CC BY
4
опухоли женской репродуктивном системы
Том 18 / Vol. 18 tumors of female reproductive system Клинический случай | Clinical case
DOI: 10.17650/1994-4098-2022-18-3-78-88
Значение и возможные причины утраты экспрессии гормональных рецепторов при метастатическом раке молочной железы. Фенотипическая эволюция люминального BRCA1-ассоциированного рака молочной железы в трижды негативный подтип при метастазировании в легкие и стратегия PARP-ингибирования в ранней линии терапии
BY 4.0
А.И. Стукань1-3, З.К. Хачмамук1, В.В. Антипова1, А.В. Дзагаштокова1
1ГБУЗ «Клинический онкологический диспансер № 1» Министерства здравоохранения Краснодарского края; Россия, 350040 Краснодар, ул. Димитрова, 146;
2ФГБОУ ВО «Кубанский государственный медицинский университет»; Россия, 350063 Краснодар, ул. Митрофана Седина, 4; 3ФГБУ«Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Петрова» Минздрава России; Россия, 197758Санкт-Петербург, пос. Песочный, ул. Ленинградская, 68
Контакты: Анастасия Игоревна Стукань jolie86@bk.ru
Современные клинические рекомендации указывают на необходимость биопсии метастатического очага при раке молочной железы (РМЖ), однако оптимальная частота повторного молекулярного анализа остается неясной. Различие статуса гормональных рецепторов (ГР) между первичной опухолью и метастатическими очагами имеет прогностическое значение, при этом переход от ГР-положительного РМЖ к трижды негативному фенотипу ассоциируется с худшим клиническим прогнозом. Приобретение экспрессии ГР при первичном трижды негативном РМЖ более благоприятно ввиду широкого спектра опций терапии ГР-положительного РМЖ. За последние несколько лет PARP-ингибиторы стали важной терапевтической опцией терапии различных типов опухолей, включая РМЖ, в том числе и при люминальных подтипах опухоли. Однако некоторые вопросы все еще остаются нерешенными, самые главные из которых - какова оптимальная последовательность применения CDK4/6-ингибиторов в составе комбинированной гормональной терапии и PARP-ингибиторов при люминальных типах ВЯСИ-ассоциированного РМЖ и насколько эффективна стратегия PARP-ингибирования после применения комбинированной гормонотерапии совместно с CDK4/6-ингибиторами. Очевидно, что ответы на эти вопросы могут частично быть получены при выполнении биопсии наиболее клинически значимого метастатического очага с подбором терапии согласно феноти-£ пическому суррогатному подтипу. В статье представлен клинический случай фенотипической эволюции ГР-поло-
£ жительного ВЯСИ2-ассоциированного РМЖ в трижды негативный фенотип при метастазировании в легкие,
(о но с люминальным фенотипом метастаза опухоли в мягких тканях. Биопсия наиболее клинически значимого очага
Ж в легких в данном случае с учетом наличия BRCA1-мутации поменяла стратегию ранней линии терапии эстроген-
рецептор-положительного заболевания, когда в отсутствие биопсии легких мог быть применен режим комбинированной гормонотерапии с CDK4/6-ингибитором. При этом стратегия применения PARP-ингибитора талазопариба, я который показал эффективность вне зависимости от суррогатного подтипа, безусловно, должна быть применена
в ранней линии терапии BRCA-ассоциированного заболевания с утратой экспрессии рецепторов к эстрогену. Несмо-о тря на люминальный фенотип метастаза в мягких тканях спины и неизвестный статус костных метастазов, препарат
^ демонстрирует эффективность в отношении и этих очагов. Необходимо отметить, что установлены частичный ответ
по критериям RECIST 1.1, улучшение общесоматического статуса пациентки, качества жизни и исчезновение болевого синдрома через 10 нед терапии. Продолжительность ответа при этом составила беспрецедентные 10 мес.
