CC BY
231У/ЕД1ЛЦУ1НА НАУЧНО-ПРАКТИЧЕСКИЙ МЕДИЦИНСКИЙ ЖУРНАЛ
УДК 616.248:575.21+615.834
ФЕНОТИПЫ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЫ И ПУЛЬМОНОЛОГИЧЕСКАЯ РЕАБИЛИТАЦИЯ
Дудченко Л.Ш.
ГБУЗРК «АНИИ ФМЛ, МК и Р им. И.М. Сеченова» МЗ Крыма, Ялта
Резюме. Бронхиальная астма (БА) одно из наиболее распространенных заболеваний современности. В статье приведены современные взгляды на фенотипы БА, подходы к выделению фенотипов, определению фенотипспецифической терапии. На этапе реабилитации также необходимо определять фенопиты для назначения направленной фенотипспецифической реабилитации.
Ключевые слова: бронхиальная астма, фенотипы, реабилитация.
Бронхиалдык астманын фенотиптери жана пульмонологиялык калыбына келтируу
Дудченко Л.Ш.
Корутунду: Бронхиалдык астма (БА) азыркы учурдагы кецири тараган оорулардын бири. Макалада БА фенотиптерине болгон азыркы учурдун кез караштары, фенотиптерди аныктоого карата ыкмалар, фенотип-тик атайын терапияны аныктоолор келтирилген. Калыбына келтируу этабында ошондой эле багытталган фенотиптик атайын калыбына келтирууну жургузуу учун фенотиптерди аныктоо керек.
Негизги сездер: бронхиалдык астма, фенотиптер, реабилитация.
Phenotypes of bronchial asthma and pulmonary rehabilitation
L.S. Dudchenko
Rezume. Bronchial Asthma (BA) one of the most widespread diseases of the present. Modern views on phenotypes of BA, approaches to allocation of phenotypes, definition of phenotypspecific therapy are given in article. At a stage of rehabilitation it is also necessary to define phenotypes for purpose of the directed phenotypspecific rehabilitation. Keywords: bronchial asthma, phenotypes, rehabilitation.
Бронхиальная астма (БА) - одно из наиболее распространенных хронических заболеваний, представляющих серьезную медицинскую и социально-экономическую проблему. По данным Всемирной организации здравоохранения в настоящее время около 300 млн человек в мире страдают БА. Согласно прогнозам к 2025 г. этот показатель увеличится на 100 млн. человек. Ежегодно от БА умирает 250 000 больных [1]. В большинстве стран распространенность заболевания возрастает, что обусловлено рядом факторов, таких как загрязнение воздуха и воды, обилие в рационе современного человека модифицированных продуктов питания и продуктов, содержащих консерванты, стабилизаторы, огромный спектр средств бытовой химии и косметики, воздействие профессиональных вредностей, пассивное курение и т.д. [2].
Согласно результатам исследований, проведенных в Институте иммунологии, в России зарегистрировано 1,3 млн больных БА. Результаты эпидемиологических исследований в России свидетельствуют о том, что распространенность БА среди детей и подростков достигает 9-10%, а среди взрослых - 5%. В структуре больных БА дети в возрасте до 14 лет составляют 18,4%, подростки от 14 до 18 лет - 7,2%, взрослые - 74,4%. Популяция пациентов с БА представлена в основном лицами трудоспособного возраста Показатель заболеваемости россиян в 2010 г. составил 73,2% на 100 000 населения [3].
Не смотря на достижения современной науки в
области изучения этого заболевания, проблема достижения контроля над симптомами, как основной цели лечения БА на сегодняшний день остается актуальной. Так в России зарегистрировано 41,75% случаев тяжелой персистирующей БА, 19,16% — среднетяжелой, 15,36 - легкой персистирующей и 23,73% — интермиттирующей БА. Отсутствие контроля над заболеванием приводит к неэффективному расходованию ресурсов здравоохранения, росту непрямых затрат, обусловленных временной утратой нетрудоспособности, инвалидизацией и летальностью [3].
Заболевание поражает все возрастные категории населения и при неэффективном контроле приводит к значительному нарушению качества жизни, а в части случаев к смерти больных. В ходе крупных проспективных исследований установлено, что до 71% детской БА сохраняется и во взрослом возрасте.
