ЗНАЧЕНИЕ ФИКСИРОВАННОЙ ТРОЙНОЙ КОМБИНАЦИИ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ В ТЕРАПИИ ХРОНИЧЕСКОЙ ОБСТРУКТИВНОЙ БОЛЕЗНИ ЛЕГКИХ Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

Хроническая обструктивная болезнь легких

Значение фиксированной тройной комбинации лекарственных препаратов в терапии хронической обструктивной болезни легких

И.В. Лещенко, А.С. Белевский

На основании анализа результатов рандомизированных контролируемых исследований, а также клинико-функционального и экспериментального исследования обосновываются преимущества ингаляционной терапии тройными комбинациями ингаляционных глюкокортикостероидов/длительнодействующих Р2-агонистов/дли-тельнодействующих антихолинергетиков (ИГКС/ДДБА/ДДАХ) по сравнению с ИГКС/ДДБА и ДДБА/ДДАХ у пациентов с хронической обструктивной болезнью легких с тяжелым течением, частыми обострениями и выраженными симптомами в отношении снижения риска обострений, регресса симптомов заболевания и улучшения качества жизни. Ингаляционная терапия фиксированной комбинацией беклометазона дипропионат/формоте-рола фумарат/гликопиррония бромид обеспечивает высокую депозицию (оседание) препаратов в периферических дыхательных путях и выраженный бронходилатационный эффект.

Ключевые слова: хроническая обструктивная болезнь легких, фиксированная тройная комбинация лекарственных препаратов.

Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) является лидирующей причиной смертности в структуре пульмонологических заболеваний и, по данным Всемирной организации здравоохранения, в 2016 г. заняла 3-е место среди всех причин смерти в мире и наравне с респираторными инфекциями нижних дыхательных путей унесла жизни 3 млн. человек (рис. 1) [1].

Со времени публикации в 2001 г. первого доклада "Глобальная стратегия диагностики, лечения и профилактики ХОБЛ" (Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease, GOLD) активно обсуждаются вопросы регулярной терапии больных ХОБЛ. В очередном документе GOLD 2021 в перечне стартовых ингаляционных фармакологических препаратов представлены длительно-

Игорь Викторович Лещенко - докт. мед. наук, профессор кафедры фтизиатрии и пульмонологии ПФ ФГБОУ ВО "Уральский государственный медицинский университет" МЗ РФ, главный научный сотрудник Уральского научно-исследовательского института фтизиопульмо-нологии - филиала ФГБУ "Национальный медицинский исследовательский центр фтизиопульмонологии и инфекционных заболеваний" МЗ РФ, Екатеринбург. Андрей Станиславович Белевский - докт. мед. наук, профессор, зав. кафедрой пульмонологии ФДПО ФГАОУ ВО "Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова" МЗ РФ, Москва.

Контактная информация: Лещенко Игорь Викторович, [email protected]

действующие бронходилататоры (ДДБД), глю-кокортикостероиды и их комбинации [2]. Ингаляционные глюкокортикостероиды (ИГКС) в качестве стартовой терапии ХОБЛ рекомендуются для больных с частыми обострениями (>2 в год) независимо от фенотипа ХОБЛ либо в сочетании с длительнодействующими Р2-агонистами (ДДБА), либо в тройной комбинации (ИГКС/ДДБА и длительнодействующий антихо-линергетик (ДДАХ)). Тройная комбинация ИГКС/ДДБА + ДДАХ для лечения больных с ХОБЛ назначается значительно чаще по сравнению с ИГКС/ДДБА, в 58 и 4,3-9,1% случаев соответственно [3]. Применение ИГКС для постоянной терапии ХОБЛ основано на способности ИГКС подавлять воспаление (всех фаз) в бронхах и снижать их повышенную реактивность, что позволяет считать целесообразным применение ИГКС для лечения ХОБЛ на регулярной основе. В докладе GOLD 2021 имеются указания на преимущества тройных комбинаций ИГКС, ДДБА и ДДАХ в отношении улучшения функции легких и состояния здоровья пациентов с ХОБЛ наряду со снижением числа обострений по сравнению с ИГКС/ДДБА, ДДАХ/ДДБА и монотерапией ДДАХ [4]. Весьма важным являются доказательства преимуществ ИГКС/ДДБА/ДДАХ по сравнению с фиксированными комбинациями ДДБА/ДДАХ по влиянию на смертность среди

