Формуляр антибактериальных препаратов: средство рационализации потребления или дань моде? Текст научной статьи по специальности «Фундаментальная медицина»

МЕНЕДЖМЕНТ В ЗДРАВООХРАНЕНИИ

РЕМШ1ШМ ян трь-феврть 2005 Н1

А.В.РУДАКОВА, Военно-медицинская академия, С.-Петербург

Формуляр антибактериальных препаратов:

СРЕДСТВО РАЦИОНАЛИЗАЦИИ

ПОТРЕБЛЕНИЯ ИЛИ ДАНЬ МОДЕ?

Почему именно сегодня мы все чаще слышим и читаем о формулярах? Безусловно, нельзя не вспомнить об одном из основополагающих документов в данной области — отчете ВОЗ за 1999 г. [1]. Это документ, в котором прослеживается мысль о том, что сегодня ни одна страна в мире не может в полной мере обеспечить потребности своего здравоохранения, и поэтому программы медицинской помощи необходимо строить на предположении о недостатке ресурсов. Таким образом, формулярная система — отнюдь не «выдумки для бедных», а путь, которым следуют все развитые страны. Провозглашается переход от классического универсализма (вся возможная медицинская помощь для всех пациентов) к новому универсализму (помощь всем пациентам, но в ограниченном объеме). Следовательно, необходим выбор направлений действий в соответствии с самыми важными потребностями.

Разумеется, в первую очередь необходимо отказаться от методов лечения, имеющих сомнительную эффективность. Это наиболее очевидный этап работы, хотя и он на практике вызывает немалые трудности, связанные и с лоббированием отдельных препаратов, и с приверженностью к «традиционно» применяемым методам лечения. Очевидно, что свобода действий врачей не должна быть свободой применения безопасных, но неэффективных методов лечения. Значительно более сложный момент — отказ от ряда вмешательств, обладающих доказанным эффектом и приемлемой переносимостью, но неприменимых в рамках имеющегося бюджета. Это означает, что даже если доказана эффективность препарата при той или иной нозологии и выявлена приемлемая переносимость, это не является гарантией целесообразности его применения у всех или даже у части пациентов с данной патологией.

Таким образом, необходимо рационирование, т. е. ограничение в доступе к медицинским вмешательствам. В скрытой форме оно осуществляется повсеместно, но открытое рационирование представляется более этичным, т. к. позволяет сделать неконтро-

лируемые скрытые ограничения видимыми и более справедливыми. Рационирование реализуется через разработку формуляров. При этом часто встречаются фразы о том, что формуляр позволяет сэкономить значительное количество средств. Однако целью формулярной системы является не столько уменьшение затрат на лекарственное обеспечение, сколько более рациональное использование средств, позволяющее получить при их расходовании максимальное количество клинических преимуществ. Какие группы препаратов наиболее значимы? Анализ показал, что в системе военно-медицинской службы более 20% затрат приходится на антибактериальные средства. Насколько рационально они используются? Многоцентровое исследование в 5 городах России показало, что около 50% назначений антибиотиков избыточно, т. к. они используются при вирусных инфекциях (острые респираторные вирусные инфекции) [2]. Однако и в тех случаях, когда существуют четкие показания к назначению антибактериальных препаратов, назначения зачастую неадекватны. Так, одно из последних исследований в данной области (MONARCS) показало, что неадекватная антибактериальная терапия у па-

✓

Using an antimicrobial drug formulary enables to expel the practice of applying drugs lacking a proved effect. Yet, the formulary all by itself fails to ensure the consumption rationalization of the drugs enlisted. The joint use of evidence-based medicine's principles and pharmacoeconomic analysis will enable to improve tangibly the quality of medical care.

A.V. Rudakova, Military Medical Academy, St.-Petersburg. Antimicrobial Drug Formulary: A Tool for Consumption Rationalization or Tribute to Novelty?

циентов с подозрением на сепсис приводит к относительному увеличению летальности на 30% (43% по сравнению с 33%; p<0,001) [3].

