CC BY
14
Новости клинической фармакологии и фармацевтики
DOI: 10.24412/2409-6636-2024-13149
Фиксированная тройная комбинация как универсальный инструмент фармакотерапии бронхообструктивного синдрома у пациентов с бронхиальной астмой и хронической обструктивной болезнью легких
В.В. Архипов
Применение тройной терапии с полным правом может рассматриваться в качестве универсального инструмента для значительного числа пациентов с бронхиальной астмой и хронической обструктивной болезнью легких. Дополнительные преимущества получают больные, которым тройная терапия назначается в виде экстрамелкодисперсных комбинаций. Отмечается, что назначение комбинации беклометазон/гликопиррония бромид/фор-мотерола фумарат позволяет избежать назначения ингаляционных глюкокортикостероидов в максимальных дозах. В обзоре рассмотрены такие относительно новые для нашей клинической практики аспекты, как фиксированная обструкция, дисфункция малых дыхательных путей и поддающиеся лечению проявления бронхиальной астмы и хронической обструктивной болезни легких.
Ключевые слова: бронхиальная астма, хроническая обструктивная болезнь легких, тройная терапия, экстрамелкодисперсная тройная комбинация, ингаляционный глюкокортикостероид, длительнодействующий Р2-аго-нист, длительнодействующий антихолинергический препарат.
Введение
Тройная терапия1 достаточно широко распространена в нашей стране, когда речь идет о лечении хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ). Например, крупное эпидемиологическое исследование, проходившее в 18 городах России, показало, что среди больных ХОБЛ, которым назначалась поддерживающая терапия, в 24% случаев была назначена именно тройная терапия [1]. При этом подавляющее число больных получали 3 препарата в разных ингаляторах, и лишь 1% больных получали тройную терапию посредством одного ингалятора. Применение ингаляционного глюкокортикостероида (ИГКС) в
Владимир Владимирович Архипов - докт. мед. наук, профессор кафедры клинической фармакологии и терапии им. Б.Е. Вотчала ФГБОУ ДПО "Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования" Минздрава России, Москва. Контактная информация: [email protected]
1 Одновременное назначение ингаляционного глюкокортикостероида, длительнодействующего Р2-агониста и длительнодействующего антихолинергического препарата.
терапии ХОБЛ в составе тройных или двойных комбинаций стало настолько популярно, что в Российском респираторном обществе был разработан ряд документов, дополнительно регламентирующих применение такой терапии в клинической практике [2, 3].
Тройная терапия имела все шансы занять важное место и в лечении бронхиальной астмы (БА). Россия была одной из первых стран, в которых тиотропия бромид был одобрен для лечения БА в сочетании с ИГКС/длительнодействующим Р2-агонистом (ДДБА). Следовательно, российские врачи имели достаточно времени для того, чтобы оценить эффективность тройной терапии БА. Вначале приходилось использовать так называемые "открытые" комбинации (3 препарата в 2 разных ингаляторах), но скоро в распоряжении врачей появилось сразу несколько тройных комбинаций в виде порошковых ингаляторов (ПИ) и дозированных аэрозольных ингаляторов (ДАИ).
Однако в отличие от ХОБЛ в лечении БА тройная терапия не завоевала значимого места: больным БА тройные комбинации назначают примерно в 10 раз реже, чем пациентам с ХОБЛ [4].
И это при том, что национальные рекомендации в 2019-2021 годах предоставляли врачам возможность назначать тройную комбинацию уже на 3-м шаге терапии. Возможно, что первоначальная "неудача" с назначением тройной терапии у больных БА объяснялась необходимостью каждый раз обосновывать выписку по льготе дополнительного ингалятора.
Таким образом, применение тройной терапии у больных БА и ХОБЛ пошло разными путями. Но в любом случае препараты для тройной терапии стали восприниматься в качестве нишевых средств, которые могут использоваться у больных с определенными фенотипами БА или в качестве последней альтернативы высоким дозам ИГКС [5, 6].
Обсуждая тройные комбинации у больных БА, неизбежно придется отвечать на вопрос: зачем им нужен антихолинергический препарат? Применительно к ХОБЛ встают другие вопросы: кому из больных нужен глюкокортикостероид (ГКС) и насколько такое лечение безопасно? При этом вопрос безопасности тройных комбинаций занял непропорционально большое место в медицинской дискуссии, так как именно он стал основным аргументом производителей бронхолитиков.
В любом случае положение тройных комбинаций в фармакотерапии до сих пор не полностью устоялось, а высокая стоимость препаратов заставляет экспертов быть осторожными, формулируя свои рекомендации.
Мы полагаем, что на сегодняшний день тройные комбинации могут с полным правом рассматриваться в качестве наиболее универсальных инструментов для большего, чем это имеет место сейчас, числа пациентов с БА и ХОБЛ. Мы попытаемся показать, насколько оправданным было их ниширование и какое место эти препараты должны занимать в современной терапии брон-хообструктивных заболеваний.
Уровень эозинофилов как показание для назначения ИГКС
У некоторых больных ХОБЛ отсутствует ответ на ИГКС, а в ряде случаев прием этих препаратов может иметь нежелательные последствия. Это положение никогда никто не оспаривал. В то же время экспертное сообщество пыталось найти простые маркеры для необходимости назначения ИГКС при ХОБЛ. Первоначально в качестве такого маркера использовалось снижение объема форсированного выдоха за 1-ю секунду (ОФВХ) <50% от должного. Как оказалось, этот маркер был выбран ошибочно из-за недостаточного количества данных [7]. Затем особое внимание было обращено на больных с частыми обостре-
ниями ХОБЛ, а когда выяснилось, что ИГКС предотвращают только часть обострений, основное внимание авторов рекомендаций было сфокусировано на уровне эозинофилов.
Оказалось, что в популяции больных ХОБЛ, которые лечатся только бронхолитиками, повышенный уровень эозинофилов коррелирует с числом будущих обострений. Например, больные с уровнем эозинофилов в периферической крови 200 клеток/мкл будут иметь примерно на 25% больше обострений, чем пациенты с уровнем эозинофилов 100 клеток/мкл (рис. 1). В то же время, если назначить комбинацию бронхо-литика и ИГКС, пациенты с высоким и низким уровнями эозинофилов будут иметь равные шансы развития обострений в будущем.
В опубликованном в 2020 г. метаанализе (17 рандомизированных и наблюдательных исследований) оценивалось дополнительное влияние ИГКС на снижение риска обострений: оно составило 20% при уровне эозинофилов крови >2% от числа лейкоцитов, 35% при пороге эозинофи-лов в крови >150 клеток/мкл и 39% при пороге эозинофилов в крови >300 клеток/мкл [9].
Логично было бы предположить, что высокий уровень эозинофилов является одним из факторов, вызывающих обострения ХОБЛ. Поэтому прием ИГКС может уменьшить риск обострений путем снижения уровня эозинофилов в крови. Но в этом месте наши рассуждения теряют почву под ногами. Оказывается, прием ИГКС крайне скромно влияет на уровень эозинофилов в крови даже у ГКС-наивных пациентов, и далеко не всегда удается выявить снижение числа эозинофилов в мокроте после приема ИГКС [10, 11]. Кроме того, нет исследований, в которых была бы доказана взаимосвязь снижения числа эозинофилов с воздействием ИГКС и обострениями ХОБЛ2.
Пристальное внимание к эозинофилам в патогенезе ХОБЛ, которое не ослабевало за последнее 10-летие, привело к целому ряду обескураживающих выводов:
1) популяция больных ХОБЛ и сопоставимая по возрасту популяция лиц без ХОБЛ примерно одинаково распределяются по уровню эозинофи-лов [12];
2) у аллергиков и "здоровых" курильщиков уровень эозинофилов в среднем выше, чем у больных ХОБЛ [13];
3) уровень эозинофилов у больных ХОБЛ подвержен существенным вариациям со временем [14];
2 У больных БА взаимосвязь между приемом ИГКС, уровнем эозинофилов и риском обострений была доказана еще в 1990-х годах.