10 ООО ООО Г

9000000

8000000

я

£ Ч и X

Я № Л Ч ш я

О,

О

в

Е<

U Щ

Ч О

W

:

7000000

6000000

5000000

| 4000000

3000000

2000000

1000000

Причины смерти

Ишемическая болезнь сердца

Инсульт

ХОБЛ

Респираторные инфекции нижних дыхательных путей Болезнь Альцгеймера и другие формы слабоумия Рак легких, трахеи и бронхов Диабет

Дорожно-транспортные травмы Диарея

Туберкулез_

Рис. 1. 10 ведущих причин смерти в мире в 2016 г. [1].

пациентов с выраженными симптомами и историей частых и/или тяжелых обострений, что подчеркивается экспертами GOLD 2021 [1].

В табл. 1 представлены данные рандомизированных контролируемых исследований (РКИ), целью которых являлась сравнительная оценка эффективности ИГКС/ДДБА/ДДАХ против ИГКС/ДДБА и ИГКС/ДДБА/ДДАХ против ДДБА/ДДАХ у пациентов с ХОБЛ. Производилась оценка влияния на функцию легких, частоту обострений, частоту нежелательных явлений и смертность [5-9].

В РКИ в группы сравнения были включены пациенты со среднетяжелым и тяжелым течением ХОБЛ, при этом обращали внимание на уровень эозинофилов в периферической крови и сопутствующую бронхиальную астму.

При анализе результатов РКИ KRONOS, ETHOS, IMPACT, TRIBUTE о влиянии тройной терапии против ДДБА/ДДАХ на частоту ежегодных обострений ХОБЛ установлено, что представленные комбинации ИГКС/ДДБА/ДДАХ показали преимущество по сравнению с ДДБА/ДДАХ в отношении снижения частоты развития обострений ХОБЛ от 15 до 52% у больных со среднетяже-лой и тяжелой ХОБЛ (рис. 2) [5-8].

Тройные фиксированные сочетания ИГКС/ДДБА/ДДАХ у аналогичных по тяжести групп пациентов с ХОБЛ также доказали превосходство по отношению к ИГКС/ДДБА, продемонстрировав снижение частоты обострений от 13 до 23% (рис. 3) [5-7, 9].

У пациентов со среднетяжелым и тяжелым течением ХОБЛ терапия тройной комбинацией ИГКС/ДДБА/ДДАХ позволяет снизить частоту обострений, улучшить качество жизни, сохранить функцию легких, демонстрируя благоприятный профиль безопасности. Эффективность тройных комбинаций ИГКС/ДДБА/ДДАХ в

ч

о «

К Е<

IS № ш Рн f U О 1С

о й я о

f

3

V

:

1,6 1,4 1,2 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 0

KRONOS ETHOS IMPACT TRIBUTE ■ ДДБА/ДДАХ ■ ДД БА/Д ДАХ/ИГКС

Рис. 2. Влияние ИГКС/ДДБА/ДДАХ против ДДАХ/ДДБА на частоту обострения ХОБЛ [5-8].

ч о

«

я tl Я ю о

о «

К

И

о ю о

СИ

я о

5 V

1,6 1,4 1,2 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 0

KRONOS ETHOS IMPACT TRILOGY ■ ИГКС/ДДБА ■ ИГКС/ДДБА/ДДАХ

Рис. 3. Влияние ИГКС/ДДБА/ДДХА против ИГКС/ДДБА на частоту обострения ХОБЛ [5-7, 9].

to to

=1 "О

CD

CD О

<

о ь о

INJ

о

INJ

X

"О

о

Таблица 1. Данные РКИ по оценке эффективности и безопасности ИГКС/ДДБА/ДДАХ против ДДБА/ДДАХ [5-9]

Параметр ETHOS [7] KRONOS [6] IMPACT [5] TRIBUTE [8] TRILOGY [9]