Современное ведение БА требует глубоко анализа факторов, способствующих прогресси-рованию заболевания, развитию обострений, затрудняющих подбор базисной противовоспалительной терапии. Таким образом, в ведении БА важно не только определить успех в достижении контроля заболевания, но и определить тот кли-нико-патогенетический вариант течения, который формирует прогноз заболевания и определяет ответ на терапию. В последнее время все большее внимание ученых обращено к выделению фенотипов БА. Понятие «фенотип» включает видимые
фенотипы бронхиальной Астмы и пульмонологическая реабилитация
характеристики организма, обусловленные взаимодействием его генетической составляющей и факторов внешней среды. Суть фенотипизации в медицине - это оптимизация диагностики, лечения и профилактики заболеваний [4].
При проведении фенотипирования учитывается влияние этиологических тригерров, особенности клинического течения, необходимость персонализированной терапии. Особое значение имеет признание гетерогенности воспаления при БА, выявление новых фенотипов воспаления [5]. Фенотипы позволяют сформировать новое представление о патогенезе заболевания, прогнозировать реакцию на лечение и динамику развития БА [6].
Клиническое фенотипирование позволяет распределять больных по подгруппам с учетом клинических данных, функциональных показателей и триггерных факторов [7], осуществлять персонализированную терапию и прогнозировать эффективность лечения, устанавливать при каких фенотипах целесообразно применение тех или иных лекарств. Основная цель фенотипирования - облегчить выбор наиболее эффективной терапии, особенно у труднокурабельных больных БА.
Для определения фенотипов БА используются и данные генетического исследования. Но, несмотря на масштабные исследования генетических механизмов БА, генетические основы БА во многом остаются неизвестными. Все более очевидной становится генетическая гетерогенность, полиген-ность БА. Для повышения диагностической эффективности рекомендуется использовать однородные и укрупненные фенотипы БА.
Формирование фенотипов осуществляется 2 методами: от комплекса признаков - к фенотипам и лечению с разработкой фенотип - специфической терапии; от клинического образа болезни, сформированного в итоге фенотипа — к расшифровке этиологических и патогенетических механизмов и персонализированной терапии. Первый путь для разработки лекарственных фенотипспецифических препаратов. Второй путь - ближе к применению в лечебной практике с использованием имеющихся в настоящее время лекарственных препаратов и методов немедикаментозной терапии [8].
К настоящему времени в литературе приведено много данных по фенотипированию БА. При масштабном исследовании по фенотипированию больных БА (п=22368) выявлено 5 фенотипов: аллергический; неаллергический; аспириновый; связанный с инфекцией; связанный с физической нагрузкой [9].
Наиболее клинически значимые результаты были получены при фенотипировании с использованием данных цитологического исследования мокроты. Фенотипы, определяемые типом воспаления, выявляются на основании процентного содержания клеток в индуцированной мокроте:
- при эозинофильном фенотипе - более 3% эозинофилов,
- при нейтрофильном - более 61% нейтрофи-лов,
- при малогранулоцитарном фенотипе эозино-филы и нейтрофилы обнаруживаются в нормальном процентном соотношении [10].
Морфологические отличия эозинофильного и нейтрофильного фенотипов БА касаются формирования субэпттелиального фиброза у лиц с эозинофильным фенотипом БА и эмфиземы легких — с нейтрофильным фенотипом [11].
В последнее время выделять фенотипы БА начали и путем проведения кластерного анализа. Кластерный анализ - это способ группировки многомерных объектов, основанный на представлении результатов отдельных наблюдений точками подходящего геометрического пространства с последующим выделением групп как «сгустков» этих точек. Идентификация фенотипов БА с помощью кластерного анализа, проведенная в ряде последних исследований, также позволяет выделить несколько фенотипов тяжелой БА: — раннюю атопическую; позднюю с выраженным эозинофиль-ным воспалением; позднюю, ассоциированную с ожирением [12, 13, 14].