Одна из наиболее значимых проблем в области антибактериальной терапии — хирургическая инфекция. Исследование, проведенное в США, показало, что при присоединении хирургической инфекции летальность увеличивается более чем в 2 раза (7,8% по сравнению с 3,5%), доля пациентов, помещенных в блок интенсивной терапии, также увеличивается весьма значительно (29% по сравнению с 18%). При этом общая длительность госпитализации увеличивается в 3 раза, а общая стоимость лечения — более чем в 2 раза [4]. Основными критериями оценки стратегий лечения являются клиническая эффективность, переносимость и безопасность, а также эффективность затрат. Именно поэтому формулярная комиссия ГВМУ МО РФ руководствуется в

38

2005 январь-февраль ршшиим

ФОРМУЛЯР АНТИБАКТЕРИАЛЬНЫХ ПРЕПАРАТОВ: СРЕДСТВО РАЦИОНАЛИЗАЦИИ ПОТРЕБЛЕНИЯ ИЛИ ДАНЬ МОДЕ?

своей деятельности алгоритмом, предусматривающим ряд этапов:

♦ оценку структуры потребления (АВС-и частотный анализ);

♦ оценку клинической эффективности с моделированием фармакотерапии на основе качественных клинических испытаний;

♦ проведение фармакоэкономического анализа.

После осуществления комплексной оценки принимается решение о включении препаратов в формуляр и разрабатываются рекомендации по лечению и нормы снабжения. Таким образом, эффективность затрат на сегодняшний день является одной из основных характеристик медицинской технологии, и, как указывают американские исследователи, рост расходов на здравоохранение может перевести фармакоэкономику из области академических курьезов в основной инструмент принятия решений в данной области [5]. Резко возрастает количество исследований и публикаций в данной области. Так, регистр фармакоэко-номических исследований Кокранов-ской ассоциации включал в I кв. 2001 г. 6113 исследований, в IV кв. 2002 г. — 9945 исследований, во II кв. 2003 г. — 11485 исследований. В связи с этим, безусловно, крайне заманчиво использование результатов зарубежных фар-макоэкономических исследований в процессе рационирования в России. Возможно ли это? К сожалению, нет. Объясняется это, в частности, различиями в экономической ситуации. Так, в США стратегия лечения может рекомендоваться для широкого использования, если коэффициент эффективности затрат составляет не более 20 тыс. долл./1 год жизни хорошего качества (1 QALY), и считается приемлемой при коэффициенте в пределах 20—40 тыс. долл. Пограничный уровень — 40—60 тыс. долл. в расчете на 1 год жизни хорошего качества [6]. Этот предел зависит от дохода на душу населения, процента валового национального продукта, направляемого на нужды здравоохранения, и в России он, безусловно, существенно ниже, чем в развитых странах Запада. Существует и серьезная разница в соотношении стоимости

таблица 1

I Стратегии по сокращению резистентности в ОРИТ1

Рекомендации

Уровень доказательств2

Ограничение избыточного применения антибиотиков

Разработка в стационаре рекомендаций по применению антибактериальных препаратов

II

Обучение клиницистов в области рационального потребления антибактериальных препаратов

II

Разработка мер по снижению потребления антибиотиков в национальном масштабе

II

Разработка рекомендаций с использованием междисциплинарного подхода при участии местных и национальных опинион-лидеров

II

Ограничительный формуляр в стационарах

II

Использование по возможности препаратов узкого спектра или «старых» препаратов

I и II

Оптимизация антибактериального эффекта

Использование комбинированной терапии

I и II

Консультация инфекциониста

II

Ротация антибиотиков

II

Использование региональных данных по спектру патогенов и их чувствительности

III

Ограничение краткосрочной антибиотикопрофилактики клинически валидированными показаниями

I и II

Отказ от рутинной деконтаминации респираторного и пищеварительного тракта в ОРИТ

I и II

1 Kollef M.H., Fraser V.J. Antibiotic Resistance in the Intensive Care Unit // Ann. Intern. Med. 2001; 134: 298 - 314.

2 Уровень I - доказательства основаны на результатах рандомизированных контролируемых испытаний; уровень II - доказательства основаны на результатах нерандомизированных когортных исследований с одновременным или историческим контролем; уровень III - доказательства основаны на результатах серии случаев.

групп препаратов и видов медицинских вмешательств.

Что касается антибактериальной терапии, изменение спектра патогенов и их чувствительности может повлечь за собой изменение не только эффективности затрат, но и клинической эффективности. Увеличение резистентности влечет за собой увеличение частоты модификации терапии с использованием более дорогостоящих препаратов второго ряда или комбинированной терапии. Это приводит и к увеличению стоимости лечения, и к снижению эффективности затрат. В связи с этим в настоящее время активно разрабатываются стратегии по сокращению резистентности патогенов (табл. 1). Рассмотрим некоторые из них более подробно.