БУД/ГЛИ/ФОР ФФ/ВИЛ/УМЕК БДП/ФОР/ГБ

Комбинация для сравнения (непрямое) ДДБА/ДДАХ ДДБА/ДДАХ ДДБА/ДДАХ ДДБА/ДДАХ ИГКС/ДДБА

Количество участников 8509 1896 10355 1532 1367

Критерии включения ХОБЛ с выраженными симптомами (CAT >10) с анамнезом обострений ХОБЛ с выраженными симптомами (САТ>10) с анамнезом обострений или без них ХОБЛ с выраженными симптомами (CAT >10) с анамнезом обострений ХОБЛ с выраженными симптомами (CAT >10) с анамнезом обострений ХОБЛ с выраженными симптомами (CAT >10) с анамнезом обострений

ПБ-ОФВ^ % 25-65 25-85 <80 <50 <50

от должного

умеренное или тяжелое обострение за последний год >1 (если ПБ-0ФВ1 <50%) или >2 умеренных/>1 тяжелого (если ПБ-0ФВ1 >50%) >1 (еслиОФВ1<50%) >2 умеренных/>1 тяжелого (если 0®Bj от >50 до 80%) >1 >1

исключение Нет Нет Нет Да Да

пациентов, ранее получавших тройную терапию

Терапия ХОБЛ на момент включения в исследование >2 ингаляционных базисных препаратов в течение >6 нед до скрининга ДДАХ, ДДБА или ИГКС, монотерпия или комбинированная терапия ИГКС/ДДБА, ИГКС/ДДАХ, ДДБА/ДДАХ или ДДАХ >2 мес ИГКС/ДДБА, ИГКС/ДДАХ, ДДБА/ДДАХ или ДДАХ >2 мес

Первичная конечная точка Частота умеренных и тяжелых обострений ХОБЛ Изменение ОФВ1 до бронходилатации Частота умеренных и тяжелых обострений ХОБЛ Частота умеренных и тяжелых обострений ХОБЛ Частота умеренных и тяжелых обострений ХОБЛ

Вторичные конечные точки 1. Частота тяжелых обострений ХОБЛ 2. Время до первого умеренного или тяжелого обострения ХОБЛ 3. Терапия для купирования приступов 4. Изменение по шкале SGRQ и суммарный балл 5. Время до смерти (все причины) 6. TDI, баллы 7. EXACT, суммарный балл 1. Частота тяжелых обострений ХОБЛ 2. Изменение по шкале ЗСШЗ и суммарный балл 3. Влияние на выраженность симптомов 1. Частота тяжелых обострений ХОБЛ 2. SGRQ, суммарный балл 3. Изменение 04>Bj 4. Время до первого умеренного или тяжелого обострения ХОБЛ 5. Время до первого умеренного или тяжелого обострения ХОБЛ у пациентов с уровнем эозинофилов крови >150 клеток/мкл 1. Время до первого умеренного или тяжелого обострения ХОБЛ 2. Частота и время до первого тяжелого обострения ХОБЛ 3. Изменение ОФ!^ 4. Изменение по шкале SGRQ 5. Терапия для купирования приступов 6. EXACT, суммарный балл 7. CAT, суммарный балл 1. Время до первого умеренного или тяжелого обострения ХОБЛ 2. Частота и время до первого тяжелого обострения ХОБЛ 3. Изменение 0®Bj 4. Изменение по шкале SGRQ 5. Терапия для купирования приступов 6. EXACT, суммарный балл 7. CAT, суммарный балл

Исследуемая популяция(пациенты) С анамнезом обострений и без них, >2 ингаляционных препаратов С анамнезом обострений и без них >1 обострения >2 ингаляционных препаратов

ш

3 ■

■и

<В

(Л (Л

я

■и

ш

3

■

■и

<В

(Л (Л

Таблица 1. Окончание

Параметр ETHOS [7] KRONOS [6] IMPACT [5] TRIBUTE [8] TRILOGY [9]