ч о
Еч
И IS
к
X а> а
fH
и о ю о о ч
а К V
Бронхолитик
Обострений больше на 25%
Обострений больше на 50%
Бронхолитик + ИГКС
100
200
300
Уровень эозинофилов, клеток/мкл
Рис. 1. Уровень эозинофилов и число обострений ХОБЛ. Обобщенные результаты исследований INCONTROL (n = 4528) и IMPACT (n = 10 355) [8].
4) не выявлено статистически значимых различий в уровне эозинофилов у больных, которые получают или не получают ИГКС [15];
5) высокий уровень эозинофилов встречается только у 20-35% больных с частыми обострениями [14, 15].
Подытоживая эти факты, можно сделать вывод, что уровень эозинофилов не может рассматриваться в качестве самодостаточного фактора для определения потребности в ИГКС у больных ХОБЛ. И в последних российских клинических рекомендациях по ХОБЛ назначение ИГКС рассматривается в качестве ситуационной потребности, которая возникает, если у больного отсутствует ответ на терапию двойными комбинациями или имеет место необычно высокий уровень эозинофилов (>300 клеток/мкл) наряду с частыми обострениями [16]. Но со временем применение ИГКС у больного может утратить свою актуальность.
Тройные комбинации и эозинофилы
Было бы ошибочно полагать, что тройные комбинации отличаются от комбинаций 2 брон-холитиков только за счет не вполне понятного влияния своей ГКС-составляющей на уровень эозинофилов.
В 2018 г. группой исследователей под руководством известного канадского эпидемиолога
S. Suissa были опубликованы результаты крупного (почти 25 тыс. больных) интервенционного исследования, участникам которого терапия ХОБЛ назначалась впервые в жизни [17]. Материалы, собранные S. Suissa et al., показали, что больные, получавшие только тиотропий, и больные, которым были назначены комбинации ИГКС/ДДБА, имели сопоставимый риск обострений до тех пор, пока уровень эозинофилов в крови оставался ниже 4% от числа лейкоцитов3. Напротив, около 1/4 больных с более высоким уровнем эозинофи-лов имели меньше обострений в том случае, когда получали комбинированные препараты.
Данные процитированного исследования S. Suissa et al., а также дополнительных анализов чрезвычайно крупных исследований, таких как TORCH, IMPACT и INSPIRE, указывали на наличие пороговой величины эозинофилов, при которой ИГКС у больных ХОБЛ "начинают работать". Можно было спорить о том, на каком именно уровне эозинофилов проходит эта граница (150 или 300 клеток/мкл), но ИГКС в клинических рекомендациях стали постепенно "вытесняться" в область высоких уровней эозинофилов.
Пересмотр роли эозинофилов в патогенезе обострений ХОБЛ открыл окно возможностей
3 Можно считать, что уровень эозинофилов 4% примерно соответствует 300 клеткам/мкл.
для биологической терапии, которая у больных БА приводила к почти абсолютной деплеции эозинофилов. Однако попытка полностью или почти полностью подавить эозинофилы у больных ХОБЛ не оправдала ожиданий.
В 2 исследованиях III фазы (METREX и METREO) прием меполизумаба снизил частоту умеренных и тяжелых обострений всего на 18% по сравнению с плацебо [18]. Для того чтобы оценить масштаб, достаточно напомнить, что в исследовании TORCH у больных, получавших флу-тиказона пропионат, частота обострений снижалась также на 18% [19]. Бенрализумаб - еще один биологический препарат, который у больных БА обеспечивал полную деплецию эозино-филов. У больных ХОБЛ бенрализумаб также успешно снижал уровень эозинофилов, но существенно не повлиял на число обострений ни в исследованиях II фазы, ни в 2 исследованиях III фазы (GALATHEA и TERRANOVA), для которых были отобраны больные, имевшие уровень эозинофилов >220 клеток/мкл [20, 21].
Единственным биологическим препаратом, доказавшим эффективность при ХОБЛ с частыми обострениями и высоким уровнем эозинофи-лов, является дупилумаб - моноклональное антитело, которое блокирует эффекты интерлейки-на-13 (ИЛ-13) и ИЛ-4 (у этих двух цитокинов общий рецептор).
Дупилумаб продемонстрировал способность снижать число обострений, уменьшать выраженность симптомов и увеличивать показатели спирометрии у больных с уровнем эозинофилов >300 клеток/мкл и частыми обострениями, несмотря на проводимую тройную терапию (результаты исследования BOREAS [22]). В последнем исследовании этого препарата у больных ХОБЛ (NOTUS) количество обострений в группе дупилумаба оказалось на 34% меньше, чем в группе плацебо [23].
Однако в исследовании NOTUS настораживают два обстоятельства. Во-первых, средний уровень эозинофилов у участников исследования оказался необычно высоким для больных ХОБЛ - более 400 клеток/мкл. Во-вторых, за 52 нед терапии медиана уровня эозинофилов в группе дупилумаба снизилась всего на 17% (в группе плацебо она тоже снизилась - на 12,5%). Нужны дополнительные исследования механизма, благодаря которому дупилумаб может снижать частоту обострений ХОБЛ. Вместе с тем целевая популяция больных ХОБЛ для лечения дупилумабом будет похожа на популяцию больных тяжелой Т2-БА до степени смешения.
Логично предположить, что если комбинации ИГКС/ДДБА приобретают дополнительную эф-
фективность по сравнению с бронхолитиками только у больных с повышенным уровнем эози-нофилов, то это наблюдение будет справедливо перенести и на тройные комбинации.
С одной стороны, имеется когортное исследование, включающее 7000 больных, которое показывает, что тройные комбинации лучше влияют на частоту обострений по сравнению с 2 брон-холитиками только у больных с долей эозинофи-лов >6% и/или у больных, которые имели >2 обострений за последний год [24]. С другой стороны, в исследовании IMPACT тройная терапия обеспечивала достоверно меньшую частоту обострений по сравнению с комбинацией ДДБА/длительнодействующий антихолинерги-ческий препарат (ДДАХП) или ИГКС/ДДБА как в подгруппе с исходным уровнем эозинофилов <150 клеток/мкл, так и в подгруппе, имевшей >150 клеток/мкл. В последнем случае (эозинофилы >150 клеток/мкл) разрыв между частотой обострений в сравниваемых группах был больше, но и у больных с относительно низкими уровнями эозинофилов преимущества тройной комбинации оказались статистически и клинически значимыми [25].
Результаты дополнительного исследования IMPACT не были исключением. Данные сетевого метаанализа исследований ETHOS, KRONOS, IMPACT и TRILOGY продемонстрировали, что у больных с уровнем эозинофилов <150 кле-ток/мкл тройная терапия остается терапией выбора, в том числе с учетом соотношения эффективность-безопасность [26].
Почему тройные комбинации сохраняют эффективность у больных с относительно низкой эозинофилией?
Чтобы объяснить, почему тройные комбинации не утрачивают дополнительную эффективность у больных с относительно низкими уровнями эозинофилов, нам придется изменить наше обычное представление о тройных комбинациях. По-видимому, тройные комбинации - это не просто удобная для приема смесь 3 препаратов в одном ингаляторе. Все 3 компонента выступают в качестве синергистов, взаимно усиливая эффекты друг друга. Поэтому, даже если ГКС не будут воздействовать на эозинофилы (например, если у больного очень мало этих клеток), они будут усиливать эффекты Р2-агониста и антихолинерги-ческого препарата в составе комбинации.
Воздействуя разными препаратами на выделенные из организма человеческие бронхи, P. Ro-gliani et al. выявили, что добавление бекломета-зона дипропионата (БДП) к комбинации формо-терола фумарата (ФОРМ) с гликопиррония бро-
Таблица 1. Тройные комбинации, одобренные для назначения больным ХОБЛ [35-38]
Параметры БДП/ ФОРМ/ГЛИ БУД/ ФОРМ/ГЛИ ФФ/ВИЛ/ УМЕ
Средство доставки ЭМД ДАИ ДАИ ПИ
Вид действующего вещества Раствор Косуспензия Кристаллы
Средний аэродинамический диаметр частиц, мкм 1,1 3,2 3,4
Периферическая депозиция, % от дозы 67,6 50,0 43,3
Обозначения: ЭМД - экстрамелкодисперсный. Здесь и в табл. 2, 3: БУД - будесонид, ВИЛ - вилантерол, УМЕ - умеклидиния бромид, ФФ - флутиказона фуроат.