В последнее время выделен и доказан фенотип «БА+ХОБЛ», для которого характерны более тяжелые формы с высокой частотой обострений по сравнению с изолированными заболеваниями БА и ХОБЛ [15]. Одним из факторов возникновения и обострения фенотипа «БА+ХОБЛ» могут быть респираторные вирусные и бактериальные инфекции, которые вызывают воспаление и дисбаланс цитокинов, что может приводить к аллергизации организма и последующему развитию БА [16]. У больных с фенотипом «БА+ХОБЛ» при обследовании методом ИФА в 100% образцов индуцированной мокроты выявлены провоспалительные цитокины ^-8, IFN-Y и ^-1р, участвующие в патогенезе БА и ХОБЛ. У 41-44% больных выявляются цитокины ^-6, IFN-a, ^-4 и TGF-p1, последний из которых способствует фиброзным процессам, у 11% — TNF-a. Известно, что при недостатке IFN возможна хронизация внутриклеточных инфекций [17, 18, 19].
Целью выделения фенотипов БА является назначение наиболее эффективной фенотип-специфичекой терапии, которая подразумевает при атопическом фенотипе рекомендовать аллер-генспецифическую еиммунотерапию (АСИТ), при тяжелой атопической БА — анти-1дЕ-терапию, при эозинофильной БА наиболее целесообразно назначение ингаляционных глюкокортикостероидов (ИГКС), а при неэозинофильной БА имеет смысл комбинация ингаляционных глюкокортикостероидов с пролонгированными р2-агонистами и т.д. [4]. Взвешенный подход к противовоспалительной терапии может быть полезен для контроля симптомов, успешного уменьшения объема терапии в дальнейшем, предотвращения ремоделирования бронхов, снижение риска обострений. Основой
МЕДИЦИНА
НАУЧНО-ПРАКТИЧЕСКИИ МЕДИЦИНСКИМ ЖУРНАЛ
базисной терапии являются препараты, имеющие противовоспалительную активность. ИГКС остаются краеугольным камнем терапии БА, но и антилейкотриеновые препараты являются важным компонентом базисной терапии БА, и отличными от ИГКС механизмами устраняет воспаление в дыхательных путях [20].
При оценке эффективности использования фенотипов и эндотипов БА для выбора персонализированной фенотип-специфической терапии отмечается безусловная польза для выбора терапии цитограммы индуцированной мокроты: при наличии эозинофильного фенотипа прогнозируется высокая эффективность ИГКС, а при неэозинофильном (нейтрофильном) фенотипе мокроты - благотворное влияние макролидов и антихолинергических препаратов длительного действия. [21, 22].
Пациенты с высоким содержанием эозинофи-лов в мокроте больше склонны к стабильному течению БА. [23]. У пациентов с тяжелой БА чаще всего определяется пангранулоцитарный профиль воспаления, в котором присутствуют и эозинофи-лы, и нейтрофилы. Именно такой, смешанный тип воспаления ассоциируется с более тяжелым течением заболевания [24].
В последних пересмотрах международного согласительного документа по диагностики и лечению БА ^^А) начиная с 2014г. приводятся фенотипы БА [1]:
- аллергическая БА: наиболее легко распознаваемый фенотип, часто начинается в детстве, связан с наличием аллергических заболеваний (атопический дерматит, аллергический ринит, пищевая или лекарственная аллергия) в анамнезе или у родственников. При исследовании индуцированной мокроты до лечения часто выявляется эозинофильной воспаление. Хороший ответ на терапию ИГКС.
- неаллергическая БА: у взрослых больных, БА не связанная с аллргтей. Воспаление в дыхательных путях может быть нейтрофильным, эози-нофильным или малогранулоцитарным. Не очень хороший ответ на терапию ИГКС.
- БА с поздним дебютом: БА возникает во взрослом возрасте, чаще у женщин, аллергия чаще отсутствует. Для терапии требуются высокие дозы ИГКС, наблюдается относительная рефрак-терность к ИГКС.
- БА с фиксированной обструкцией дыхательных путей: у пациентов с длительным анамнезом, в результате ремоделирования дыхательных путей.
- БА у больных с ожирением: пациенты с ожирением и БА, выражены респираторные симптомы и имеет место незначительной эозинофильное воспаление.