БУД/ГЛИ/ФОР ФФ/ВИЛ/УМЕК БДП/ФОР/ГБ

Дизайн исследования: терапия

ИГКС/ДДБ А/ ДДАХ БУД/ГЛИ/ФОР ДАИ 320/14,4/9,6 мкг 2 раза в сутки 160/14,4/9,6 мкг 2 раза в сутки БУД/ГЛИ/ФОР ДАИ 320/14,4/9,6 мкг 2 раза в сутки 160/14,4/9,6 мг 2 раза в сутки ФФ/ВИЛ/УМЕК ДПИ 100/25/62,5 мкг 1 раз в сутки БДП/ФОР/ГБ ДАИ 100/6/12,5 мкг 2 раза в сутки БДП/ФОР/ГБ ДАИ 100/6/12,5 мкг 2 раза в сутки

ДДАХ/ДДБА ГЛИ/ФОР ДАИ 14,4/9,6 мкг 2 раза в сутки ГЛИ/ФОР ДАИ 14,4/9,6 мкг 2 раза в сутки УМЕК/ВИЛ ДПИ 62,5/25 мкг 1 раз в сутки ИНД/ГБ ДПИ 85/43 мкг 1 раз в сутки

ИГКС/ДДБ А БУД/ФОР ДАИ 320/9,6 мкг 2 раза в сутки БУД/ФОР ДАИ 320/14,4 мкг 2 раза в сутки ФФ/ВИЛ ДПИ 100/25 мкг 1 раз в сутки БДП/ФОР ДАИ 100/6 мкг 2 раза в сутки

длительность, нед 24 24 52 52 52

Результаты

Обострения ХОБЛ, %

умеренное или тяжелое -24* -52* -25* -15* -23*

тяжелое -16** -64** -34* -21** -

Изменение ОФВ^ мл" 55* 22* 54* 20** 81*

Изменение по шкале ЗйШЗ, баллы -1,6* 2*** -1,8* -1,7* -

* - статистически значимо; ** - статистически незначимо; *** - значимо при нескорректированном р;а - против ИКС/ДДБА/ДДАХ. Обозначения: БДП - беклометазона дипропионат, БУД - будесонид, ВИЛ - вилантерол, ГБ - гликопиррония бромид, ГЛИ - гликопирроний, ДАИ - дозированный аэрозольный ингалятор, ДПИ - дозированный порошковый ингалятор, ИНД - индакатерол, ПБ - пребронходилатационный, УМЕК - умеклидиний, ФОР - формотерола фумарат, ФФ - флутиказона фуроат, EXACT -EXAcerbations of Chronic Pulmonary Disease Tool (шкала оценки обострений ХОБЛ), SGRQ - St. George's Respiratory Questionnaire (опросник для больных с респираторными заболеваниями клиники святого Георгия), TDI - Transition Dyspnea Index (динамический индекс одышки), САТ - COPD Assessment Test (оценочный тест по ХОБЛ). Здесь, в табл. 2 и на рис. 5: ОФВ1 - объем форсированного выдоха за 1-ю секунду.

=1

тз CD TS

CD О TS CD

< сг

о ь о

X

"О

о

X CD

о

ш

о СГ\

q

"О

го

M

о

M

(а)

О

oq

К

s

и

оГ

т—I «

Ю

К

2,0

1,5

1,0

0,5

- **

Исходный уровень

0

Пиковый Конечный

уровень

Ч I-1-

уровень

1 14

Время, сут

15

(б) 80

о

к

*

§ ч

70

60

PQ О

о 50

40

Исходный уровень

0

Пиковый Конечный

уровень

уровень

1 14

Время, сут

15

О ФК БДП/ГБ/ФФ □ Сальбутамол дополнительно

Рис. 5. Основные результаты клинического исследования [11]. Действие применения фиксированной комбинации (ФК) БДП/ФФ/ГБ 100/6/12,5 мкг на сопротивление дыхательных путей (а) и ОФВ1 (б) у пациентов с тяжелой ХОБЛ. Основной эффект представлен исходным, пиковым и конечным уровнями величин (на 0-й, 14-й и 15-й дни соответственно), которые дополнены эффектами от приема 4 доз сальбутамола (100, 200, 400, 800 мкг) на каждом уровне. ** - р < 0,01 по сравнению с сальбутамолом; *** - р < 0,001 по сравнению с сальбутамолом; # - р < 0,05 по сравнению с исходным уровнем; ## - р < 0,01 по сравнению с исходным уровнем. R5-R19 - разница между общим сопротивлением дыхательных путей и проксимальными дыхательными путями при 5 и 19 Гц соответственно.