РАЗРАБОТКА РЕКОМЕНДАЦИИ ПО ПРИМЕНЕНИЮ АНТИБАКТЕРИАЛЬНЫХ ПРЕПАРАТОВ

Существует достаточно много исследований, посвященных влиянию клинических рекомендаций на качество медицинской помощи и стоимость лечения. Так, мультицентровое исследование, проведенное в США, показало, что стоимость антибактериальных препаратов, применяемых для лечения внебольничной пневмонии, снижается при их использовании со 171 до 97 долл. ф=0,038), длительность госпитализации — с 6,8 до 4,5 сут (р=0,002), а общая стоимость лечения — с 3805 до 2047 долл., то есть почти в 2 раза (р=0,021) [8].

Очевидно, что интенсивность потребления антибактериальных препаратов — один из основных факторов, определяющих уровень резистентности. Это, в частности, было продемонстрировано проектом ICARE (Intensive Care Antimicrobial Resistance Epidemiology), осуществленным в 1996—1997 гг. в 41 госпитале США. Результаты позволили сделать вывод о том, что чем выше уровень потребления препаратов, тем выше резистентность основных патогенов, хотя к разным антибиотикам она и развивалась с разной скоростью [9]. В связи с этим ограничения в области применения антибактериальных препаратов влекут за собой снижение не только стоимости антибактериальных препаратов, но и резистентности основных патогенов. Так, введение формулярных ограничений в клинике на 575 коек в Хьюстоне привело к снижению потребления антибиотиков, исключенных из формуляра, на 68%, увеличению затрат на антибиотики, включенные в формуляр, на 25% и к снижению общих затрат на антибиотики на 31%. При этом чувствительность E.coli к одному из препаратов, исключенных из формуляра, — цефтазидиму, возросла с 81 до 99%, а P. aeruginosa — c 65 до 83%

[10]. В другом исследовании было выявлено снижение резистентности к цеф-тазидиму одного из основных патогенов — K. pneumoniae — после введения ограничений на его применение [11]. Снижение затрат на антибиотики после внедрения формулярных ограничений отмечалось также в Канаде (с 41,6% от всех затрат на лекарственные средства до 28%) [12] и Греции (на 50,7%) [13].

ОГРАНИЧЕНИЕ ПРОДОЛЖИТЕЛЬНОСТИ АНТИБИОТИКОПРОФИЛАКТИКИ ■

В Рекомендациях по предупреждению хирургической инфекции (2004 г.) указывается на необходимость ограничения времени профилактического введения антибиотиков промежутком в 24 часа после оперативного вмешательства [14]. В то же время в реальной клинической практике зачастую «профилактическое» введение антибиотиков продолжается 5—7 дней, причем нередко применяются препараты, не предназначенные для этой цели (в частности аминогликозиды).

Какова структура потребления анти-бактеральных препаратов в системе медицинской службы МО РФ? Результаты анализа представлены в таблице 2. Из таблицы видно, что наиболее часто назначаются препараты класса пеницил-

линов (более 40% от числа средних суточных доз). Средняя стоимость определенной суточной дозы (defined daily dose — DDD) составила в результате 0,51±0,13 долл.

Результаты более подробного анализа представлены в таблице 3, из которой видно, что около 30% назначений антибиотиков приходится на ампициллин. Обращает на себя внимание большой объем потребления дешевых препаратов для лечения инфекций дыхательных и мочевыводящих путей, не требующих госпитализации; такие антибиотики применяются в амбулаторном звене медицинской помощи. Из препаратов, используемых в условиях стационара, наиболее часто используются дешевые отечественные антибиотики. Всегда ли оправдано использование этих малозатратных препаратов? Проведенный анализ показал, что при выборе антибиотика нельзя ориентироваться на стоимость средней суточной дозы, поскольку минимальная стоимость средней суточной дозы отнюдь не гарантирует максимальной эффективности затрат. Так, анализ стоимости антибактериальных препаратов I линии, применяемых при терапии перитонита с источником в желчном пузыре, показал, что традиционная терапия (ампициллин + гентамицин + метронидазол) в 4 раза дешевле, чем комбинация цефо-

Р£МШи U M январь-февраль 2005

таблица 2

Структура потребления антибактериальных препаратов в медицинской службе округов и флотов (2002 г.)

