CC BY
42
Хроническая обструктивная болезнь легких
Тройная ингаляционная терапия: от свободного сочетания к фиксированной комбинации
А.А. Визель, А.С. Белевский, И.Ю. Визель, И.Н. Салахова
Лечение хронической обструктивной болезни легких постоянно совершенствуется, в ее терапии широко используются бронхолитики длительного действия и ингаляционные глюкокортикостероиды. Анализ реальной практики показал эффективность одновременного применения препаратов трех классов, что явилось причиной создания новых ингаляционных 3-компонентных препаратов, разработка и применение которых начались в настоящее время.
Ключевые слова: хроническая обструктивная болезнь легких, лечение, тройная терапия.
Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) - одно из самых распространенных хронических заболеваний органов дыхания, а ее лечение направлено на улучшение качества жизни, снижение частоты и тяжести обострений. Лечение ХОБЛ требует индивидуального подхода в соответствии с клиническими характеристиками пациентов, степенью тяжести и реакцией на различные методы лечения. Больные с одинаковой тяжестью течения заболевания, степенью обструкции или совокупностью показателей могут иметь очень разные симптомы и ограничения в своей повседневной деятельности. В связи с этим группой испанских ученых была предложена концепция контроля ХОБЛ. Такой подход успешно зарекомендовал себя при бронхиальной астме. Разработчики концепции контроля ХОБЛ отметили, что она может быть полезна при принятии решения относительно увеличения или
Александр Андреевич Визель - докт. мед. наук, профессор, зав. кафедрой фтизиопульмонологии ФГБОУ ВО "Казанский государственный медицинский университет" МЗ РФ.
Андрей Станиславович Белевский - докт. мед. наук, профессор, зав. кафедрой пульмонологии ФДПО ФГАОУ ВО "Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова" МЗ РФ, Москва.
Ирина Юрьевна Визель - докт. мед. наук, профессор РАЕ, доцент кафедры фтизиопульмонологии ФГБОУ ВО "Казанский государственный медицинский университет" МЗ РФ, науч. сотр. ФГБНУ "Центральный НИИ туберкулеза", Москва.
Ирина Николаевна Салахова - аспирант кафедры фти-зиопульмонологии ФГБОУ ВО "Казанский государственный медицинский университет" МЗ РФ. Контактная информация: Визель Александр Андреевич, 1оМага@тЪох .ги
уменьшения приема лекарств даже при стабильном состоянии пациента [1]. Недавно была опубликована статья, подготовленная отечественными экспертами при участии M. Miravitlles - одного из разработчиков концепции. Концепция контроля ХОБЛ определяется как долгосрочное поддержание клинической ситуации с низким воздействием симптомов на жизнь пациента и отсутствием обострений. Ситуация клинического контроля при ХОБЛ рассматривается как желательная и потенциально достижимая для большинства пациентов с ХОБЛ [2]. В этом ключе возможности фармакологической терапии ХОБЛ постоянно расширяются. Анализ реальной ситуации и обобщение данных литературы свидетельствуют о том, что одним из путей достижения контроля ХОБЛ является одновременное применение препаратов трех классов - длитель-нодействующего Р2-агониста (ДДБА), длительно-действующего антихолинергического препарата (ДДАХП) и ингаляционного глюкокортикосте-роида (ИГКС) [3]. Актуальность обсуждения этого лечения связана также с тем, что в ряде случаев проводится противопоставление двойной бронходилатации, считающейся в настоящее время одной из основ лечения ХОБЛ, комбинациям ИГКС/ДДБА. В связи с этим мы постарались обобщить данные литературы, касающиеся применения тройной терапии (ТТ) при ХОБЛ, расположив публикации в хронологическом порядке.
В 2014 г. были опубликованы данные, полученные из базы данных общей врачебной практики Великобритании The Health Improvement Network в период с 2000 по 2009 г. В анализ было
включено 92 576 больных ХОБЛ. Количество врачебных консультаций увеличилось с 9,4 в 2004 г. до 11,3 в 2009 г. Риск очень тяжелой ХОБЛ снизился с 9,4% в 2004 г. до 6,8% в 2009 г., при этом вероятность получения ТТ пациентами с крайне тяжелой формой ХОБЛ увеличилась с 25% в 2004 г. до 59% в 2009 г. [4]. В том же году британские ученые отметили, что лечение этих больных далеко не всегда соответствовало локальным и глобальным рекомендациям. Около 50% больных ХОБЛ получали ИГКС (53,7% в общей популяции больных ХОБЛ и 50,2% среди больных со II стадией по GOLD (Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease - Глобальная инициатива по хронической обструктивной болезни легких)). Тройную свободную комбинацию получали 23,2% больных в общей популяции (включая группы A и B по GOLD) и 19,9% больных со II стадией по GOLD. В то же время некоторые пациенты не получали лечения, несмотря на симптомы, а среди тех, кто проходил лечение, большинство получали ИГКС независимо от степени ограничения воздушного потока, сопутствующей бронхиальной астмы и обострений в анамнезе. Также у многих пациентов, получавших лечение, сохранялись жалобы [5]. В 2015 г. были опубликованы результаты анализа базы данных 387 практик первичной медико-санитарной помощи в Великобритании за 2002-2010 годы. За этот период было установлено 33% назначений ТТ. Из них 19, 28, 37 и 46% пациентов относились к группам A, B, C и D по GOLD соответственно. Из всех пациентов, которым была назначена ТТ, 25% получили ее в течение 1-го года после постановки диагноза независимо от классификации GOLD. Наиболее часто ТТ получали пациенты, которым была сразу назначена комбинация ИГКС/ДДБА. Авторы отметили, что причиной перехода от ИГКС/ДДБА к ТТ была частота обострений [6].