отношении улучшения функции легких и качества жизни по сравнению с ИГКС/ДДБА, ДДБА/ДДАХ и монотерапией ДДАХ нашла подтверждение в последней редакции программы GOLD 2021 (уровень доказательности А) [1].

Тройная комбинация ИГКС/ДДБА/ДДАХ позиционируется в качестве максимальной ингаляционной терапии для лечения тяжелой ХОБЛ. Раскрывая вопросы применения фиксированной тройной комбинации ИГКС/ДДБА/ДДАХ для больных с тяжелым течением ХОБЛ, согласно докладу GOLD 2021, следует обратить внимание на

легочную периферическую депозицию (оседание) каждого из препаратов, составляющих тройную комбинацию, и роль ДДАХ в комбинации ИГКС/ДДБА. До настоящего времени не опубликовано исследований, отвечающих на вопрос: "Может ли максимизация терапии привести к максимальному бронходилатирующему эффекту на уровне средних и малых дыхательных путей у пациентов с ХОБЛ?" Несмотря на то что синерги-ческое взаимодействие было доказано при добавлении ИГКС к комбинации ДДБА/ДДАХ, всё еще существует необходимость понять, может ли

добавление ДДАХ к комбинации ИГКС/ДДБА вызывать также синергетический бронхорелак-сантный эффект [10]. Влияние фиксированной тройной комбинации ИГКС/ДДБА/ДДАХ на средние и малые дыхательные пути, являющиеся виновниками формирования как бронхооб-структивного синдрома, так и гиперинфляции -основных патогенетических нарушений у больных ХОБЛ, не вызывает сомнения.

Показано, что депозиция в периферических дыхательных путях всех трех компонентов, составляющих тройную комбинацию ИГКС/ДДБА/ДДАХ, была выше при использовании беклометазона дипропионата/формо-терола фумарата/гликопиррония бромида (БДП/ФФ/ГБ) (Тримбоу, Chiesi Farmaceutici, S.p.A.) по сравнению с флутиказона фу-роатом/вилантеролом/умеклидинием (ФлФ/ВИ/УМЕК) (рис. 4) [3].

В клинико-функциональном и экспериментальном исследовании P. Rogliani et al. представлена сравнительная характеристика бронходи-латационного ответа фиксированной тройной комбинации БДП/ФФ/ГБ, обеспечивающей высокую депозицию препаратов в периферических дыхательных путях, и сальбутамола у больных со среднетяжелым и тяжелым течением ХОБЛ [11]. Основные исходные характеристики пациентов с ХОБЛ, включенных в цитируемое клиническое исследование, см. в табл. 2 [11].

Пациентам, участвовавшим в исследовании, выполнили спирометрию и импульсную осцил-лометрию до и после ингаляций сальбутамола в дозах 100, 200, 400, 800 мкг и назначили фиксированную комбинацию БДП/ФФ/ГБ в дозе 100/6/12,5 мкг 2 раза в день (исходный уровень - 0-й день). Затем у больных на фоне ингаляционной терапии фиксированной комбинацией БДП/ФФ/ГБ в дозе 100/6/12,5 мкг 2 раза в день повторяли спирометрию и импульсную осцилло-метрию также до и после ингаляций сальбутамо-ла в дозах 100, 200, 400, 800 мкг на 14-й день терапии через 2 ч после последней ингаляции тройной комбинации для оценки пикового бронходилата-ционного эффекта и на 15-й день терапии через 11-30 ч после последней ингаляции тройной комбинации для оценки конечного бронходилатаци-онного эффекта. Основные результаты клинического исследования представлены на рис. 5 [11].

Полученный максимальный (пиковый) и конечный бронходилатационный эффект, вызванный фиксированной комбинацией БДП/ФФ/ГБ 100/6/12,5 мкг, сопоставим с данными, представленными в исследовании TRIDENT [12].