о
о
Ключевые слова: эстрогеновый рецептор альфа, рецепторы к прогестерону, утрата экспрессии эстрогеновых рецепторов, люминальный фенотип, BRCA1-ассоциированный рак молочной железы, PARP-ингибитор, талазопариб
Для цитирования: Стукань А.И., Хачмамук З.К., Антипова В.В., Дзагаштокова А.В. Значение и возможные причины утраты экспрессии гормональных рецепторов при метастатическом раке молочной железы. Фенотипическая эволюция люминального ВЯСИ2-ассоциированного рака молочной железы в трижды негативный подтип при мета-стазировании в легкие и стратегия PARP-ингибирования в ранней линии терапии. Опухоли женской репродуктивной системы 2022;18(3):78-88. DOI: 10.17650/1994-4098-2022-18-3-78-88
Significance and possible causes of hormone receptor expression loss in metastatic breast cancer. Phenotypic evolution of luminal BRCA1--associated breast cancer to triple negative subtype in lung metastasis and PARP inhibition strategy in early-line therapy
A.I. Stukan1-3, Z.K. Khachmamuk1, V.V. Antipova1, A. V. Dzagashtokova1
1Clinical Oncology Dispensary No. 1, Ministry of Health of Krasnodar Region; 146 Dimitrova St., Krasnodar 350040, Russia; Kuban State Medical University; 4 Mitrofana Sedina St., Krasnodar 350063, Russia;
3N.N. Petrov National Medical Research Center of Onclology, Ministry of Health of Russia; 68 Leningradskaya St., Pesochnyy Settlement, Saint Petersburg 197758, Russia
Contacts: Anastasiya Igorevna Stukan joiie86@bk.ru
Current clinical recommendations indicate the need for a biopsy of a metastatic focus in metastatic breast cancer (BC), but the optimal frequency of additional molecular analysis remains unclear. The discordance of hormonal receptors (HR) between the primary tumor and metastatic foci has prognostic significance, while the transition from HR-positive BC to a triple negative phenotype is associated with a worse clinical prognosis. Acquisition of HR expression in primary triple negative BC is more favorable due to the wide range of options for HR-positive BC treatment. Over the past few years, PARP inhibitors have become an important therapeutic option for the treatment of various tumor types, including BC and luminal surrogate subtypes. However, some questions still remain unresolved, the most important of which are: what is the optimal sequence of the use of CDK4/6 inhibitors as part of combined hormone therapy and PARP inhibitors in luminal types of BRCA-associated BC and how effective is the strategy of PARP inhibition after the use of combined hormone therapy with CDK4/6 inhibitors? It is obvious that the answers to the questions can be partially obtained by performing a biopsy of the most clinically significant metastatic focus and selecting therapy according to the phenotypic surrogate subtype. A clinical case of the phenotypic evolution of HR-positive BRCAl-associated BC into a triple negative phenotype during metastasis to the lungs and the luminal phenotype of tumor metastasis in soft tissues is presented. Biopsy of the most clinically significant metastatic lesion in the lungs in this case changed the strategy of early-line therapy for estrogen-receptor-positive disease, when in the absence of a biopsy, a combined hormone therapy regimen with CDK4/6 inhibitors could be applied. At the same time, the strategy of using PARP inhibitor tala-zoparib, which has shown efficacy in all surrogate subtypes, should certainly be prescribed in the early line of therapy for BRCA-associated disease with loss of estrogen receptor expression. Despite the luminal phenotype of metastasis in the soft tissues of the back and the unknown status of bone metastases, the drug demonstrates efficacy in these cases as well. It should be noted that partial response according on RECIST 1.1 months with an improvement in the quality of life and the disappearance of pain syndrome was evaluated after 10 weeks of treatment. The response duration was an unprecedented 10 months.
Keywords: estrogen receptor alpha, progesterone receptors, loss of estrogen receptor expression, luminal phenotype, ^ BRCAl-associated breast cancer, PARP inhibitor, talazoparib ^
For citation: Stukan A.I., Khachmamuk Z.K., Antipova V.V., Dzagashtokova A.V. Significance and possible causes of hormone receptor expression loss in metastatic breast cancer. Phenotypic evolution of luminal BRCA1 -associated breast cancer to triple negative subtype in lung metastasis and PARP inhibition strategy in early-line therapy. Opukholi zhenskoy reproduktivnoy systemy = Tumors of female reproductive system 2022;18(3):78-88. (In Russ.). DOI: 10.17650/19944098-2022-18-3-78-88
Современная стратегия терапии метастатического пом возникает путем биологических модификаций
рака молочной железы (РМЖ) базируется на необхо- клеток ЭР-положительного РМЖ. Поэтому изучение
димости биопсии метастатического очага с целью пер- механизмов, ответственных за изменение статуса ре-
сонализации терапии ввиду возможности наличия цепторов стероидных гормонов, может играть сущест-
опухоли второй локализации, а также изменения ре- венную роль в разработке эффективных терапевтиче-
цепторного статуса при прогрессировании опухолевого ских стратегий терапии ЭР-отрицательного РМЖ.