О связи эффективности ТТ с применением ее по показаниям свидетельствуют результаты 12-недельного рандомизированного многоцентрового открытого исследования в параллельных группах, проведенного в Восточной Азии. После 14-дневного вводного периода, в течение которого больные ХОБЛ получали тиотропий 18 мкг 1 раз в день, пациенты были рандомизированы в группы тиотропий (18 мкг 1 раз в день) + будесо-нид/формотерол (160/4,5 мкг 2 ингаляции 2 раза в день) или только тиотропий (18 мкг 1 раз в день). Объем форсированного выдоха за 1-ю секунду (ОФВХ) перед введением следующей дозы при использовании тиотропия плюс будесо-нид/формотерол (n = 287) значительно увеличивался от исходного уровня в сравнении с моноте-
рапией тиотропием (n = 291) (5,0 против 0,6%; разница в лечении 4,4% (95% доверительный интервал 1,9-6,9); p = 0,0004). Свободная тройная комбинация также снизила частоту обострений ХОБЛ на 40,7% (p = 0,0032) и увеличила время до первого обострения (снижение риска на 38,6%; p = 0,0167) по сравнению с монотерапией тиотропием и заметно улучшила качество жизни, связанное со здоровьем, измеренное с помощью опросника святого Георгия. Частота нежелательных явлений составила 26% и не имела различий между группами. Был сделан вывод о том, что у пациентов из Восточной Азии с тяжелой и крайне тяжелой ХОБЛ добавление будесо-нида/формотерола к тиотропию приводило к значительному улучшению ОФВх и качества жизни и снижению частоты обострений ХОБЛ [7].
В 2016 г. были опубликованы результаты изучения данных 5924 больных из еще не законченного в то время неинтервенционного исследования национального регистра больных ХОБЛ Германии (DACCORD). Согласно данным спирометрии и GOLD 2010 48,6% больных относились ко II стадии по GOLD, а в соответствии с критериями GOLD 2011 43,7% соответствовали группе B, 45,3% - группе D при использовании опросника CAT (COPD Assessment Test) и только 26,4 и 34,0% соответственно при использовании опросника mMRC (modified Medical Research Council Dyspnea Scale). Большинство больных получали дДаХП и 39,4% - ИГКС. Раздельную ТТ в группе D по GOLD получали 32,2% больных, а ДДБА/ДДАХП - только 14,9%, монотерапию ДДАХП - 31,8% [8]. Спустя год вышла статья, посвященная анализу подгруппы, получавшей ИГКС в этом исследовании. Это были 1022 пациента, которые получали ИГКС в течение 2 лет, и 236 пациентов, у которых они были отменены врачами. Были сопоставлены данные этих двух подгрупп для оценки влияния отмены ИГКС и выявлено несколько различий в исходных характеристиках. Пациенты, у которых отменили ИГКС, к моменту их отмены имели меньшую продолжительность заболевания и лучшую функцию легких. Среди больных, которым были отменены ИГКС, у 74,2% не было обострений, а среди продолжавших применение ИГКС обострений не было у 70,7%. В течение 1 года частота обострений составила 0,414 в группе с отменой ИГКС и 0,433 в группе, продолжавшей получать ИГКС. Общее состояние больных ХОБЛ улучшилось по сравнению с исходным уровнем в обеих группах. Эти данные свидетельствуют о том, что отмена ИГКС возможна без повышенного риска обострений у пациентов с нетяжелым течением ХОБЛ. Перед включением в исследование
DACCORD большинство пациентов, которым ИГКС были отменены, получали ИГКС в сочетании с ДДАХП или ДДБА (чаще с ДДБА - 63,1 против 46,5% у продолжавших получать ИГКС). В отличие от этого в группе, продолжавшей ингаляции ИГКС, в 2 раза чаще больные получали ТТ (32,5 против 14,4%), теофиллин или ингибиторы фосфодиэстеразы-4. Анализ показал, что отмена ИГКС без последующих обострений ХОБЛ была у пациентов с более легким течением, а продолжавшие получать ИГКС чаще были на ТТ, которая сохраняла контроль над заболеванием [9]. Еще через год в рамках того же исследования DACCORD был проведен анализ подобранных по принципу копия-пара больных, у большинства из которых не было обострения в течение 6 мес до начала исследования, для сравнения прогрессирования заболевания у получающих двойную бронходилатационную терапию и ТТ (n = 1046 в каждой группе). Было установлено, что в течение года наблюдения среди получавших ТТ обострения встречались чаще, чем при применении двойной бронходилатационной терапии (26,6 против 15,5%; p < 0,001). При анализе лечения больных до включения в исследование отмечено, что наибольшая частота обострений была у пациентов, получавших ТТ до исследования, которые в исследовании продолжали получать ТТ. Исследование свидетельствует и о важности правильного подбора терапии больным ХОБЛ, как в данном случае, когда у большинства пациентов не было обострений в течение 6 мес до начала исследования, т.е. не было показаний к ТТ [10].