В этой же группе больных ХОБЛ в эксперименте in vitro на биопсийном материале средних

Таблица 2. Основные исходные характеристики пациентов с

ХОБЛ (n = 16), включенных в клиническое исследование [11]

Параметр Значение

Возраст (среднее и SEM), годы 69,31 ± 2,04

Пол, n (%)

мужчины 15 (93,75)

женщины 1 (6,25)

ИМТ (среднее и SEM), кг/м2 28,62 ± 1,24

История курения, n (%)

курящие в настоящее время 5 (31,25)

бывшие курильщики 11(68,75)

Ингаляционная терапия при скрининге, n (%)

ДДАХ 1 (6,25)

фиксированная комбинация ДДБА/ДДАХ 15 (93,75)

Функция легких (среднее и SEM)

ОФВ1

до бронходилатации,л 1,34 ± 0,11

до бронходилатации, % от должного 48,25 ± 3,19

после бронходилатации,л 1,53 ± 0,12

после бронходилатации, % от должного 55,44 ± 3,39

ФЖЕЛ

до бронходилатации,л 2,76 ± 0,24

до бронходилатации, % от должного 76,94 ± 4,55

ОФВ1/ФЖЕЛ 49,41 ± 2,49

R5-R19, см Н2О/л/с 1,56 ± 0,18

Частота обострений ХОБЛ средней и тяжелой степени в предыдущем году 1,25

Обозначения: ИМТ - индекс массы тела, ФЖЕЛ - форсированная жизненная емкость легких, R5-R19 - разница между общим сопротивлением дыхательных путей при 5 Гц и сопротивлением малых дыхательных путей при 19 Гц, SEM - стандартная ошибка среднего.

и малых дыхательных путей проведена сравнительная оценка бронходилатационной эффективности ГБ и комбинации БДП/ФФ через 2 нед лечения по методике, описанной ранее [13, 14]. Значение ГБ в бронходилатационной эффективности тройной комбинации БДП/ФФ/ГБ авторы исследования определяли на основании сравнения бронходилатационного ответа ГБ и комбинации БДП/ФФ на карбахолин на уровне средних и малых дыхательных путей. Результаты расслабляющего эффекта ГБ и комбинации БДП/ФФ на гладкую мускулатуру бронхов представлены на рис. 6 [11]. Бронходилатационный ответ на уровне бронхов среднего калибра для ГБ и комбинации БДП/ФФ в ответ на карбахолин составил 96,20 и 86,90% соответственно. Эффективность ГБ на уровне малых дыхательных путей в ответ на карбахолин показала также довольно высокой (80,10%), тогда как комбинация БДП/ФФ вызвала только частичный релаксиру-ющий ответ (51,83%) [11]. Кривые "концентра-

(а)

№ N

н

OJ

и

OJ

S

N X Н О А ю

Щ

Я

и

ч

ш ft о

(в)

N X И о а ю

(б)

№ N № ш М а> Я

IS X № О

а ю о X

м ч

щ

a о

(г)

IS X

и о а ю

100

БДП/ФФ, нг/мл

100

ГБ, нг/мл

БДП/ФФ, нг/мл

Рис. 6. Расслабляющее действие ГБ и комбинации БДП/ФФ на гладкую мускулатуру дыхательных путей [11]. Кривые "доза-ответ", оценивающие воздействие концентраций ГБ (а и в) и БДП/ФФ (б и г) на вызванный карбахолом субмаксимальный тонус гладкомышечных клеток средних (а и б) и мелких дыхательных путей (в и г). Доноры легочной ткани - пациенты с ХОБЛ. Пересечение пунктирных линий указывает на точку для расчета значений абсолютной (абс.) полумаксимальной эффективной концентрации (ЕС50), используемой для анализа лекарственного взаимодействия. Эффективность препаратов оценивается по относительной (отн.) ЕС50. а - абс. ЕС50 1,32 нг/мл, отн. ЕС50 1,17 нг/мл; б - абс. ЕС50 2,31 нг/мл, отн. ЕС50 1,56 нг/мл; в - абс. ЕС 1,00 нг/мл, отн. ЕС 0,69 нг/мл; г - абс. ЕС 4,59 нг/мл, отн. ЕС 0,97 нг/мл.