Таблица 2. Основные исследования тройных комбинаций у больных ХОБЛ [25, 39, 40]
Параметры БДП/ ФОРМ/ГЛИ БУД/ ФОРМ/ГЛИ ФФ/ВИЛ/ УМЕ
Главное исследование III фазы TRIBUTE ETHOS IMPACT
Препарат сравнения ИНД/ГЛИ ФОРМ/ ГЛИ и БУД/ ФОРМ ВИЛ/УМЕ и ФФ/ВИЛ
Число участников, абс. 1532 8509 11 355
Срок наблюдения, нед. 52 52 52
ОФВ1, % от должного <50 (в среднем 36) 25-65 (в среднем 43) <80 (в среднем 46)
Доля больных с ОФВ1 <50% от должного, % 100 71 64
Пациенты с БА в анамнезе Не включались Могли включаться Могли включаться
Доля больных, получавших ИГКС до включения, % 66 80 71
Доля больных, получавших тройную терапию до включения, % 0 39 39
Снижение числа умеренных и тяжелых обострений, отношение рисков 0,85 (p = 0,043) 0,76 (p < 0,001) vs ФОРМ/ГЛИ, 0,87 (p = 0,003) vs БУД/ФОРМ 0,78 (p < 0,001) vs ВИЛ/УМЕ, 0,85 (p < 0,001) vs ФФ/ВИЛ
Обозначения здесь и в табл. 3: ИНД - индакатерол.
мидом (ГЛИ) обеспечивает дополнительную релаксацию мышечного слоя на 17,5% в средних бронхах и на 15,2% в мелких бронхах [27].
Причины этого впечатляющего влияния БДП и других ИГКС на действие бронхолитиков хорошо изучены. Во-первых, ИГКС увеличивают число Р2-рецепторов, потенциируя тем самым
эффекты р-агонистов. Во-вторых, ИГКС способны усиливать активность аденилатциклазы, которой принадлежит ключевая роль в каскаде передачи сигнала от Р2-адренорецепторов. И наконец, ИГКС заметно снижают экспрессию М3-хо-линорецепторов [28-31].
Эксперты, ориентированные в первую очередь на обострения и прирост ОФВХ, часто упускают из виду, что тройные комбинации по сравнению с ДДБА/ДДАХП достоверно снижают выраженность симптомов, что повышает качество жизни [32]. Это особенно важно в случаях, когда симптомы сохраняются, несмотря на применение комбинации бронхолитиков. В крупном клиническом исследовании SUMMIT не удалось подтвердить способность комбинации ИГКС/ДДБА снижать частоту летальных исходов вследствие сердечно-сосудистых причин [33]. Но уже появляются сообщения о том, что тройные комбинации способны достоверно снижать риск сердечно-сосудистых событий по сравнению с ДДБА/ДДАХП [34].
Таким образом, роль ИГКС в составе тройной комбинации представляется более сложной и выходит далеко за пределы регуляции активности эозинофилов.
Есть ли различия в эффективности у разных фиксированных тройных комбинаций?
Для терапии ХОБЛ были одобрены 3 фиксированные тройные комбинации, которые различаются по типу ингалятора, среднему размеру частиц и периферической депозиции препаратов (табл. 1).
В табл. 2 суммированы данные основных исследований тройных комбинаций. В первую очередь следует обратить внимание на то, что ни в одном из этих исследований в качестве критерия включения не фигурировал уровень эозинофи-лов, что, конечно, создает трудности для трансляции результатов этих исследований в клинические рекомендации. Во-вторых, в исследования могли быть включены лица, имевшие всего 1 среднетяжелое обострение за предшествующий год.
Известно, что у больных в исследовании TRIBUTE среднее число эозинофилов составило 240 клеток/мкл. Среди участников ETHOS оказалось 60% больных с уровнем эозинофилов >150 клеток/мкл и всего 17% с уровнем эозинофилов >200 клеток/мкл. Наконец, у 57% участников IMPACT уровень эозинофилов составлял >150 клеток/мкл. Таким образом, трудно сказать, насколько популяции этих исследований отвечают критериям больных, которые должны
получать тройные комбинации в соответствии с клиническими рекомендациями.
Во всех этих исследованиях III фазы основной конечной точкой было снижение частоты умеренных и тяжелых обострений. Конечная точка была достигнута в каждом из исследований с примерно сопоставимыми результатами: снижение на 15-23% в группе тройной терапии по сравнению с 2 бронхолитиками. В исследовании TRIBUTE не было группы, получавшей ИГКС/ДДБА, но в исследовании TRILOGY у больных, получавших БДП/ФОРМ/ГЛИ, число обострений ХОБЛ оказалось на 23% ниже, чем в группе БДП/ФОРМ (отношение рисков 0,77; 95% доверительный интервал 0,65-0,92; p = 0,005) [41].
Также интересно процитировать результаты дополнительного анализа исследования TRIBUTE, которые показывают, что тройная терапия БДП/ФОРМ/ГЛИ эффективна даже у больных с нечастыми (1 эпизод средней тяжести в год) обострениями [42].
Положительное влияние на качество жизни продемонстрировали все тройные комбинации, причем ни один препарат не позволил достичь клинически значимого результата в 4 балла по респираторному опроснику клиники святого Георгия [25, 39, 40].
Результаты процитированных исследований не позволяют отдать предпочтение одному из препаратов. При этом надо помнить о том, что участники TRIBUTE, ETHOS и IMPACT могут серьезно различаться по тяжести течения ХОБЛ и по предшествующей терапии. В частности, в исследовании TRIBUTE была выборка с самыми низкими показателями спирометрии из всех 3 исследований. В то же время в исследованиях ETHOS и IMPACT могло быть больше участников с хорошим клиническим ответом на ИГКС (это пациенты с БА в анамнезе и больные, ранее уже получавшие тройные комбинации), участие таких пациентов в исследовании TRIBUTE было запрещено. Таким образом, TRIBUTE представляет собой наиболее строго построенное клиническое исследование для оценки тройных комбинаций.
В ряде случаев дизайн исследования у больных ХОБЛ может обеспечивать преимущества для одной из ветвей терапии [43]. Например, больные с сочетанием БА и ХОБЛ лучше отвечают на ИГКС-содержащие препараты и имеют больше шансов на обострение, если окажутся рандомизированы в группы приема только брон-холитиков. Включение таких больных в исследования (ETHOS и IMPACT) может изменить баланс при сравнении комбинаций, которые содержат ИГКС, и комбинаций бронхолитиков.
Таблица 3. Влияние терапии на летальные исходы у боль-
ных ХОБЛ 25, 39, 40]
Исследование Исследуемый препарат Контрольный препарат Снижение количества фатальных исходов, % p
TORCH (n = 6112) САЛМ/ФП Плацебо 17,5 0,052
SUMMIT (n = 16 485) ФФ/ВИЛ Плацебо 12,0 0,173
IMPACT (n = 10 355) ФФ/УМЕ/ ВИЛ ФФ/ВИЛ УМЕ/ВИЛ 10,0 29,0 0,458 0,043
ETHOS (n = 8509) БУД/ФОРМ/ ГЛИ БУД/ФОРМ ФОРМ/ГЛИ 21,0 46,0 <0,05 <0,05
Анализ исследований TRILOGY, TRINITY и TRIBUTE (n = 5589) БДП/ФОРМ/ ГЛИ ИНД/ГЛИ 29,0 0,066
Обозначения: САЛМ - салметерол, ФП - флутиказона пропионат.