В США был проведен ретроспективный анализ базы данных IMS PharMetrics Plus за период с 2009 по 2013 г. Больные ХОБЛ были разделены на 2 когорты. В 1-й когорте оценивали долю всех пролеченных пациентов с ХОБЛ, получающих ТТ. Во 2-й когорте был проведен тщательный анализ назначений ТТ, а также тяжести и частоты обострений. Из всех 199 678 пациентов с ХОБЛ в 1-й когорте после постановки диагноза ТТ была назначена в 7,5% случаев, а среди всех пролеченных ТТ получали 25,5% пациентов. Во 2-й когорте из 30 493 пациентов с ХОБЛ, изначально получавших ТТ, 34,5% пациентов были классифицированы как имеющие легкое заболевание (I стадия по GOLD), 40,8% - умеренное (II стадия по GOLD), 22,5% - тяжелое (III стадия по GOLD) и 2,3% - очень тяжелое (IV стадия по GOLD). По степени тяжести и частоте обострений 60,6% пациентов были классифицированы как 1/2 по GOLD, а 39,4% - как 3/4 по GOLD. При анализе большой американской базы данных было установлено, что 1/4 всех пролеченных пациентов с
ХОБЛ получали ТТ. Детальный анализ показал, что такая тактика требует более обоснованного подхода, поскольку ТТ рекомендована при тяжелой и крайне тяжелой ХОБЛ [11].
В 2017 г. в свет вышла статья, посвященная исследованию фенотипов ХОБЛ в Центральной и Восточной Европе (POPE), в которой были представлены данные стабильных пациентов с ХОБЛ в реальных условиях. В исследование было включено 3362 пациента с ХОБЛ из 10 стран. Наблюдались различия в распределении фенотипов между странами, при этом самая высокая гетерогенность отмечалась в когорте пациентов без обострения болезни, а самая низкая гетерогенность - в когорте пациентов с сочетанием бронхиальной астмы и ХОБЛ. Использование ТТ было зафиксировано у 36,8% пациентов без обострений ХОБЛ, у 60,7% пациентов с фенотипом бронхита и обострениями ХОБЛ и у 53,7% больных ХОБЛ в сочетании с бронхиальной астмой. В целом в 98,8% случаев ИГКС были назначены в комбинации с ДДБА и/или ДДАХП. Значительная часть больных, которым были назначены ИГКС, имели сопутствующую бронхиальную астму, что затрудняло объективность назначения гормональной терапии при ХОБЛ. В частности, в группе A по GOLD ИГКС были в 100% случаев назначены больным с сопутствующей бронхиальной астмой [12].
В отечественном исследовании SUPPORT из 1111 больных ХОБЛ со спирометрически подтвержденным диагнозом 53% имели тяжелую и крайне тяжелую ХОБЛ (III-IV стадия по GOLD) и 74,3% относились к группе D по GOLD. Авторы отметили, что среди больных с тяжелым течением была высока доля пациентов, получавших свободную тройную комбинацию: в группе D -54,5%, а в подгруппе D3 - 63% среди тех, кто получал ИГКС [13].
Факторы, позволяющие прогнозировать назначение врачом ТТ, были изучены в большой группе врачей общей практики в Италии на основании анализа базы данных IMS Health за период 2010-2013 годов с интервалом наблюдения в 1 год (32 046 больных ХОБЛ). В 65,1% случаев изначально назначали какой-либо "респираторный препарат", в 9,6% случаев - ИГКС/ДдБА. 6,3% пациентов с впервые диагностированной ХОБЛ получали ТТ в течение 1-го года наблюдения. Факторами, которые определяли назначение ТТ, были возраст больного старше 40 лет, активное обращение к пульмонологу, данные спирометрии и начатая с момента выявления заболевания терапия ИГКС/ДДБА. Коморбид-ность, наоборот, снижала вероятность назначения ТТ [14].