ция/ответ" для ГБ (см. рис. 6а, 6в) и комбинации БДП/ФФ (рис. 6б, 6г) в ответ на субмаксимальный сократительный эффект, индуцированный карбахолином в средних (см. рис. 6а, 6б) и малых бронхах (см. рис. 6в, 6г), полученный у больных ХОБЛ, представлены на рис. 6 [11].

Хотя на сегодняшний день нет никаких сомнений в том, что добавление ДДАХ к терапии ИГКС/ДДБА улучшает объем форсированного выдоха за 1-ю секунду и снижает риск обострения больше, чем минимальная клинически важная разница [15], это первое исследование, предоставляющее клинико-функциональные и экспериментальные доказательства синергического взаимодействия ГБ и комбинации БДП/ФФ, которое может привести к максимальной бронхоре-лаксации малых дыхательных путей in vitro и in vivo, эффект, который может улучшить гиперинфляцию у субъектов с дисфункцией малых дыхательных путей и, таким образом, объяснить

существенные клинические преимущества назначенной ингаляционной тройной комбинированной терапии в виде высокодисперсной фракции у пациентов с тяжелой формой ХОБЛ.

Тройные комбинации ИГКС/ДДБА/ДДАХ имеют преимущества по сравнению с комбинациями ИГКС/ДДБА и ДДБА/ДДАХ у пациентов с ХОБЛ с преимущественно тяжелым течением, частыми обострениями в отношении снижения риска обострений, регресса симптомов заболевания и улучшения качества жизни. Ингаляционная терапия фиксированной тройной комбинацией БДП/ФФ/ГБ (Тримбоу) обеспечивает высокую депозицию препаратов в периферических дыхательных путях и выраженный бронходила-тационный эффект.

Список литературы

1. World Health Organization. The top 10 causes of death. 9 December 2020. Available from: https://www.who.int/news-

room/fact-sheets/detail/the-top-10-causes-of-death Accessed 2021 Oct 18.

2. Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease. 2021 GOLD reports. 2021 Global strategy for the diagnosis, management, and prevention of chronic obstructive lung disease. Available from: https://goldcopd.org/2021-gold-reports/ Accessed 2021 Oct 18.

3. Usmani OS, Scichilone N, Mignot B, Belmans D, Van Hols-beke C, De Backer J, De Maria R, Cuoghi E, Topole E, Georges G. Airway deposition of extrafine inhaled triple therapy in patients with COPD: a model approach based on functional respiratory imaging computer simulations. International Journal of Chronic Obstructive Pulmonary Disease 2020 Oct;15:2433-40.

4. Calle Rubio M, Casamor R, Miravitlles M. Identification and distribution of COPD phenotypes in clinical practice according to Spanish COPD Guidelines: the FENEPOC study. International Journal of Chronic Obstructive Pulmonary Disease 2017 Aug;12:2373-83.

5. Lipson DA, Barnhart F, Brealey N, Brooks J, Criner GJ, Day NC, Dransfield MT, Halpin DMG, Han MK, Jones CE, Kilbride S, Lange P, Lomas DA, Martinez F, Singh D, Tab-berer M, Wise RA, Pascoe SJ; IMPACT Investigators. Once-daily single-inhaler triple versus dual therapy in patients with COPD. The New England Journal of Medicine 2018 May;378(18):1671-80.

6. Ferguson GT, Rabe KF, Martinez FJ, Fabbri LM, Wang C, Ich-inose M, Bourne E, Ballal S, Darken P, DeAngelis K, Auriv-illius M, Dorinsky P, Reisner C. Triple therapy with budeso-nide/glycopyrrolate/formoterol fumarate with co-suspension delivery technology versus dual therapies in chronic obstructive pulmonary disease (KRONOS): a double-blind, parallel-group, multicentre, phase 3 randomised controlled trial. The Lancet. Respiratory Medicine 2018 Oct;6(10):747-58.

