107
REFERENCES
1. Jennette J, Falk R, Bacon P Basu N, Cid MC, Ferrario F et al. 2012 Revised international chapel hill consensus conference nomenclature of vasculitides . Arthritis & Rheumatism. 2012; 65(1):1-11. doi:10.1002/art.37715.
2 . Ntatsaki E,Watts R.A., Scott D.G. Epidemiology of ANCA-associ-
ated vasculitis . Rheum. Dis Clin North Am. 2010; 36 (3): 447-61.
3 . Mohammad A.L., Jacobsson L.T., Mahr A.D., Sturfelt G., Segelmark
M . Prevalence of Wegeners granulematosis, microscopic polyangi-itis, polyarteritis nodosa and Churg-Strauss syndrome within a defined population in southern Sweden. Rhoumatology. (Oxford) 2007; 46 (8): 1329-37. D0I:10.1093/rheumatology/kem107
4 . Lane S.E., Scott D.G., Heaton A., Watts R.A. Primary renal vasculitis
in Norfolk-increasing incidence or increasing recognition Nephrol. Dial. Transplant. 2000;15 (1): 23-7.
5 . Bulanov N.M., Moiseev S.V., Novicov P.I., Kuznetsova E.I., Meshkov
A.D., Makarov E.A. et al. .Renal involvement in ANCA-associated vasculitis . Clin. Pharmacol. Ther. 2016; 25 (5): 23-9. (in Russian)
6 . Sinico R.A., Di Toma L., Radice A. Renal involvement in anti-neu-
trophil cytoplasmic autoantibody associated vasculitis . Autoimmun. Rev. 2013; 12(4): 477-82. D0I:1016/i.autrev.2012.08.006
7 . Novikov P.I., Moiseev S.V., Kuznetsova E.I., Semenkova E.N.,
Mukhin N.A. Changing patterns of clinical severity and risk of mortality in granulomatosis with polyangiitis over four decades Clin. Pharmacol. Ther. 2014; 23 (1): 32-7.
8 . Henique C., Papista C., Guyonnet L., Lenoir O., Tharaux P.L. Up-
date on crescentric glomerulonephritis. Semin Immunopathology. Published online 2014. DOI:10.1007/s00281-014-0435-7
9 . Berden A.E., Ferrario F., Hagen E.C. et al. Histohatologic classifica-
tion of ANCA-associated glomerulonephritis. J. Am. Soc. Nephrol. 2010; 21(10): 1628-36. DOI:10.1681/ASN.2010050477 10 . Moroni G ., Ponticelli C . Rapidli progressive crescentric glomerulonephritis: Early treatment is a must. Autoimmun. Rev. 2014; 13(7): 723-9. DOI:10.1016/j.autrev. 2014.02.007 11. Chen Y.X., Yu H.J., Zhang W., Ren H., Chen X.N., Shen P.Y. et al. Analyzing fatal cases of Chinese patients with primary antineutro-phil cytoplasmic antibodies-associated renal vasculitis a 10-year retrospective stady. Kid. Blood Press Res. 2008; 31 (5):343-9. DOI:10.1159/000165117 12 Tomilina N.A., Biryukova L.S. Egorova E.T., Sukhanov A.V., Stolyarevich E.S. Kupavtseva O.A. et al. Rapidly progressive glomerulonephritis in anca-associated vasculitis: a course, treatment efficacy, prognosis. Therapevticheskiy arkhiv. 2008; 6 (80): 15-24. (in Russian)
13 . Hauer N.A., Bajema I.M., Van Houwelingen H.C. Ferrario F., Noël
L.H., Waldherr R. et al. Determiminants of outcome in ANCA- associated glomerulonephritis: a prospective clinic-histological analysis of 96 patients . Kid. International. 2002; 62 (5): 1732-42. D01:10.1046/j.1523-1755.2002.00605.x.
14 . Syed R., Rehman A., Valencha G., EI-Sayegh S. Pauci-immune cres-
centic glomerulonephritis: An ANCA-Associated Vasculitis. Bio. Med. Res. Int. 2015. 2015; 402826. D01:/10.1155/2015/402826
15 . Jennette J.C., Falk R.J. McGregor J.G. Renal and systemic vasculitis,
in Comprehensive Clinical Nephrology. Elsevier, 5th edition. 2015; 25: 287-302 .