В отечественном наблюдательном многоцентровом неинтервенционном исследовании CLOUD с участием 1029 больных, госпитализированных по поводу обострения ХОБЛ тяжелой и крайне тяжелой степени, было установлено, что наиболее распространенными являлись фенотип хронического бронхита и фенотип с частыми обострениями ХОБЛ. У 77,3% пациентов классифицирована III степень тяжести ограничения скорости воздушного потока по GOLD, у 22,7% -IV степень. В течение 12 мес наблюдения 85,8% больных назначались ИГКС не реже 1 раза либо в виде монотерапии, либо в составе фиксированной комбинации с ДДБА. Терапевтическая тактика назначения ИГКС была изменена у 10,45% пациентов в течение первых 3 мес после выписки из стационара. Фармакологическое лечение ХОБЛ примерно у 86% пациентов в течение 12 мес наблюдения включало ИГКС либо в виде монотерапии, либо в качестве компонента комбинации фиксированных доз ИГКС и сочеталось с бронхолитиками длительного действия, что сопровождалось применением бронхолитиков короткого действия по требованию [15].
В США в период с января 2012 г. по сентябрь 2015 г. были проанализированы данные 14 635 больных ХОБЛ, получавших ТТ. Среднее количество дней, в течение которых больные получали ТТ, спустя 12 мес с момента назначения составило 37%, а для компонентов ИГКС/ДДБА -49%, для ДДАХП - 54%. Доля пациентов, приверженных ТТ, через 12 мес составила 14%. Был сделан вывод о том, что в реальных условиях пациенты с ХОБЛ имели низкую приверженность к свободной тройной комбинации. Частота применения компонентов была выше, чем полной терапии тремя препаратами. Уменьшение количества ингаляторов может улучшить общую приверженность назначенной ТТ [16].
Исследователи из Дании оценили схемы назначения и отмены бронхолитиков длительного действия и ИГКС у пациентов с ХОБЛ в зависимости от частоты обострений, используя общенациональные датские регистры здоровья. За 2011-2012 годы было выявлено 29 010 обострений ХОБЛ. После включения в регистр 70% пациентов с ХОБЛ получали схемы, содержащие ИГКС, в комбинации с ДДБА (23%) или ТТ (41%). Устойчивое применение схем лечения, содержащих ИГКС, составило 58% через 4 года у лиц без обострений по сравнению с 74% среди лиц с ежегодными обострениями. Аналогичные закономерности наблюдались для свободной тройной комбинации, которая была наиболее широко используемой комбинацией лекарств независимо от продолжительности обострений [17].
В 2019 г. были опубликованы результаты оценки бремени заболевания и потребления ресурсов здравоохранения в США для подгрупп больных ХОБЛ, склонных к обострениям, определенные на основании подсчета эозинофилов в крови и частоты применения свободной тройной комбинации с использованием нескольких ингаляторов. Это было крупномасштабное ретроспективное продольное наблюдательное когортное исследование, включавшее 34 268 больных, с использованием базы данных реальной практики IBM Watson Explorys в США (GSK Study HO-17-18395) за 2011-2016 годы. Было установлено, что количество эозинофилов крови >150 клеток/мкл сопровождалось повышением затрат здравоохранения и более высокой частотой обострений по сравнению с меньшим количеством эозинофилов. При этом частота применения свободной тройной комбинации не имела различий между этими подгруппами. Исследование имело слабую сторону - 30% больных страдали еще и бронхиальной астмой. Авторы также отметили низкую приверженность больных ХОБЛ к лечению в США [18].
Одним из ключевых критериев включения ИГКС в терапию ХОБЛ наряду с тяжестью течения и частыми обострениями является подсчет эозинофилов периферической крови. Однако есть исследования, которые указывают на невысокий уровень ассоциации между эозинофилией и частыми обострениями ХОБЛ. В исследованиях, авторы которых являются известными европейскими экспертами, высказано предположение, что количество эозинофилов в крови и история обострений могут быть предикторами к назначению ТТ. Было проанализировано 31 437 больных ХОБЛ из Великобритании и 25 364 больных из США. Среди пациентов с >2 обострениями 17,0 и 13,3% соответственно имели количество эозино-филов >400 клеток/мкл. У больных из обеих баз примерно в 10% случаев было >2 обострений и количество эозинофилов >300 клеток/мкл. Пациенты с ХОБЛ, у которых в анамнезе было >2 обострений в год, чаще испытывали обострения в следующем году. Количество эозинофилов >400 клеток/мкл в предыдущем году было предиктором высокого количества эозинофилов (>300 клеток/мкл) в следующем году. Хотя у многих пациентов с ХОБЛ было >2 обострений в год или количество эозинофилов в крови >300 или >400 клеток/мкл, только у небольшого процента пациентов было и то и другое. Авторы отметили, что при назначении ингаляционной ТТ следует учитывать возможные нежелательные явления, связанные с ИГКС, и вариабельность количества эозинофилов в крови. Это делает не-
обходимыми проспективные исследования с несколькими оценочными точками, чтобы установить роль ТТ и значение количества эозинофилов в крови в клинической практике ведения больных ХОБЛ [19].