Еще одним спорным моментом относительно дизайна исследований является участие больных, которые ранее уже использовали тройную терапию. Среди больных, получавших тройную терапию в исследованиях ETHOS и IMPACT, приблизительно 40% пациентов принимали тройные комбинации еще до включения в исследование.
Например, представим больного, который получал тройную терапию еще до того, как стал участником исследования IMPACT или ETHOS. Если такой пациент будет рандомизирован в группу тройной терапии, он просто продолжит свое обычное лечение. Но если он будет ран-домизирован в группу ИГКС/ДДБА или ДДБА/ДДАХП, то он лишится бронхолитика или ГКС. Это может увеличить риск обострений в ходе исследования, так как, по сути, у пациента с частыми обострениями отнимут один из препаратов, к которым он привык. Такой подход способен изменить результаты исследования в пользу тройных комбинаций.
Тройные комбинации и летальные исходы ХОБЛ
Существует немного терапевтических опций, доказавших в клинических исследованиях способность снижать частоту летальных исходов у больных ХОБЛ. Кроме того, оценка влияния на смертность, как правило, является вторичной конечной точкой или предметом дополнительного post hoc анализа, что с точки зрения доказательной медицины снижает уровень достоверности. Можно также добавить, что даже в очень крупных исследованиях TORCH (n = 6112) и SUMMIT (n = 16 485) не удалось корректно дока-
зать способность ИГКС/ДДБА снижать риск летальных исходов (табл. 3).
В исследованиях тройных комбинаций влияние терапии на частоту летальных исходов также не было выбрано в качестве первичной конечной точки. Тем не менее эти исследования дают обнадеживающие результаты в плане снижения смертности. Эффект не всегда строго достоверен статистически, но величина эффекта может достигать 29-46% (см. табл. 3).
Клинические рекомендации должны учитывать положительное влияние на летальные исходы при определении стратегии терапии больных ХОБЛ.
Безопасность тройных комбинаций у больных ХОБЛ
Вопрос о риске респираторных инфекций при терапии ИГКС-содержащими препаратами многие годы является основным аргументом сторонников комбинаций бронхолитиков.
Интересно отметить, что в исследованиях тройных комбинаций получены очень разные результаты относительно величины риска развития пневмонии [25, 39, 40, 44]:
• назначение экстрамелкодисперсной (ЭМД) БДП/ФОРМ/ГЛИ повышало риск пневмонии на 10% по сравнению с терапией комбинацией индакатерол (ИНД)/ГЛИ (исследование TRIBUTE);
• в исследованиях KRONOS и ETHOS частота пневмонии при назначении тройной комбинации увеличивалась в 1,3 и 2,3 раза, соответственно, по сравнению с терапией бронхолити-ками;
• в исследовании IMPACT тройная терапия, содержащая флутиказона фуроат, увеличивала риск пневмонии в 1,7 раза.
То, что ЭМД ИГКС меньше других препаратов влияют на риск респираторных инфекций, было доказано в значительном числе исследований и не является новостью [45]. За счет лучшей легочной депозиции лечебный эффект ЭМД ИГКС достигается при меньших дозах, что более безопасно. Низкий риск нежелательных эффектов БДП/ФОРМ/ГЛИ является наиболее заметным отличием препаратов для тройной терапии ХОБЛ.
Место тройных комбинаций в терапии ХОБЛ
Отечественные рекомендации по терапии ХОБЛ 2024 г. предполагают назначение тройных комбинаций в качестве стартовой терапии больным с частыми обострениями и высоким (>300 клеток/мкл) уровнем эозинофилов [16].
Также эти препараты должны назначаться больным, которые не отвечают на терапию ДДБА/ДДАХП и при этом имеют уровень эозинофилов >100 клеток/мкл. В целом это согласуется с рекомендациями экспертов Глобальной инициативы по хронической обструктивной болезни легких (Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease, GOLD).
Следует ли расширить показания к тройной терапии? С одной стороны, все крупные исследования тройных комбинаций выполнены у больных, имевших хотя бы 1 тяжелое и среднетяже-лое обострение за последний год и выраженные симптомы, а в исследование TRIBUTE включались больные с ОФВХ <50% от должного [25, 39, 40]. Из этого следует, что формально нет оснований рекомендовать тройные комбинации при легком течении ХОБЛ. С другой стороны, некоторые ограничения для использования тройных комбинаций можно оспорить. В первую очередь речь идет о таком непостоянном признаке, как уровень эозинофилов. Кроме его изменчивости, выбор терапии с учетом уровня эозинофилов требует повторного визита больного с готовыми результатами. Также во многих лабораториях количество эозинофилов определяется в процентах к общему количеству лейкоцитов, что дополнительно усложняет работу врача.
В американском исследовании PRIMUS уровень эозинофилов не учитывался при решении вопроса о назначении лечения. Показанием для назначения тройной терапии служили >2 обострений средней тяжести или >1 госпитализации за последний год. Это наблюдательное исследование показало преимущества раннего назначения тройной терапии независимо от уровня эози-нофилов. Оказалось, что задержка в назначении тройной терапии на каждые 30 дней приводит к увеличению числа обострений на 11% и числа госпитализаций на 7%. С учетом стоимости терапии обострений раннее подключение тройной терапии было не только эффективным, но и экономически оправданным [46].
Вероятно, со временем тройная терапия будет распространена и на симптоматических больных без частых обострений (группа B по GOLD). В I квартале 2026 г. ожидается завершение исследования ANTES B+, в котором двойные и тройные комбинации сравниваются у больных группы B по GOLD с уровнем эозинофилов >150 клеток/мкл [47].
Фиксированная обструкция -общее звено в патогенезе БА и ХОБЛ
Врачи нередко путают понятия "фиксированная обструкция" и "обратимая обструкция".
Первое понятие определяется как величина модифицированного индекса Тиффно (ОФВ^фор-сированная жизненная емкость легких (ФЖЕЛ)) после вдоха бронхолитика <0,7, а второе обозначает хороший ответ на ингаляцию бронхолитика (относительный прирост ОФВх >12%, абсолютный - >200 мл) [48].
Бронхиальная астма с фиксированной обструкцией воздушного потока - очень легко определяемый фенотип. Носители этого фенотипа плохо отвечают на стандартную терапию, отличаются повышенным риском обострений и ускоренным снижением легочной функции. В длительных (5 лет) наблюдательных исследованиях больные с этим фенотипом БА почти не отличались от больных ХОБЛ по величине снижения ОФВх [49].
У больных с хорошо контролируемой БА фиксированная обструкция встречается редко (3,6%), но у российских больных с тяжелым течением БА она встречается в 22% случаев [2]. Примечательно, что примерно у 1/3 больных с фиксированной обструкцией сохраняется ответ на бронхолитики [50].
Довольно частое убеждение врачей состоит в том, что у больных БА патологический процесс ограничен дыхательными путями и не распространяется на паренхиму. Но, по выражению исследовательницы из Австралии S. Rutting, "астма с фиксированной обструкцией - это проблема «целого легкого», а не только дыхательных путей" [48]. Именно утрата эластичной тяги элементов паренхимы наряду с ремоделированием стенок мелких бронхов (рис. 2) формирует фиксированную обструкцию, в основе которой лежат так называемые "воздушные ловушки" - на выдохе мелкие бронхи схлопываются, задерживая воздух в своих дистальных отделах.
Несмотря на то что ИГКС при постоянном применении предотвращают ремоделирование бронхов, эти препараты не способны исправить уже возникшие структурные изменения и не оказывают значимого эффекта у больных с фиксированной обструкцией.
Современные препараты для биологической терапии обычно снижают частоту обострений БА независимо от формы обструкции. Но при этом омализумаб не влиял на показатели спирометрии, а антагонисты ИЛ-5/ИЛ-5R отличались переменным влиянием на ОФВх [50, 51]. Кроме того, биологические препараты применяются только в случаях гиперэозинофильной БА, что ограничивает их использование у пациентов с фиксированной обструкцией.
В исследованиях TRIMARAN и TRIGGER проводилось сравнение частоты обострений и по-
Утолщение стенки бронха, сужение просвета
Утрата эластических элементов паренхимы
Рис. 2. Основные патологические процессы в стенке мелких бронхов и паренхиме, которые приводят к формированию фиксированной обструкции.