16 . Beketova T.V., Frolova N.F., Stolyarevich E.S., Volkov M.J., Ko-
tenko O.H., Alexandrova E.N. Problems of diagnosis and treatment ANCA- associated systemic vasculitis: the focus of ANCA-negative pauci-immune glomerulonephritis Nauchno-prakticheskaya revma-tologiya. 2016; 5 (54): 543-52. (in Russian)
17 . Neumann I., Regele H., Kain R., Birck R., Meisl F.T. Glomerular
immune deposits are associated with increased proteinuria in patients with ANCA-associated crescentic nephritis. Nephrol.Dialysis Transplant. 2003;18 (3): 524-531. D0I:10.1093/ndt/18.3.524
18 . Haas M, Eustace JA. Immune complex deposits in ANCA-associated
crescentic glomerulonephritis a stady of 126 cases . Kid. Int. 2004; 65 (6): 2145-52. DOI: 10.1111/j.1523-1755.2004.00632.x
19 . Levi J.B., Hammad A., Coulthart A., Dougan T., Pussey C.D. Clini-
cal features and outcome of patients with both ANCA- and anti-GBM antibodies. Kid. Int. 2004; 66 (4): 1535-40.
20 . Gou S.J., Yuan J., Wang C., Zhao M.N., Chen M. Alternative com-
plement pathway activation products in urine and kidneys of patients with ANCA- associated GN. J. Am. Clin. Soc. Nephrol. 2013; 8(11):1884-1891. DOI:10.2215/cjn.0279031325/ 21. Eisenberger U., Fakhouri F., Vanhille P., Beaufils H., Mahr A., Guil-levin L. et al ANCA-negative pauci-immune renal vasculitis: histology and outcome . Nephrol. Dialisis Transplant. 2005; 20(7): 13929. D0I:10..1093/ndt/gfh830
22 . Chen Y.X., Chen N. Pathogenesis of rapidly progressive glo-
merulonephritis: what do we learn? Contributions of Nephrology. 2013;181:207-15.D0I: 10.1159/000348633
23 . Hedger N., Stevens J., Nick D., Saroh W., Poul R. Incidence and
outcome of pauci-immune rapidly progressive glomerulonephritis in Wessex, UK: a 10-year retrospective studyEuropean Renal Association, 2000; 10 (15), 1593-1599. Nephrol. Dialysis Transplant. DOI: 10.1093/ndt/15.10. 1593
24 . Toussaint N. Renal Transplantation. Nephrology. 2008; 13: 37-43.
DOI: 10 1111/j. 1440-1797.2008. 00996.x.
25 . Lyons G.W., Lindsay W.G. Renal Transplantation in a Patient with
Wegeners Granulomatosis . Am. J. Surg. 1972; 124 (1): 104-7. D0I/10.1016/0002-9610 (72)90179-1
26 . Kuross S . , Davin T. , Kjellstrand C . M . Wegeners granulomatosis with
severe failure: clinical course and results of dialysis and transplantation. Clin. Nephrol. 1981; 16: 172-80..
27 . Nachman P.H., Segelmark M., Westman K., Hogan S.L., Satterly K.K.,
Jennette J.C., Falk R. Recurrent ANCA-associated small vessel vas-culitis after transplantation: A pooled analysis. Kid. Int. 1999; 56(4): 1544-1550.D0I:10.1046/j.1523-1755.1999.00666.x.
28 . Gera M., Griffin M.D., Specks U., Leung N., Stegall M.-D., Fer-
venza F.C. Recurrence of ANCA-associated vasculitis following renal transhlantation in the modernera of immunosuppression . Kid. Int. 2007; 71 (12): 1296-301. D0I:10.1038/sj.ki.5002244
29 . Geetha D., Eirin A., True K., Irazabal MV., Specks U., Seo P. et al.
Renal transplantatijn in antineutrophil cytoplasmic antibody-associated vasculitis: A multicenter experience; Transplantation. 2011; 91(12): 1370-5. DOI: 10.1097/TR.0b013e31821
30 Muracami C., Manoharan P., Carter-Monroe N., Geetha D. Ritux-imab for remission induction in recurrent ANCA-associated glo-merulonephritis postkidney transplant. Transpl. Int. 2013; 26 (12): 1225-31.DOI: 10. 1111/tir.12203
31. Frolova N.F., Artyukhina L.Y., Stolyarevich E.S. Recurrent ANCA-associated vasculitis after kidney allotransplantation Rheumatol. Sci. Pract. 2016; 54(1):105-7. (in Russian) DOI:10.14412/1995-4484-2016-105-107 .
Поступила 21.02.17 Принята в печать 18.04.17