В международном наблюдательном продольном ретроспективном исследовании с использованием испанской базы данных больных ХОБЛ Red de Investigación en Servicios Sanitarios Foundation за период с января 2013 г. по декабрь 2015 г. в реальной клинической практике была проведена оценка использования ресурсов здравоохранения, связанных с ХОБЛ, и затрат, а также частоты последующих обострений у 1280 пациентов, начинавших ТТ с использованием нескольких ингаляторов на ранней стадии (<30 дней) по сравнению с поздним сроком (31-180 дней) после обострения. Потребление ресурсов здравоохранения было ниже у больных с ранним назначением свободной тройной комбинации (снижение общих затрат 1861 против 1935 евро; p < 0,05). В период наблюдения 28,0% пациентов в группе с ранним назначением испытали >1 обострения по сравнению с 36,4% при позднем назначении (p = 0,002) с частотой обострений 0,5 против 0,6 на человека в год соответственно (p = 0,022). Авторы заключили, что раннее назначение тройной комбинации (<30 дней после обострения) может снизить затраты на здравоохранение и частоту обострений по сравнению с поздним началом такой терапии [20].
Группа авторитетных итальянских ученых представила обзор публикаций по сравнению ТТ и двойной терапии при лечении ХОБЛ как в рандомизированных хорошо спланированных клинических исследованиях, так и в метаанализах, включавших результаты анализа реальной клинической практики. Анализ был связан с появлением новых тройных фиксированных комбинаций, доставляемых посредством одного устройства. Авторы отметили, что существует большая разница в использовании ТТ между различными рекомендациями или стратегиями по ведению ХОБЛ и предписаниями врачей в реальной практике. Принимая во внимание результаты самых последних метаанализов, авторы отметили, что ТТ обеспечивает умеренную клиническую пользу в общей популяции больных ХОБЛ, но у пациентов, получающих комбинированную терапию ДДБА/ДДАХП и, несмотря на это, имеющих обострения ХОБЛ и уровень эозинофилов в крови >300 клеток/мкл, тройная комбинация имеет клиническое значение. Они также сделали заключение о том, что дополнение ДДАХП комбинации ИГКС/ДДБА имеет значительную клиническую пользу в общей популяции больных ХОБЛ, под-
тверждая роль двойной бронходилатационной терапии для лечения ХОБЛ. Объединение имеющихся в настоящее время клинических данных позволило им предположить, что у пациентов с ХОБЛ, уже получающих комбинацию ИГКС/ДДБА, терапию можно улучшить путем добавления ДДАХП без увеличения частоты сердечно-сосудистых тяжелых нежелательных явлений [21].
Тем не менее результаты еще одной работы, также проведенной в Италии, свидетельствовали, что и в этой стране назначение ТТ далеко не всегда проводится по показаниям. Была проанализирована когорта больных ХОБЛ в возрасте >45 лет, не страдающих бронхиальной астмой и получающих свободную тройную комбинацию. В 2014 г. было выявлено 10 352 пациента с ХОБЛ, получавших свободную тройную комбинацию. В течение года наблюдения 37,5% больных продолжали применение такой комбинации, 17,0% потребовалась кислородная терапия, а у 30,9% произошло обострение. При последующем наблюдении в среднем каждый пациент из когорты обошелся национальной системе здравоохранения в 5295 евро: 48,2% за госпитализацию, 41,2% за лекарства и 10,6% за амбулаторные услуги. В этом исследовании было показано, что ТТ использовалась избыточно, прежде всего вследствие переоценки тяжести течения болезни, отсутствия мониторинга пациентов и, вероятно, неадекватного использования диагностических тестов [22]. Еще один аспект применения ТТ был актуализирован при анализе данных 3177 больных ХОБЛ из первичной базы пациентов в Италии. Пациенты получали ИГКС, ДДБА и ДДАХП в виде раздельной сочетанной терапии. У 85% этих больных приверженность к свободной тройной комбинации была низкой. Низкую приверженность сопровождала более высокая коморбидность (сердечная недостаточность, депрессия, болезни периферических сосудов). Авторы отметили, что приверженность к свободной тройной комбинации с использованием различных ингаляторов в реальной клинической практике остается низкой. Был также установлен тот факт, что при более тяжелой обструкции и курении приверженность была выше [23]. Последний факт - возрастание терапевтического сотрудничества вместе с тяжестью нарушений функции дыхания у больных ХОБЛ - был отмечен и в работах, проведенных в Татарстане, тогда как у больных с редкими жалобами приверженность терапии была низкой [24].