казателей спирометрии у больных, рандомизированных в группы приема тройной комбинации БДП/ФОРМ/ГЛИ или двойной комбинации БДП/ФОРМ [52]. Оба препарата назначались в виде ЭДМ ДАИ, способных обеспечить доставку в периферические отделы легких 67,9% от дозы, т.е. на 25-40% больше, чем другие тройные комбинации [35]. Эти исследования показали, что добавление антихолинергического препарата позволяет достоверно снизить число обострений (на 15%) и увеличить ОФВг Впрочем, прирост ОФВх оказался достоверным, но относительно небольшим - на 57-73 мл. Лучше отвечали на лечение больные из исследования TRIGGER, которые отличались более тяжелым течением БА по сравнению с больными из исследования TRIMARAN.
Следует обратить внимание на результаты дополнительного анализа процитированных исследований [53]. Оказалось, что если тройная терапия у всех участников TRIMARAN и TRIGGER снижала среднюю частоту обострений на 1 больного в год на 23% (p = 0,008), то в подгруппе больных с фиксированной обструкцией аналогичный эффект был значительно выше и составлял 33% (p < 0,001). Прирост ОФВх на фоне тройной терапии также был выше у больных с фиксированной обструкцией. Например, среди участников TRIGGER среднее увеличение ОФВх под воздействием тройной терапии составляло 73 мл, а в подгруппе пациентов с фиксированной обструкцией - 130 мл.
Интерпретация подобных результатов вызывает определенные трудности. В частности, при-
Таблица 4. Сравнительная характеристика повреждения
крупных и малых дыхательных путей 58]
Параметры Крупные дыхательные пути (1-7-й порядок) Малые дыхательные пути (8-20-й порядок)
Основной патологический механизм
у больных БА Бронхоспазм. Дегрануляция тучных клеток при контакте с аллергенами Повреждение ферментами эозинофилов
у больных ХОБЛ Повышенный парасимпатический тонус Повреждение табачным дымом, промышленными аэрозолями, воздействие хронической инфекции
Изменения показателей спирометрии 4 ОФВ1, ОФВ1/ФЖЕЛ <0,7 4 ФЖЕЛ, 4 сос25 75, Т ЖЕЛ-ФЖЕЛ
Импульсная осциллометрия К5-И20, площадь реактанса
КТВР Утолщение стенок крупных бронхов "Воздушные ловушки", утолщение стенок бронхов
Обозначения: ЖЕЛ - жизненная емкость легких, КТВР - компьютерная томография высокого разрешения, СОС25-75 - средняя объемная скорость при выдохе от 25 до 75% ФЖЕЛ, Ё5 - сопротивление на частоте 5 Гц, И20 - сопротивление на частоте 20 Гц.
нято считать, что малые дыхательные пути отличаются небольшим количеством гладкомышеч-ной ткани и низкой плотностью М3-рецепторов: в терминальных бронхиолах этих рецепторов почти в 2 раза меньше, чем в крупных бронхах, а респираторные бронхиолы полностью лишены М3-рецепторов [54]. Таким образом, блокада М3-холинорецепторов в малых дыхательных путях не дает лечебного эффекта.
Рассуждая подобным образом, мы упускаем из виду М2-рецепторы, которые в большом количестве располагаются на постсинаптических мембранах малых дыхательных путей [54]. Активация этих рецепторов ацетилхолином приводит к нарушению каскада передачи сигнала от Р-рецепторов [30].
Кроме того, существует целый пул М-холино-рецепторов, не связанных с пресинаптическими нейронами. Эти рецепторы располагаются на поверхности нейтрофилов (Мх- и М3-рецепторы), лимфоцитов (Мх- и М3-рецепторы), макрофагов (М2- и М3-рецепторы) и фибробластов (М2- и М3-рецепторы) и способствуют активации этих клеток [55]. Например, взаимодействие ацетил-холина с М2-рецепторами фибробластов инициирует синтез коллагена и вызывает ремоделирова-ние стенки мелких бронхов [56].
Таким образом, данные о патофизиологии ацетилхолина в малых дыхательных путях поддерживают целесообразность назначения тройных комбинаций больным с фиксированной обструкцией. Следует также отметить, что фиксированная обструкция является патологическим процессом, который во многом схож у больных тяжелой БА и у больных ХОБЛ.
Можно посмотреть на фиксированную обструкцию шире и назвать этот процесс частью болезни малых дыхательных путей или дисфункции малых дыхательных путей. В данной области еще не устоялась терминология. Более того, за 50 лет исследований не было предложено стандартного теста для выявления дисфункции малых дыхательных путей [57]. В табл. 4 представлена сравнительная характеристика симптомов и признаков повреждения крупных и малых дыхательных путей у больных БА и ХОБЛ. Но, несмотря на то что диагноз дисфункции малых дыхательных путей всё еще представляет трудности для врачей, применение ЭМД тройных комбинаций на сегодняшний день является наиболее перспективным решением в этой области.
Кто из больных БА должен получать тройную терапию?
Мы начали с того, что тройная терапия у больных БА гораздо менее популярна, чем при лечении ХОБЛ. Во-первых, добавление антихолин-ергического препарата к терапии ИГКС/ДДБА не дает больному впечатляющих преимуществ. Так, например, в исследовании CAPTAIN добавление умеклидиния бромида (УМЕ) к комбинации флутиказона фуроат (ФФ)/вилантерол (ВИЛ) не оказало заметного влияния на риск обострений БА и обеспечило дополнительный прирост ОФВХ только на 130 мл [59].
В исследовании TRIMARAN комбинация БДП/ФОРМ/ГЛИ снижала частоту обострений БА на 15% по сравнению с БДП/ФОРМ (р = 0,03), а в исследовании TRIGGER у больных, ранее получавших высокие дозы ИГКС, статистически значимого снижения частоты обострений не было достигнуто [52]. И это еще очень хорошие результаты, так как в исследованиях комбинаций мометазон/ИНД/ГЛИ (IRIDIUM [60]) и ФФ/УМЕ/ВИЛ (CAPTAIN [59]) антихолинерги-ческие препараты не смогли дополнительно снизить частоту обострений БА.
Изложенное отчасти объясняет скептицизм экспертов по отношению к назначению тройных комбинаций широкому кругу больных, тем не менее пациенты с определенными фенотипами БА (например, с фиксированной обструкцией) или с поддающимися лечению проявлениями
(так называемые treatable traits [61]) могут извлечь значительную пользу от назначения тройной терапии. Кроме того, тройная терапия на сегодняшний день это единственный тип назначений, который подходит и больным БА, и больным ХОБЛ. Исходя из этого, тройные комбинации должны использоваться при сочетании двух этих заболеваний или в сложных случаях, если врач не может определиться с точным диагнозом.
Согласно рекомендациям экспертов Глобальной инициативы по бронхиальной астме (Global Initiative for Asthma, GINA), тройная терапия может назначаться [62]:
• больным >18 лет;
• если нет контроля над БА на фоне использования средних или высоких доз ИГКС в комбинации с ДДБА;
• если у больного были обострения в прошлом году.
В руководстве GINA также рекомендуется назначать тройную терапию больным перед назначением системных ГКС или биологических препаратов. Кроме того, отмечается, что больные, которым назначен ИГКС/ФОРМ/ДДАХП, могут использовать для облегчения симптомов ИГКС/ФОРМ, что позволяет интегрировать тройную терапию с предпочтительным путем терапии - MART4.
Данные систематического обзора А. Agusti et al. указывают на то, что если у больного БА нет явного Т2-воспаления, лучше назначить тройную терапию со средней дозой ИГКС, чем увеличивать дозу ИГКС до высокой в составе двойной комбинации. Это позволит минимизировать нежелательные явления, связанные с приемом высоких доз ИГКС. Также авторы полагают, что больных, которые получают высокие дозы ИГКС в комбинации с ДДБА и при этом испытывают (или подвержены риску) нежелательные явления, связанные с ИГКС, можно перевести на тройную терапию со средней дозой ИГКС.