Класс препаратов Доля затрат, % Доля DDD, %

Пенициллины 25,3 43,8

Цефалоспорины 27,9 2,8

Карбапенемы 2,1 0,01

Хинолоны 16,0 9,3

Аминогликозиды 4,4 5,7

Метронидазол 4,0 4,4

Линкозамиды 2,4 1,4

Макролиды 10,0 7,8

Уросептики 0,2 12,3

Прочие 7,8 12,5

Всего 100,0 100,0

таблица 3

Десять антибактериальных препаратов, наиболее широко применявшихся в медицинской службе округов и флотов в 2002 г.

Препарат Доля затрат на АБ, % Препарат Доля общего числа DDD, %

Ампициллин 13,7 Ампициллин 29,2

Цефотаксим 10,2 Бензилпенициллин 8,9

Азитромицин 9,9 Норфлоксацин 6,6

Норфлоксацин 8,4 Эритромицин 6,0

Бензилпенициллин 6,3 Нитрофурантоин 5,6

Офлоксацин 6,0 Хлорамфеникол 5,5

Ванкомицин 5,8 Ко-тримоксазол 5,1

Цефазолин 5,7 Доксициклин 4,8

Амоксициллин 4,9 Гентамицин 4,5

Цефтриаксон 4,8 Метронидазол 4,4

Всего 75,7 Всего 80,6

ФОРМУЛЯР АНТИБАКТЕРИАЛЬНЫХ ПРЕПАРАТОВ

40

ФОРМУЛЯР АНТИБАКТЕРИАЛЬНЫХ ПРЕПАРАТОВ: СРЕДСТВО РАЦИОНАЛИЗАЦИИ ПОТРЕБЛЕНИЯ ИЛИ ДАНЬ МОДЕ?

2005 январь-февраль P{M€DUUM

перазона с метронидазолом (14 долл. по сравнению с 56,4 долл.). Однако при определенном уровне резистентности патогенов общая стоимость терапии оказывается в последнем случае даже ниже (149 долл. по сравнению с 154,9 долл.) за счет значительно большей частоты неэффективности I линии терапии и перехода на более дорогостоящие препараты (цефепим+метронидазол). Таким образом, целесообразно частично перевести средства с закупки дешевых, но малоэффективных в определенных условиях препаратов (в частности ампициллина) на закупку более дорогостоящих лекарственных средств (в частности це-фалоспоринов III поколения). Существенно отличается структура потребления антибактериальных препаратов в лечебных учреждениях центрального подчинения (табл. 4)-Обращает на себя внимание достаточно высокая доля затрат на карбапенемы. Это может быть связано с тем, что в системе МО РФ лечебные учреждения центрального подчинения оказывают медицинскую помощь пациентам в наиболее тяжелом состоянии. Кроме того, в большинстве случаев пациенты начинают получать антибактериальные препараты на предшествующих этапах оказания медицинской помощи, в связи с чем увеличивается вероятность селекции резистентных к наиболее широко применяемым препаратам микроорганизмов. Это приводит к необходимости использования более мощной и более дорогостоящей терапии. Средняя стоимость суточной дозы антибактериальных препаратов в лечебных учреждениях центрального подчинения составила 2,78 (1,88-3,98) долл.

Всегда ли использование препаратов ультраширокого спектра приносит пользу пациентам, не говоря уже об увеличении стоимости лечения? Безусловно, нет. Так, исследование, проведенное в Москве (Городская онкологическая больница №62), показало, что эмпирическая терапия тяжелых инфекций дыхательных путей у онкологических пациентов с использованием имипене-ма/циластатина влечет за собой увеличение частоты суперинфекции грибами рода Candida c 27 до 57% по сравнению с терапией цефепимом. Суперинфекция метициллинрезистентным S. aureus (MRSA)

таблица 4| Структура потребления основных классов

антибактериальных препаратов в ведущих госпиталях МО РФ (2002 г.)