Ингаляционная терапия тройной свободной комбинацией также изучалась в Японии, где было проведено оригинальное 12-недельное ран-
домизированное открытое перекрестное пилотное исследование, включавшее 19 пациентов с сочетанием ХОБЛ и бронхиальной астмы, в котором был изучен эффект раздельной ТТ гликопир-ролатом 50 мкг/сут (Бризхалер) с будесони-дом/формотеролом фумаратом 640/18 мкг/сут (Турбухалер). Период исследования включал 4-недельный период отмывки, 4-недельный вводный цикл и 4-недельный период лечения. Значения емкости вдоха после ТТ были значительно выше, чем после вводного периода. В этом пилотном исследовании было показано, что свободная тройная комбинация приводит к улучшению параметров функции легких, включая емкость вдоха, что указывает на потенциальную ценность ТТ в качестве стандартного лечения сочетания бронхиальной астмы и ХОБЛ [25].
При проспективном анализе 330 больных ХОБЛ в условиях реальной практики в Казани свободную тройную комбинацию получали только 15,2% больных, пациентов с легким течением ХОБЛ среди них не было, по опроснику mMRC у всех было 2 балла и более.
Накопленный опыт показал, что ТТ имеет определенную нишу в лечении ХОБЛ, что явилось причиной создания фиксированных тройных комбинаций, доставляемых посредством одного ингалятора. Одним из вариантов стало использование дозированного аэрозольного ингалятора, создающего ультрамелкодисперсный аэрозоль. Предпосылками были предшествующие исследования применения фиксированной комбинации ультрамелкодисперсного аэрозоля беклометазона дипропионата и формотерола фу-марата для лечения больных ХОБЛ (РКИ NCT00476099, FORWARD, FUTURE). Воспаление и перестройка мелких дыхательных путей являются важнейшими признаками ХОБЛ, поэтому способность ультрамелкодисперсного аэрозоля достигать мелких дыхательных путей наряду с крупными, вероятно, имеет большое значение в терапевтическом воздействии на воспалительный процесс по всему бронхиальному дереву. При сравнении ультрамелкодисперсного аэрозоля беклометазона дипропионата и формотерола фумарата с другими фиксированными комбинациями ИГКС/ДДБА было показано, что эта лекарственная форма обеспечивает высокую клиническую эффективность при более низких дозах глюкокортикостероидов [26]. Тройная фиксированная комбинация беклометазона дипропиона-та, формотерола фумарата и гликопиррония бромида с использованием одного ингалятора для доставки ультрамелкодисперсного аэрозоля была разработана для лечения ХОБЛ. Клинические испытания показали, что этот препарат улучша-
ет многие параметры, такие как респираторная функция, качество жизни, симптомы и частота умеренных и тяжелых обострений, при хорошей переносимости. Эти результаты оправдывают его использование при тяжелой и очень тяжелой ХОБЛ с обострениями, несмотря на лечение двойными бронхолитиками и ИГКС/ДДБА [27].
Заключение
Проведенный анализ рандомизированных, наблюдательных и ретроспективных исследований, а также изучение метаанализов, выполненных в разных странах, показали, что за последние 20 лет свободные комбинации трех ингаляционных препаратов в терапии ХОБЛ применялись регулярно. Основным недостатком проведения ТТ была необоснованность ее назначения при легких формах ХОБЛ и у больных с редкими обострениями, тогда как, согласно международным и отечественным рекомендациям, ТТ показана больным с тяжелой и крайне тяжелой ХОБЛ. В ряде исследований информативность дополнения третьим компонентом -ИГКС - была снижена ввиду включения в анализ больных, имевших сопутствующую бронхиальную астму. Низкая частота сочетания эозинофи-лии крови с частыми обострениями требует проведения новых проспективных исследований, которые пролили бы свет на более четкие показания к применению ИГКС и ингаляционной ТТ. Использование свободной тройной комбинации, при всей ее эффективности при назначении по показаниям, сопровождалось снижением приверженности к комбинированной терапии вследствие применения нескольких лекарственных средств с разными устройствами доставки. Создание нового препарата - фиксированной тройной комбинации, доставляемой в ультрамелкодисперсном аэрозоле, дает реальные надежды на улучшение контроля ХОБЛ тяжелого и крайне тяжелого течения.