Представляет интерес поднятый в литературе вопрос о стабильности фенотипов. Было проведено исследование с повторным определением
фенотипов течения БА на протяжении 10 лет у 3320 взрослых. Сохранение фенотипа отмечено у 54-88%. [25]. Неблагоприятная динамика чаще наблюдалась у больных с неаллергическим фенотипом. Нередко происходит смена фенотипа воспаления по данным цитологического исследования мокроты. На фенотип воспаления могут оказывать влияние факторы окружающей среды, аллергены, сезонные изменения, экологические факторы, инфекция органов дыхания, терапия ИГКС [26,27].
По обобщенным данным различных авторов даже при применении современных методов лечения добиться контроля над течением БА удается у < 50% больных, низка эффективность лечения больных с тяжелым течением БА. Вероятно, достигнута максимальная возможность получения положительного эффекта при применении используемых в настоящее время лекарственных средств и современной методологии лечения, нужны новые, основанные на новых методах действия, лечебные методики, новые средства доставки лекарственных препаратов. [8]
Возможные направления для решения этой задачи:
- совершенствование применения старых и создание новых, основанных на современных научных данных, лекарственных препаратов и средств их доставки (для лечения болезни),
- совершенствование применения старых и создание новых, основанных на современных научных данных, методов немедекаментозного лечения (помощь пациенту),
- разработка лекарственных комплексов и немедикаментозной терапии в различные фазы болезни с учетом индивидуальных особенностей течения БА (персонализированная интегративная терапия),
- доклиническая диагностика имеющихся биологических дефектов и первичная доклиническая профилактика БА.
Кроме правильно подобранной персонализированной контролирующей терапии важна и адекватная персонализированная реабилитации.
Основные задачи комплексной реабилитации БА: снижение активности аллергического воспаления в бронхах; снижение гиперреактивности бронхов; уменьшение влияния триггеров; улучшение бронхиальной проходимости; восстановление адекватной вегетативной нервной регуляции бронхов; модуляция иммунного ответа путем восстановления адекватных нейроэндокринных и иммунных взаимоотношений; поддержание рациональных вентиляционно-перфузионных соотношений; благоприятное влияние на сопутствующую патологию, отягощающую течение БА.
Климатические условия Южного берега Крыма обладают необходимыми для реабилитации пульмонологических больных свойствами: теплый и сухой воздух, малая амплитуда суточной темпера-
фенотипы бронхиальной астмы и пульмонологическая реабилитация
туры, умеренная влажность, постоянное движение и ионизация воздуха.
Реабилитационные программы реализуются специальными мероприятиями, направленными на ликвидацию или уменьшение выраженности аллергических проявлений, восстановление или улучшение нарушенной функции дыхания, тренировку адаптационных механизмов организма, повышение его общей резистентности.
Индивидуализация легочной реабилитации с учетом определения фенотипов пациентов, поступающих на санаторно-курортное лечение позволит определить чувствительность к климатотерапии и дифференцированно подходить к назначению методов восстановительного лечения.
список литературы:
1. Global Initiative for Asthma. Global Strategy for Asthma Management and Prevention. // http://www.ginasthma.org
2. Овсянников Н.В., Ляпин В.А., Авдеев С.Н. Загрязнение окружающей среды и заболеваемость бронхиальной астмой взрослого населения крупного промышленного города. Казанский медицинский журнал. 2011; Т.92; 4: 577-581.
3. Ильина Н.И. Бронхиальная астма: современные возможности контроля. Эффективная фармакотерапия 2014; 33, Аллергология и иммунология 2: 28-29.
4. Ненашева Н.М. Фенотипы бронхиальной астмы и выбор терапии. Практическая пульмонология. 2014; 2: 2-11
5. Simpson J.L., ScottR., BoyleM.J., Gibson P.G. Inflammatory subtypes in asthma: assessment and identification using induced sputum. Respirology. 2006; 11: 54-61.
6. Green R.H., Brightling C.E., McKenna S. Et al. Asthma exacerbation and sputum eosinophil counts: a randomized controlled trial. Lancet. 2002; 360:1715-1721
7. Wenzel S. Severe asthma: from characteristics to phenotypes to endotypes. Clin. Exp. Allergy. 2012; 42 (5): 650-658.
8. Феодосеев Г.Б., Трофимов В.И., Шапорова Н.Л., Алек-сандрин В.А., Филиппова Н.А., Крякунов К.Н. В поисках истины: что такое бронхиальная астма? Пульмонология. 2015; Т.25; 1: 5-18.