Класс препаратов Доля затрат, % (Xmin — Xmax) Доля DDD, % (Xmin — Xmax)

Пенициллины 4,4 (1,3-5,5) 21,4 (18,2-26,6)

Цефалоспорины 37,6 (30,7-41,2) 13,6 (12,1-15,4)

Карбапенемы 28,2 (23,2-32,5) 0,6 (0,5-0,7)

Хинолоны 6,5 (4,2-10,0) 11,6 (6,5-17,5)

Аминогликозиды 1,6 (1,1-2,2) 12,8 (7,6-22,7)

Метронидазол 5,4 (0,8-13,2) 9,5 (5,2-16,3)

Ванкомицин 7,9 (5,4-10,7) 1,2 (0,3-1,3)

таблица б| Ступенчатая терапия как средство снижения стоимости лечения

Стоимость антибактериальных препаратов и введения, долл.

Путь введения Амоксициллин/клавуланат

оригинальный (Аугментин) генерический (Амоксиклав)

Внутривенная терапия в течение 7 суток (1,2 г 3 раза в сутки) 121,6 92,2

Ступенчатая терапия (1,2 г внутривенно 3 раза в сутки, затем 0,625 г перорально 3 раза в сутки в течение 4 суток) 63,8 40,4

и энтерококками отмечается чаще в 4 раза (32% по сравнению с 8%) [15]. Исследование, проведенное в США, показало, что шансы развития нозокоми-альных инфекций, вызванных MRSA, увеличиваются в 8,01 раза при использовании еще одного препарата широкого спектра — левофлоксацина [16]. Эти примеры являются иллюстрацией положения о целесообразности применения по возможности препаратов более узкого спектра, упоминавшегося выше.

Рациональное потребление антибактериальных препаратов предполагает и использование фармакодинамических показателей. Так, модельные исследования показали, что введение меропенема в дозе 1 г 3 раза в сутки может быть заменено введением в дозе 0,5 г 4 раза в сутки [17]. Полученный результат был подтвержден клиническим испытанием, осуществленным в Хартфордском госпитале в США [18]. Простой расчет показывает, что изменение режима дозирования позволит сэкономить 28% средств (1174 руб. в сутки в расчете на 1-го пациента).

Еще один путь снижения стоимости антибактериальной терапии — «ступенчатый» вариант терапии, предусматривающий переход при стабилизации состояния пациента с парентерального на пе-роральный путь введения. Расчет показывает, что при применении и оригинальных, и генерических препаратов «ступенчатая» терапия приводит к снижению стоимости лечения в 2 раза (табл. 5).

Разумеется, проблема нерационального потребления антибактериальных препаратов — отнюдь не только российская. Так, исследование, проведенное во Франкфурте-на-Майне, показало, что более половины назначений антибактериальных препаратов в хирургическом стационаре нерационально. При этом программы повышения квалификации клиницистов в данной области (применение только по показаниям, преимущественное применение препаратов, вводимых 1 раз в сутки, ступенчатая терапия, отказ от длительной послеоперационной профилактики, снижение доли внутривенно вводимых препаратов) позволили снизить затраты на антибактери-

альные препараты на 60% без снижения клинической эффективности [19]. Чаще всего все предложенные меры используются в комплексе. Например, программа по рациональному потреблению антибиотиков, реализованная в Швейцарии в период с 1996 по 2001 гг., позволила снизить затраты на антибактериальные препараты на 56%, а частоту их назначения — на 36%. При этом затраты на препараты, в отношении которых были введены ограничения, удалось снизить на 72%. Одновременно частота летальных исходов, обусловленных бактериальной инфекцией, снизилась с 4,0 до 2,4% [20]. Итак, в чем нам может и в чем не может помочь формуляр?

Безусловно, формуляр позволяет исключить из практики препараты, не обладающие доказанным эффектом. Ограничивается использование препаратов, обладающих доказанным эффектом, но неприемлемой эффективностью затрат. В то же время формуляр сам по себе не может обеспечить рациональности потребления включенных в него лекарственных средств.

Можно ли изменить эту ситуацию? Разумеется, но для этого формуляр должен базироваться на протоколах лечения с четким указанием на группы пациентов и клинические состояния. Кроме того, он должен стать основой образовательной деятельности в плане внедрения высокоэффективных медицинских технологий.

При этом различия микробного пейзажа и уровней резистентности основных патогенов влекут за собой необходимость как адаптации базового формуляра антибактериальных препаратов к особенностям стационара, так и его периодического пересмотра. Что касается общих подходов к организации лекарственного обеспечения, становится очевидным, что только совместное использование принципов доказательной медицины и методов фармако-экономического анализа позволит нам обеспечить реальное повышение качества медицинской помощи.

РШШи IIМ январь-февраль 2005