Список литературы
1. Soler-Cataluña JJ, Alcázar-Navarrete B, Miravitlles M. The concept of control of COPD in clinical practice. International Journal of Chronic Obstructive Pulmonary Disease 2014 Dec;9:1397-405.
2. Авдеев С.Н., Айсанов З.Р., Белевский А.С., Би К.М., Ви-зель А.А., Зырянов С.К., Игнатова Г.Л., Костикас К., Ле-щенко И.В., Овчаренко С.И., Синопальников А.И., Титова О.Н., Шмелев Е.И. Концепция контроля хронической обструктивной болезни легких как инструмент принятия решения и оптимизации базисной терапии в реальной клинической практике. Терапевтический архив 2020;92(1):89-95.
3. Визель А.А., Визель И.Ю., Салахова И.Н., Вафина А.Р. Тройная терапия хронической обструктивной болезни легких: от анализа к практике. Фарматека 2017;14(347):34-41.
4. James GD, Donaldson GC, Wedzicha JA, Nazareth I. Trends in management and outcomes of COPD patients in primary care, 2000-2009: a retrospective cohort study. NPJ Primary Care Respiratory Medicine 2014 Jul;24:14015.
Хроническая обструктивная болезнь легких
5. Price D, West D, Brusselle G, Gruffydd-Jones K, Jones R, Miravitlles M, Rossi A, Hutton C, Ashton VL, Stewart R, Bichel K. Management of COPD in the UK primary-care setting: an analysis of real-life prescribing patterns. International Journal of Chronic Obstructive Pulmonary Disease 2014 Aug;9:889-904.
6. Brusselle G, Price D, Gruffydd-Jones K, Miravitlles M, Kei-ninger DL, Stewart R, Baldwin M, Jones RC. The inevitable drift to triple therapy in COPD: an analysis of prescribing pathways in the UK. International Journal of Chronic Obstructive Pulmonary Disease 2015 0ct;10:2207-17.
7. Lee SD, Xie CM, Yunus F, Itoh Y, Ling X, Yu WC, Kiat-boonsri S. Efficacy and tolerability of budesonide/formoterol added to tiotropium compared with tiotropium alone in patients with severe or very severe COPD: a randomized, multicentre study in East Asia. Respirology (Carlton, Vic.) 2016 Jan;21(1):119-27.
8. Worth H, Buhl R, Criée CP, Kardos P, Mailänder C, Vogelmeier C. The 'real-life' COPD patient in Germany: the DACCORD study. Respiratory Medicine 2016 Feb;111:64-71.
9. Vogelmeier C, Worth H, Buhl R, Criée CP, Lossi NS, Mailänder C, Kardos P. "Real-life" inhaled corticosteroid withdrawal in COPD: a subgroup analysis of DACCORD. International Journal of Chronic Obstructive Pulmonary Disease 2017 Feb;12:487-94.
10. Buhl R, Criée CP, Kardos P, Vogelmeier CF, Kostikas K, Lossi NS, Worth H. Dual bronchodilation vs triple therapy in the "real-life" COPD DACCORD study. International Journal of Chronic Obstructive Pulmonary Disease 2018 Aug;13:2557-68.
11. Simeone JC, Luthra R, Kaila S, Pan X, Bhagnani TD, Liu J, Wilcox TK. Initiation of triple therapy maintenance treatment among patients with COPD in the US. International Journal of Chronic Obstructive Pulmonary Disease 2016 Dec;12:73-83.
12. Koblizek V, Milenkovic B, Barczyk A, Tkacova R, Somfay A, Zykov K, Tudoric N, Kostov K, Zbozinkova Z, Svancara J, Sorli J, Krams A, Miravitlles M, Valipour A. Phenotypes of COPD patients with a smoking history in Central and Eastern Europe: the POPE study. The European Respiratory Journal 2017 May;49(5):1601446.
13. Arkhipov V, Arkhipova D, Miravitlles M, Lazarev A, Stukalina E. Characteristics of COPD patients according to GOLD classification and clinical phenotypes in the Russian Federation: the SUPPORT trial. International Journal of Chronic Obstructive Pulmonary Disease 2017 Nov;12:3255-62.
14. Di Marco F, Santus P, Terraneo S, Peruzzi E, Muscianisi E, Ripellino C, Pegoraro V. Characteristics of newly diagnosed COPD patients treated with triple inhaled therapy by general practitioners: a real world Italian study. NPJ Primary Care Respiratory Medicine 2017 Sep;27(1):51.