Таким образом, в публикации А. Agusti et al. обозначена еще одна область использования тройных комбинаций: профилактика и терапия нежелательных явлений, связанных с приемом ИГКС [6].
Наконец, M. Cazzola et al. предлагают при решении вопроса о назначении тройных комбинаций использовать принцип поддающихся лечению проявлений (treatable traits) [5]. В качестве таких проявлений авторы называют следующие:
1) обострения БА в анамнезе;
4 Maintenance and reliever therapy - режим терапии, при котором больной использует ИГКС/ФОРМ для поддерживающей терапии и для облегчения симптомов.
2) ограничение воздушного потока, в частности, фиксированная обструкция у курящих и бывших курильщиков, фиксированная обструкция в сочетании с повышенным уровнем эозино-филов. Авторы подчеркивают преимущества ЭМД тройной комбинации у больных с фиксированной обструкцией и указывают, что ЭМД тройная комбинация может быть показана больным с высокой обратимостью обструкции в пробе с бронхолитиком [63];
3) дисфункция малых дыхательных путей (см. выше);
4) гиперсекреция слизи;
5) нейтрофильное воспаление дыхательных путей.
Заключение
Тройная терапия посредством одного ингалятора призвана изменить привычную фармакотерапию БА и ХОБЛ. Дополнительные преимущества получат больные, которым тройная терапия будет назначаться в виде ЭМД комбинаций. Врачам следует обратить особое внимание на относительно новые для нашей клинической практики аспекты, такие как фиксированная обструкция, дисфункция малых дыхательных путей и поддающиеся лечению проявления, или черты, БА и ХОБЛ.
Назначение тройной терапии не следует откладывать, а в определенных случаях тройная терапия может быть назначена в качестве стартовой.
Также следует подчеркнуть, что назначение БДП/ФОРМ/ГЛИ позволяет комбинировать увеличение объема терапии с MART и избегать назначения ИГКС в максимальных дозах.
Список литературы
1. Архипов В.В. Характеристика российской популяции пациентов с ХОБЛ и особенности их ведения: промежуточные результаты исследования CORSAIR. Устная презентация в ходе вебинара "Ведение пациентов с ХОБЛ в России: реальная практика и клинические рекомендации" 14 мая 2024 г.
2. Авдеев С.Н., Айсанов З.Р., Архипов В.В., Белевский А.С., Визель А.А., Демко И.В., Емельянов А.В., Зайцев А.А., Игнатова Г.Л., Княжеская Н.П., Куделя Л.М., Лещенко И.В., Овчаренко С.И., Синопальников А.И., Трофименко И.Н., Федотов В.Д., Хамитов Р.Ф. Назначение/отмена ингаляционных глюкокортикостероидов у больных хронической обструктивной болезнью легких как терапевтический континуум в реальной клинической практике. Пульмонология 2023;33(1):109-18.
3. Avdeev S, Aisanov Z, Arkhipov V, Belevskiy A, Leshchen-ko I, Ovcharenko S, Shmelev E, Miravitlles M. Withdrawal of inhaled corticosteroids in COPD patients: rationale and algorithms. International Journal of Chronic Obstructive Pulmonary Disease 2019 Jun;14:1267-80.
4. Архипов В.В., Айсанов 3.P., Авдеев ^Н. Эффективность комбинаций ингаляционных глюкокортикостероидов и длительно действующих ß-агонистов в условиях реаль-
ной медицинской практики: результаты многоцентрового кросс-секционного исследования у российских пациентов с бронхиальной астмой. Пульмонология 2021;31(5):613-26.
5. Cazzola M, Braido F, Calzetta L, Matera MG, Piraino A, Rogli-ani P, Scichilone N. The 5T approach in asthma: Triple Therapy Targeting Treatable Traits. Respiratory Medicine 2022 Aug-Sep;200:106915.
6. Agusti A, Fabbri L, Lahousse L, Singh D, Papi A. Single inhaler triple therapy (SITT) in asthma: systematic review and practice implications. Allergy 2022 Apr;77(4):1105-13.
7. Jones PW, Willits LR, Burge PS, Calverley PM; Inhaled Steroids in Obstructive Lung Disease in Europe study investigators. Disease severity and the effect of fluticasone propionate on chronic obstructive pulmonary disease exacerbations. The European Respiratory Journal 2003 Jan;21(1):68-73.
8. Singh D. Blood eosinophil counts in chronic obstructive pulmonary disease: a biomarker of inhaled corticosteroid effects. Tuberculosis and Respiratory Diseases 2020 Jul;83(3):185-94.
9. Harries TH, Rowland V, Corrigan CJ, Marshall IJ, McDonnell L, Prasad V, Schofield P, Armstrong D, White P. Blood eosinophil count, a marker of inhaled corticosteroid effectiveness in preventing COPD exacerbations in post-hoc RCT and observational studies: systematic review and meta-analysis. Respiratory Research 2020 Jan;21(1):3.
10. Kreindler JL, Watkins ML, Lettis S, Tal-Singer R, Locan-tore N. Effect of inhaled corticosteroids on blood eosinophil count in steroid-naive patients with COPD. BMJ Open Respiratory Research 2016 Sep;3(1):e000151.
11. Keatings VM, Jatakanon A, Worsdell YM, Barnes PJ. Effects of inhaled and oral glucocorticoids on inflammatory indices in asthma and COPD. American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine 1997 Feb;155(2):542-8.
12. Miravitlles M, Monteagudo M, Solntseva I, Alcazar B. Blood eosinophil counts and their variability and risk of exacerbations in COPD: a population-based study. Archivos de Bron-coneumologia 2021 Jan;57(1):13-20.
13. Hartl S, Breyer MK, Burghuber OC, Ofenheimer A, Schrott A, Urban MH, Agusti A, Studnicka M, Wouters EFM, Breyer-Ko-hansal R. Blood eosinophil count in the general population: typical values and potential confounders. The European Respiratory Journal 2020 May;55(5):1901874.
14. Vogelmeier CF, Kostikas K, Fang J, Tian H, Jones B, Morgan CL, Fogel R, Gutzwiller FS, Cao H. Evaluation of exacerbations and blood eosinophils in UK and US COPD populations. Respiratory Research 2019 Aug;20(1):178.
15. Singh D, Wedzicha JA, Siddiqui S, de la Hoz A, Xue W, Magnussen H, Miravitlles M, Chalmers JD, Calverley PMA. Blood eosinophils as a biomarker of future COPD exacerbation risk: pooled data from 11 clinical trials. Respiratory Research 2020 Sep;21(1):240.
16. Авдеев С.Н., Лещенко И.В., Айсанов З.Р. Новая концепция и алгоритм ведения пациентов с хронической обструктив-ной болезнью легких. Пульмонология 2023;33(5):587-94.
17. Suissa S, Dell'Aniello S, Ernst P. Comparative effectiveness of LABA-ICS versus LAMA as initial treatment in COPD targeted by blood eosinophils: a population-based cohort study. The Lancet. Respiratory Medicine 2018 Nov;6(11):855-62.
18. Pavord ID, Chapman KR, Bafadhel M, Sciurba FC, Bradford ES, Schweiker Harris S, Mayer B, Rubin DB, Yancey SW, Paggiaro P. Mepolizumab for eosinophil-associated COPD: analysis of METREX and METREO. International Journal of Chronic and Obstructive Pulmonary Disease 2021 Jun;16:1755-70.
19. Calverley PMA, Anderson JA, Celli B, Ferguson GT, Jenkins C, Jones PW, Yates JC, Vestbo J; TORCH investigators. Salmeterol and fluticasone propionate and survival in chronic obstructive pulmonary disease. The New England Journal of Medicine 2007 Feb;356(8):775-89.
20. Brightling CE, Bleecker ER, Panettieri RA Jr, Bafadhel M, She D, Ward CK, Xu X, Birrell C, van der Merwe R. Benrali-zumab for chronic obstructive pulmonary disease and sputum
eosinophilia: a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 2a study. The Lancet. Respiratory Medicine 2014 Nov;2(11):891-901.