9. Bel E.N. Clinical phenotypes of asthma. Current Opinion in Pulmonary Medicine. 2004; 10 (1): 44-50.
10. Wang F., He X.J., Baines K.J. et al. Different inflammatory phenotypes in adult and children with acute asthma. Eur. Resp. J. 2011; 38 (3): 567-574.
11. Fabbri L., Romagoli M., Corbetta L. Et al. Differences in airway inflammation in patients with fixed airflow obstruction due to asthma or chronic obstructive pulmonary disease. Am. J. Crit. Care Med. 2003; 167: 418-424
12. Simpson J.L., ScottR., Boyle M.J., Gibson P.G. Inflammatory subtypes in asthma: assessment and identification using induced sputum. Respirology. 2006. Vol.11.№1.P.54-61
13. Chung K.F., Bel E.H., Wenzel S.E. Difficult-to-Treat Severe Asthma European Respiratory Society Monograph. 2011. Vol.51,
14. The ENFUMOSA cross-sectional European multicenter study of the clinical phenotype of chronic severe asthma. European Network for Understanding Mechanisms of Severe Asthma. Eur. Respir. J. 2003. Vol.22. №3. P.470-477.
15. Roth M., Zhong J., Zumkeller C. et al. The role oflgE-receptors in IgE-dependent airway smooth muscle cell remodeling. PLoS One. 2013. Vol.8. №2.
16. Miravitlles M., Soler-Cataluna J.J., Calle M., et al. Spanish COPD Guidelines (GesEPOC): pharmacological treatment of stable COPD. Aten. Primaria. 2012; 44: 425-437.
17. Mallia P., Footitt J., Sotero R. et al. Rhinovirus infection induced degradation ofantimicrobial peptides and secondary bacterial infection in chronic obstructive pulmonary disease. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2012; 186 (11): 1117-1124.
18. Cakebread J.A., Xu Y., Grainge C. Et al. Exogenous IFN- ß has antiviral and anti-inflammatory properties in primary bronchial epithelial cells from asthmatic subjects exposed to rhonovirus. J.Allergy Clin. Immunol. 2011; 127 (5): 11481154.
19. Оспельникова Т.П., Морозова О.В., Исаева Е.И. и др. Респираторные вирусы и бактерии, антитела и цитокиныу больных с фенотипом «бронхиальная астма и хроническая обструктивная болезнь легких». Пульмонология. 2014. №5. С.46-51.
20. Моногарова Н.Е. Подходы к лечению бронхиальной астмы противовоспалительными препаратами. - Астма и аллергия. - 2013. — №4. - С. 2-7.
21. Simpson J.L., Powell H., Boyle M.J. et al. Clarithromycin targets neutrophilic airway inflammation in refractory asthma. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2008; 177: 148-155
22. Iwamoto H., Yokovama A., Shiota N. et al. Tiotropium bromide is effective for severe asthma with noneosinophilic phenotype. Eur. Respir. J. 2008; 31: 1379-1380.
23. Robinson D. et al. // CMAJ. 2008. V.179. P.1121
24. Hastie A. et al. // J. Allergy Clin. Immunol. 2010. V.125. P.1028.
25. Boudier A., Curjuris I., BasaganaX. et al. Ten-year follow-up of cluster-based asthma phenotypes in adults. A pool analysis of three cohorts. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2013$ 188 (5): 550-560
26. Hancox R.J., Cowan D.C., Aldridge R.E. et al. Asthma phenotypes: Consistency of classification using induced sputum. Respirology. 2012; 17 (3): 461-466.
27. Aldridge R.E., Hencox R.L., Robin Taylor D. Et al. Effects or terbutaline and budesonide on sputum cells and bronchial hyperresponsiveness in asthma. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2000; 161: 1459-1464
сведения об авторе:
лейла Шамилевна дудченко — кандидат мед.наук, с.н.с., зав. отделением пульмонологии ГБУЗРК «АНИИ Физических методов лечения, медицинской климатологии и реабилитации им. И.М. Сеченова» МЗ Крыма, Ялта, E-mail: vistur@ mail.ru