15. Авдеев С.Н., Белевский А.С., Ежов А.В., Костина Н.Э., Баз-дырев Е.Д., Аргунова А.Н., Ванькова Е.И., Нильк Р.Я., Пе-траковская В.А., Изюмова Г.В. Терапевтическая тактика и подходы к лечению пациентов с обострениями хронической обструктивной болезни легких в Российской Федерации: итоговые результаты наблюдательного многоцентрового неинтервенционного исследования CLOUD. Пульмонология 2018;28(4):411-23.
16. Bogart M, Stanford RH, Laliberté F, Germain G, Wu JW, Duh MS. Medication adherence and persistence in chronic
obstructive pulmonary disease patients receiving triple therapy in a USA commercially insured population. International Journal of Chronic Obstructive Pulmonary Disease 2019 Feb;14:343-52.
17. Reilev M, Kristensen KB, Sendergaard J, Henriksen DP, Thompson W, Pottegârd A. Discontinuation of therapy among COPD patients who experience an improvement in exacerbation status. European Journal of Clinical Pharmacology 2019 Jul;75(7):1025-32.
18. Müllerova H, Hahn B, Simard EP, Mu G, Hatipoglu U. Exacerbations and health care resource use among patients with COPD in relation to blood eosinophil counts. International Journal of Chronic Obstructive Pulmonary Disease 2019 Mar;14:683-92.
19. Vogelmeier CF, Kostikas K, Fang J, Tian H, Jones B, Morgan CL, Fogel R, Gutzwiller FS, Cao H. Evaluation of exacerbations and blood eosinophils in UK and US COPD populations. Respiratory Research 2019 Aug;20(1):178.
20. Sicras Mainar A, Huerta A, Navarro Artieda R, Monsô E, Lan-dis SH, Ismaila AS. Economic impact of delaying initiation with multiple-inhaler maintenance triple therapy in Spanish patients with chronic obstructive pulmonary disease. International Journal of Chronic Obstructive Pulmonary Disease
2019 Sep;14:2121-9.
21. Cazzola M, Calzetta L, Rogliani P, Matera MG. Triple therapy versus dual bronchodilation and inhaled corticoster-oids/long-acting ß-agonists in COPD: accumulating evidence from network meta-analyses. Pulmonary Therapy 2019 Dec;5(2):117-26.
22. Calabria S, Ronconi G, Dondi L, Piccinni C, Pedrini A, Espos-ito I, Pistelli R, Martini N. Open triple therapy for chronic obstructive pulmonary disease: patterns of prescription, exacerbations and healthcare costs from a large Italian claims database. Pulmonary Pharmacology & Therapeutics 2020 Apr;61:101904.
23. Zucchelli A, Vetrano DL, Bianchini E, Lombardo FP, Pirai-no A, Zibellini M, Ricci A, Marengoni A, Lapi F, Cricelli C. Adherence to COPD free triple inhaled therapy in the real world: a primary care based study. The Clinical Respiratory Journal
2020 Aug;14(8):732-9.
24. Визель А.А., Визель И.Ю., Салахова И.Н., Вафина А.Р. Приверженность при бронхиальной астме и хронической обструктивной болезни легких: от проблемы к решению. Фарматека 2019;26(5):34-8.
25. Ishiura Y, Fujimura M, Ohkura N, Hara J, Kasahara K, Ishii N, Sawai Y, Shimizu T, Tamaki T, Nomura S. Triple therapy with budesonide/glycopyrrolate/formoterol fumarate improves in-spiratory capacity in patients with asthma-chronic obstructive pulmonary disease overlap. International Journal of Chronic Obstructive Pulmonary Disease 2020 Feb;15:269-77.
26. Singh D, Corradi M, Spinola M, Petruzzelli S, Papi A. Extrafine beclometasone diproprionate/formoterol fumarate: a review of its effects in chronic obstructive pulmonary disease. NPJ Primary Care Respiratory Medicine 2016;26:16030.
27. Corhay JL, Bonhomme O, Guiot J. Le médicament du mois Trimbow® ou triple association bronchodilatatrice et anti-inflammatoire en aérosol dans la broncho-pneumopathie chronique obstructive [Trimbow®: twice-daily triple combination for the treatment of COPD]. Revue Médicale de Liège 2018;73(9):480-4.
Triple Inhalation Therapy: from Free Combination to Fixed Combination
A.A. Vizel, A.S. Belevskiy, I.Yu. Vizel, and I.N. Salakhova
The treatment of chronic obstructive pulmonary disease is constantly being improved. Long-acting bronchodilators and inhaled glucocorticosteroids are widely used for this purpose. The analysis of real practice showed the efficacy of simultaneous use of three classes of drugs that became the reason for the creation of new inhaled three-component drugs, the use of which begins in real practice.
Key words: chronic obstructive pulmonary disease, treatment, triple therapy.