21. Criner GJ, Celli BR, Brightling CE, Agusti A, Papi A, Singh D, Sin DD, Vogelmeier CF, Sciurba FC, Bafadhel M, Backer V, Kato M, Ramirez-Venegas A, Wei YF, Bjermer L, Shih VH, Jison M, O'Quinn S, Makulova N, Newbold P, Goldman M, Martin UJ; GALATHEA Study Investigators; TERRANOVA Study Investigators. Benralizumab for the prevention of COPD exacerbations. The New England Journal of Medicine 2019 Sep;381(11):1023-34.
22. Bhatt SP, Rabe KF, Hanania NA, Vogelmeier CF, Cole J, Bafadhel M, Christenson SA, Papi A, Singh D, Laws E, Mannent LP, Patel N, Staudinger HW, Yancopoulos GD, Mortensen ER, Akinlade B, Maloney J, Lu X, Bauer D, Bansal A, Robinson LB, Abdulai RM; BOREAS Investigators. Dupilumab for COPD with type 2 inflammation indicated by eosinophil counts. The New England Journal of Medicine 2023 Jul;389(3):205-14.
23. Bhatt SP, Rabe KF, Hanania NA, Vogelmeier CF, Bafadhel M, Christenson SA, Papi A, Singh D, Laws E, Patel N, Yanco-poulos GD, Akinlade B, Maloney J, Lu X, Bauer D, Bansal A, Abdulai RM, Robinson LB; NOTUS Study Investigators. Dupilumab for COPD with blood eosinophil evidence of type 2 inflammation. The New England Journal of Medicine 2024 Jun;390(24):2274-83.
24. Suissa S, Dell'Aniello S, Ernst P. Comparative effects of LAMA-LABA-ICS vs LAMA-LABA for COPD: cohort study in real-world clinical practice. Chest 2020 Apr;157(4):846-55.
25. Lipson DA, Barnhart F, Brealey N, Brooks J, Criner GJ, Day NC, Dransfield MT, Halpin DMG, Han MK, Jones CE, Kilbride S, Lange P, Lomas DA, Martinez FJ, Singh D, Tabberer M, Wise RA, Pascoe SJ; IMPACT Investigators. Once-daily single-inhaler triple versus dual therapy in patients with COPD. The New England Journal of Medicine 2018 May;378(18):1671-80.
26. Calzetta L, Ritondo BL, de Marco P, Cazzola M, Rogliani P. Evaluating triple ICS/LABA/LAMA therapies for COPD patients: a network meta-analysis of ETHOS, KRONOS, IMPACT, and TRILOGY studies. Expert Review of Respiratory Medicine 2021 Jan;15(1):143-52.
27. Rogliani P, Matera MG, Facciolo F, Page C, Cazzola M, Calzet-ta L. Beclomethasone dipropionate, formoterol fumarate and glycopyrronium bromide: synergy of triple combination therapy on human airway smooth muscle ex vivo. British Journal of Pharmacology 2020 Mar;177(5):1150-63.
28. Cazzola M, Page CP, Matera MG, Rogliani P, Hanania NA. Revisiting asthma pharmacotherapy: where do we stand and where do we want to go? The European Respiratory Journal 2023 Aug;62(2):2300700.
29. Cazzola M, Page CP, Calzetta L, Matera MG. Pharmacology and therapeutics of bronchodilators. Pharmacological Reviews 2012 Jul;64(3):450-504.
30. Lipworth BJ. Emerging role of long-acting muscarinic antagonists for asthma. British Journal of Clinical Pharmacology 2014 Jan;77(1):55-62.
31. Coulson FR, Fryer AD. Muscarinic acetylcholine receptors and airway diseases. Pharmacology & Therapeutics 2003 Apr;98(1):59-69.
32. Van Geffen WH, Tan DJ, Walters JA, Walters EH. Inhaled corticosteroids with combination inhaled long-acting beta2-agonists and long-acting muscarinic antagonists for chronic obstructive pulmonary disease. The Cochrane Database of Systematic Reviews 2023 Dec;12(12):CD011600.
33. Vestbo J, Anderson JA, Brook RD, Calverley PM, Celli BR, Crim C, Martinez F, Yates J, Newby DE; SUMMIT Investigators. Fluticasone furoate and vilanterol and survival in chronic obstructive pulmonary disease with heightened cardiovascular risk (SUMMIT): a double-blind randomised controlled trial. The Lancet 2016 Apr;387(10030):1817-26.
34. Singh D, Martinez FJ, Hurst JR, Han MK, Gale CP, Fred-riksson M, Kisielewicz D, Mushunje A, Movitz C, Ojili N, Parikh H, Arya N, Bowen K, Patel M. Effect of triple inhaled therapy with budesonide/glycopyrrolate/formoterol fumarate on cardiopulmonary events in chronic obstructive pulmonary disease: a post hoc analysis of ETHOS. Presented at: American Thoracic Society International Conference; May 17-22, 2024; San Diego, CA.
35. Usmani OS, Scichilone N, Mignot B, Belmans D, Van Hols-beke C, De Backer J, De Maria R, Cuoghi E, Topole E, Georges G. Airway deposition of extrafine inhaled triple therapy in patients with COPD: a model approach based on functional respiratory imaging computer simulations. International Journal of Chronic Obstructive Pulmonary Disease 2020 Oct;15:2433-40.
36. Plaza Moral V, Alobid I, Álvarez Rodríguez C, Blanco Aparicio M, Ferreira J, García G, Gómez-Outes A, Garín Escrivá N, Gómez Ruiz F, Hidalgo Requena A, Korta Murua J, Molina París J, Pellegrini Belinchón FJ, Plaza Zamora J, Praena Crespo M, Quirce Gancedo S, Sanz Ortega J, Soto Campos JG. GEMA 5.3. Spanish guideline on the management of asthma. Open Respiratory Archives 2023 Sep;5(4):100277.
37. Usmani O, Roche N, Wahab E, Israel S, Jenkins M, Trivedi R, Dorinsky P, Aurivillius M. A scintigraphy study of budeso-nide/glycopyrrolate/formoterol fumarate metered dose inhaler in patients with moderate-to-very severe chronic obstructive pulmonary disease. Respiratory Research 2021 Oct;22(1):261.
38. Israel S, Kumar A, DeAngelis K, Aurivillius M, Dorinsky P, Roche N, Usmani OS. Pulmonary deposition of budeso-nide/glycopyrronium/formoterol fumarate dihydrate metered dose inhaler formulated using co-suspension delivery technology in healthy male subjects. European Journal of Pharmaceutical Sciences 2020 Oct;153:105472.
39. Rabe KF, Martinez FJ, Ferguson GT, Wang C, Singh D, Wed-zicha JA, Trivedi R, St Rose E, Ballal S, McLaren J, Darken P, Aurivillius M, Reisner C, Dorinsky P; ETHOS Investigators. Triple inhaled therapy at two glucocorticoid doses in moderate-to-very-severe COPD. The New England Journal of Medicine 2020 Jul;383(1):35-48.
40. Papi A, Vestbo J, Fabbri L, Corradi M, Prunier H, Cohuet G, Guasconi A, Montagna I, Vezzoli S, Petruzzelli S, Scuri M, Roche N, Singh D. Extrafine inhaled triple therapy versus dual bronchodilator therapy in chronic obstructive pulmonary disease (TRIBUTE): a double-blind, parallel group, randomised controlled trial. The Lancet 2018 Mar;391(10125):1076-84.
41. Singh D, Papi A, Corradi M, Pavlisová I, Montagna I, Francisco C, Cohuet G, Vezzoli S, Scuri M, Vestbo J. Single inhaler triple therapy versus inhaled corticosteroid plus long-acting b2-agonist therapy for chronic obstructive pulmonary disease (TRILOGY): a double-blind parallel group, randomised controlled trial. The Lancet 2016 Sep;388(10048):963-73.