процесса. Предполагается, что метастаз РМЖ с отри- Однако конверсия суррогатного фенотипа может воз-
цательным к эстрогеновым рецепторам (ЭР) феноти- никать на разных этапах прогрессирования РМЖ,
о
о £ £
<о
CT
о
о £ £ re
о S S
iz
что говорит о разных молекулярных механизмах [1, 2]. В частности, остается непонятным, является ли изменение рецепторного статуса опухоли процессом ее естественной эволюции или же происходит в результате клональной селекции при эстрогенной депривации. Рассматривается роль микроокружения опухоли в этом процессе, а также роль адаптивного иммунного ответа на лекарственную терапию [3, 4]. В ретроспективном исследовании C. Simmons и соавт. у 20 % пациентов с метастатическим РМЖ тактика лечения подверглась пересмотру именно по результатам биопсии 1 метастатического очага с оценкой экспрессии рецепторного статуса [5]. Современные клинические рекомендации свидетельствуют о необходимости биопсии опухоли при каждом прогрессировании, но оптимальная частота повторного молекулярного анализа остается неясной [6]. Различие статуса гормональных рецепторов (ГР) между первичной опухолью и метастатическими очагами имеет прогностическое значение, при этом переход от ГР-положительного РМЖ к трижды негативному (ТН) фенотипу ассоциируется с худшим клиническим прогнозом. Приобретение экспрессии ГР при первичном ТН РМЖ более благоприятно ввиду широкого спектра опций терапии ГР-положительного РМЖ. В метаанализе изменения экспрессии рецепторов ЭРа проанализировано 33 исследования, в которые в целом включено 4200 пациентов. Частота изменения статуса ЭРа в образцах первичной и рецидивной опухоли составила 20 %. Утрата экспрессии рецепторов выявлена у 24 % пациентов, а появление экспрессии — у 14 %. Изменение статуса рецепторов к прогестерону (РП) оценивалось в 24 исследованиях с включением 2739 пациентов. Частота изменения экспрессии составила 33 % случаев с утратой экспрессии в 46 % и появлением экспрессии в 15 % случаев (р <0,0001). Частота дискордантности экспрессии ЭРа не различалась при локорегионарном рецидиве и отдаленных метастазах, однако частота различий в экспрессии РП была выше в отдаленных метастазах в сравнении с локо-регионарным прогрессированием (41 % против 26 % соответственно). По данным приведенного метаана-лиза, не выявлено влияния различий в рецепторном статусе на показатели выживаемости [7]. Тем не менее в исследовании M.V. Dieci и соавт. утрата экспрессии ГР коррелировала с низкими показателями выживаемости [8].
Открытым остается вопрос, происходит ли чаще изменение рецепторного статуса рецидива опухоли РМЖ именно в условиях послеоперационной системной терапии. В ретроспективном исследовании T. Kuu-kasjarvi и соавт. с включением 50 пациентов без адъю-вантного лечения частота различий в рецепторном статусе между первичными образцами РМЖ и рецидивной опухолью РМЖ составила 36 %, что было связано с утратой экспрессии ЭРа и/или РП [9]. Потеря
экспрессии ЭРа при рецидивирующем РМЖ связана с отсутствием эффекта от гормонотерапии, при этом только 12,5 % пациентов с ЭР-отрицательными опухолями ответили на терапию тамоксифеном по сравнению с 74 % больных с ЭР-положительными метастазами РМЖ. В ретроспективном исследовании E.E. Lower и соавт. сравнивалась экспрессия ГР первичного и метастатического РМЖ у 200 пациентов, 167 из которых получали адъювантное лечение: 102 — только химиотерапию, остальные 65 — тамоксифен в монорежиме или в сочетании с другими методами терапии [10]. Авторы выявили дискордантность экспрессии рецепторов ЭРа в 30 % случаев, при этом утрата экспрессии рецепторов обнаружена у 19,5 % пациентов. Больные, получившие тамоксифен, демонстрировали потерю экспрессии ЭРа в 34 % случаев, а в случае отсутствия тамоксифена в адъювантном режиме потеря экспрессии ЭРа выявлена у 38 % пациентов [11].