7. Rabe KF, Martinez FJ, Ferguson GT, Wang C, Singh D, Wed-zicha JA, Trivedi R, St Rose E, Ballal S, McLaren J, Darken P, Aurivillius M, Reisner C, Dorinsky P; ETHOS Investigators. Triple inhaled therapy at two glucocorticoid doses in moderate-to-very-severe COPD. The New England Journal of Medicine 2020 Jul 2;383(1):35-48.

8. Papi A, Vestbo J, Fabbri L, Corradi M, Prunier H, Cohuet G, Guasconi A, Montagna I, Vezzoli S, Petruzzelli S, Scuri M, Ro-

che N, Singh D. Extrafine inhaled triple therapy versus dual bronchodilator therapy in chronic obstructive pulmonary disease (TRIBUTE): a double-blind, parallel group, randomised controlled trial. The Lancet 2018 Mar;391(10125):1076-84.

9. Singh D, Papi A, Corradi M, Pavlisová I, Montagna I, Francisco C, Cohuet G, Vezzoli S, Scuri M, Vestbo J. Single inhaler triple therapy versus inhaled corticosteroid plus long-acting b2-agonist therapy for chronic obstructive pulmonary disease (TRILOGY): a double-blind, parallel group, randomised controlled trial. The Lancet 2016 Sep;388(10048):963-73.

10. Rogliani P, Matera MG, Facciolo F, Page C, Cazzola M, Calzet-ta L. Beclomethasone dipropionate, formoterol fumarate and glycopyrronium bromide: synergy of triple combination therapy on human airway smooth muscle ex vivo. British Journal of Pharmacology 2020 Mar;177(5):1150-63.

11. Rogliani P, Ora J, Girolami A, Rossi I, de Guido I, Facciolo F, Cazzola M, Calzetta L. Ceiling effect of beclomethasone/formo-terol/glycopyrronium triple fixed-dose combination in COPD: a translational bench-to-bedside study. Pulmonary Pharmacology and Therapeutics 2021 Aug;69:102050.

12. Singh D, Schroder-Babo W, Cohuet G, Muraro A, Bon-net-Gonod F, Petruzzelli S, Hoffmann M, Siergiejko Z; TRIDENT study investigators. The bronchodilator effects of extrafine glycopyrronium added to combination treatment with beclomethasone dipropionate plus formoterol in COPD: a randomised crossover study (the TRIDENT study). Respiratory Medicine 2016 May;114:84-90.

13. Taylor SM, Paré PD, Armour CL, Hogg JC, Schellenberg RR. Airway reactivity in chronic obstructive pulmonary disease. Failure of in vivo methacholine responsiveness to correlate with cholinergic, adrenergic, or nonadrenergic responses in vitro. The American Review of Respiratory Disease 1985 Jul;132(1):30-5.

14. Armour CL, Black JL, Berend N, Woolcock AJ. The relationship between bronchial hyperresponsiveness to methacholine and airway smooth muscle structure and reactivity. Respiration Physiology 1984 Nov;58(2):223-33.

15. Calzetta L, Cazzola M, Matera MG, Rogliani P. Adding a LAMA to ICS/LABA therapy: a meta-analysis of triple combination therapy in COPD. Chest 2019 Apr;155(4):758-70.

The Role of Fixed Triple Combination in the Treatment of Chronic Obstructive Pulmonary Disease

I.V. Leshchenko and A.S. Belevskiy

Based on the analysis of randomized controlled trials, as well as clinical, functional and experimental studies, the advantages of inhalation therapy with triple combinations of inhaled corticosteroids/long-acting b2-agonists/long-act-ing anticholinergics (ICS/LABA/LAAC) are substantiated in comparison with ICS/LABA and LABA/LAAC in patients with chronic obstructive pulmonary disease with severe course, frequent exacerbations and severe symptoms in relation to reducing the risk of exacerbations, regression of symptoms of the disease and improving the quality of life. Inhalation therapy with fixed combination of beclomethasone dipropionate/formoterol fumarate/glycopyrroni-um bromide provides high deposition (sedimentation) of drugs in peripheral airways and pronounced bronchodilatory effect.

Key words: chronic obstructive pulmonary disease, fixed triple combination.