42. Singh D, Fabbri LM, Corradi M, Georges G, Guasconi A, Vezzoli S, Petruzzelli S, Papi A. Extrafine triple therapy in patients with symptomatic COPD and history of one moderate exacerbation. The European Respiratory Journal 2019 May;53(5):1900235.
43. Suissa S. Run-in bias in randomised trials: the case of COPD medications. The European Respiratory Journal 2017 Jun;49(6):1700361.
44. Bourbeau J, Bafadhel M, Barnes NC, Compton C, Di Boscio V, Lipson DA, Jones PW, Martin N, Weiss G, Halpin DMG. Benefit/risk profile of single-inhaler triple therapy in COPD. International Journal of Chronic Obstructive Pulmonary Disease 2021 Mar;16:499-517.
45. Sonnappa S, Martin R, Israel E, Postma D, van Aalderen W, Burden A, Usmani OS, Price DB; Respiratory Effectiveness Group; Small Airways Study Group. Risk of pneumonia in obstructive lung disease: a real-life study comparing extra-fine and fine-particle inhaled corticosteroids. PLoS One 2017 Jun;12(6):e0178112.
46. Tkacz J, Evans KA, Touchette DR, Portillo E, Strange C, Sta-resinic A, Feigler N, Patel S, Pollack M. PRIMUS - prompt initiation of maintenance therapy in the US: a real-world analysis of clinical and economic outcomes among patients initiating triple therapy following a COPD exacerbation. International Journal of Chronic Obstructive Pulmonary Disease 2022 Feb;17:329-42.
47. Agusti A, Lopez-Campos JL, Miravitlles M, Soler-Cataluña JJ, Marin JM, Cosio BG, Alcázar-Navarrete B, Echave-Sustae-ta JM, Casanova C, Peces-Barba G, de-Torres JP, Fernandez-Villar A, Ancochea J, Villar-Alvarez F, Roman-Rodriguez M, Molina J, Garcia-Rivero JL, Gonzalez C, Sobradillo P, Faner R, Peña C, Sharma R, Izquierdo JL, Celli BR. Triple therapy and clinical control in B+ COPD patients: a pragmatic, prospective, randomized trial. Archivos de Bronconeumología 2024 Jul;60(7):417-22.
48. Rutting S, Thamrin C, Cross TJ, King GG, Tonga KO. Fixed airflow obstruction in asthma: a problem of the whole lung not of just the airways. Frontiers in Physiology 2022 May;13:898208.
49. Contoli M, Baraldo S, Marku B, Casolari P, Marwick JA, Tura-to G, Romagnoli M, Caramori G, Saetta M, Fabbri LM, Papi A. Fixed airflow obstruction due to asthma or chronic obstructive pulmonary disease: 5-year follow-up. The Journal of Allergy and Clinical Immunology 2010 Apr;125(4):830-7.
50. Hanania NA, Fortis S, Haselkorn T, Gupta S, Mumneh N, Yoo B, Holweg CTJ, Chipps BE. Omalizumab in asthma with fixed airway obstruction: post hoc analysis of EXTRA. The Journal of Allergy and Clinical Immunology. In Practice 2022 Jan;10(1):222-8.
51. Chipps BE, Hirsch I, Trudo F, Alacqua M, Zangrilli JG. Ben-ralizumab efficacy for patients with fixed airflow obstruction and severe, uncontrolled eosinophilic asthma. Annals of Allergy, Asthma & Immunology 2020 Jan;124(1):79-86.
52. Virchow JC, Kuna P, Paggiaro P, Papi A, Singh D, Corre S, Zuccaro F, Vele A, Kots M, Georges G, Petruzzelli S, Canonica GW. Single inhaler extrafine triple therapy in uncontrolled asthma (TRIMARAN and TRIGGER): two double-blind, parallel-group, randomised, controlled phase 3 trials. The Lancet 2019 Nov;394(10210):1737-49.
53. Singh D, Virchow JC, Canonica GW, Vele A, Kots M, Georges G, Papi A. Extrafine triple therapy in patients with asthma and persistent airflow limitation. The European Respiratory Journal 2020 Sep;56(3):2000476.
54. Cazzola M, Calzetta L, Matera MG. Long-acting muscarinic antagonists and small airways in asthma: which link? Allergy 2021 Jul;76(7):1990-2001.
55. Bulkhi A, Tabatabaian F, Casale TB. Long-acting muscarinic antagonists for difficult-to-treat asthma: emerging evidence and future directions. Drugs 2016 Jul;76(10):999-1013.
56. Pavón-Romero GF, Serrano-Pérez NH, García-Sánchez L, Ramírez-Jiménez F, Terán LM. Neuroimmune pathophysiol-ogy in asthma. Frontiers in Cell and Developmental Biology 2021 May;9:663535.
57. Papi A, Morandi L, Fabbri L. Small airway dysfunction: not so silent after all? The Lancet. Respiratory Medicine 2020 Nov;8(11):1062-3.
58. Cottini M, Licini A, Lombardi C, Bagnasco D, Comberiati P, Berti A. Small airway dysfunction and poor asthma control: a dangerous liaison. Clinical and Molecular Allergy 2021 May;19(1):7.
59. Lee LA, Bailes Z, Barnes N, Boulet LP, Edwards D, Fowler A, Hanania NA, Kerstjens HAM, Kerwin E, Nathan R, Oppenheimer J, Papi A, Pascoe S, Brusselle G, Peachey G, Sule N, Tabberer M, Pavord ID. Efficacy and safety of once-daily single-inhaler triple therapy (FF/UMEC/VI) versus FF/VI in patients with inadequately controlled asthma (CAPTAIN): a double-blind randomised, phase 3A trial. The Lancet. Respiratory Medicine 2021 Jan;9(1):69-84.
60. Kerstjens HAM, Maspero J, Chapman KR, van Zyl-Smit RN, Hosoe M, Tanase AM, Lavecchia C, Pethe A, Shu X, D'An-
drea P; IRIDIUM trial investigators. Once-daily, single-inhaler mometasone-indacaterol-glycopyrronium versus mo-metasone-indacaterol or twice-daily fluticasone-salmeterol in patients with inadequately controlled asthma (IRIDIUM): a randomised, double-blind, controlled phase 3 study. The Lancet. Respiratory Medicine 2020 0ct;8(10):1000-12.
61. Agusti A, Bel E, Thomas M, Vogelmeier C, Brusselle G, Holgate S, Humbert M, Jones P, Gibson PG, Vestbo J, Beasley R, Pavord ID. Treatable traits: toward precision medicine of chronic airway diseases. The European Respiratory Journal 2016 Feb;47(2):410-9.
62. Global Initiative of Asthma. Global strategy for asthma management and prevention. Updated 2024. Available from: https://ginasthma.org/wp-content/uploads/2024/05/ GINA-2024-Strategy-Report-24_05_22_WMS.pdf Accessed 2024 Sep 20.
63. Singh D, Virchow JC, Canonica GW, Vele A, Kots M, Georges G, Papi A. Determinants of response to inhaled extrafine triple therapy in asthma: analyses of TRIMARAN and TRIGGER. Respiratory Research 2020 Oct;21(1):285.
Triple Fixed-dose Combination as a Universal Pharmacotherapeutic Tool for Bronchial Obstruction in Patients with Asthma and Chronic Obstructive Pulmonary Disease
V.V. Arkhipov
The use of inhaled triple therapy can be legitimately considered a universal tool for a large number of patients with asthma and chronic obstructive pulmonary disease. Patients prescribed with extrafine triple combinations get additional benefits. It has been observed that beclometasone/glycopyrronium bromide/formoterol fumarate combination allows avoiding maximum doses of inhaled glucocorticoids. This review focuses on such aspects that are relatively new for our clinical practice as fixed airflow obstruction, small airway dysfunction, and treatable manifestations of asthma and chronic obstructive pulmonary disease.
Key words: asthma, chronic obstructive pulmonary disease, inhaled triple therapy, extrafine triple combination, inhaled glucocorticoid, long-acting b2-agonist, long-acting anticholinergic drug.