Однако методы выявления гетерогенности рецеп-торного статуса при различных метастатических очагах, безусловно, должны быть оптимизированы. Вероятно, выявление циркулирующих опухолевых клеток внесет свой вклад в анализ гетерогенности опухолей [12]. Тем не менее не установлена взаимосвязь между экспрессией ЭРа на циркулирующих опухолевых клетках и наличием специфических метастатических очагов. Также неясно, в равной ли степени циркулирующие опухолевые клетки представляют биологически гетерогенные метастатические очаги и наиболее биологически агрессивные опухолевые клоны.
Другой подход может заключаться в разработке и совершенствовании методов визуализации экспрессии ЭРа in vivo в метастазах. Среди этих методов выполнение совмещенной с компьютерной томографией (КТ) позитронно-эмиссионной томографии с 16а-[18F]-фтор-17ß-эстрaдиолом (fluoroestradiol, FES) поможет точно определить локализацию опухолевых очагов, экспрессирующих ЭРа, а также прогнозировать чувствительность к эндокринотерапии [13]. В исследовании H. Linden и соавт. сообщалось об отсутствии поглощения FES по крайней мере в 1 метастатическом очаге у 10 % пациентов с первичным ЭР-положительным РМЖ, что отражает наличие различных опухолевых клонов [14]. И наоборот, снижение авидности FES во время эндокринотерапии может быть связано с конкурентной связью рецепторов и/или потерей их экспрессии.
Молекулярные механизмы потери экспрессии ГР при РМЖ. В исследованиях показана роль нарушений в гене ЭРа (ESR1), вызывающих резистентность к гормонотерапии. К этим событиям можно отнести генные мутации, приводящие к активности или экспрессии ЭРа [15] (рис. 1). Однако при потере гетерозиготности (loss of heterozygosity, LOH) ESR1, происходящей
Инсулиновый рецептор IGFR1 /
Insuline receptor IGFR1
EGFR, HER2 димеры / EGFR, HER2 dimers
Рис. 1. Механизмы, регулирующие модификацию эстрогеновыхрецепторов альфа при гормон-рецептор-положительном BRCAl-ассоцшрованном раке молочной железы. E2 — эстрадиол; ERa — эстрогеновый рецептор альфа; ERE — элементы реагирования на эстроген; Aïs — ингибиторы ароматазы; Fulv — фулвестрант; miRNAs — микроРНК; mRNA — матричная РНК; P — фосфатная группа; PTEN — гомолог фосфатазы и тен-зина; Tam — тамоксифен; U — убиквитин; UPS — протеасомная система убиквитина; WT — «дикий тип»
Fig. 1. Mechanisms regulating the modification of estrogen receptors alpha in hormone-receptor-positive BRCAl-associated breast cancer. E2 — estradiol; ERa — estrogen receptor alpha; ERE — estrogen response elements; Aïs — aromatase inhibitors; Fulv — fulvestrant; miRNAs — micro RNAs; mRNA — matrix RNA; P — a phosphate group; PTEN — homologue of phosphatase and tensin; Tam — tamoxifen; U — ubiquitin; UPS — ubiquitin proteasome system; WT — wild type
в 18 % случаев РМЖ, а также в случаях возникновения делеции, вставки, перестройки или полиморфизма гена ESR1 обычно не происходит потери экспрессии ЭРа.
Так, лишь в нескольких исследованиях подтверждается развитие резистентности РМЖ к эндокринотера-пии в результате снижения функции ЭРа ввиду гомозиготной делеции гена ESR1 или LOH с инактивирующими мутациями в оставшемся аллеле [16—18]. Ген, кодирующий рецепторы прогестерона (PGR), расположен на хромосоме 11q22—23 и существует в 2 изоформах: А и В, которые выполняют разные биологические функции. РП-A являются репрессорами транскрипции ЭРа и РП-B, которые выступают активаторами транскрипции. Экспрессия РП индуцирована ЭРа, а РП связываются с ЭРа и модулируют их сигнальный механизм [19] (рис. 2). Как и в случае гена ESR1, PGR также редко мутирует при первичном РМЖ, а связь между мутациями PGR и потерей экспрессии белка РП остается
неопределенной. С другой стороны, LOH гена PGR встречается примерно в 18—40 % случаев ЭР-положительного РМЖ и ассоциируется с потерей экспрессии белка РП [20, 21].
Эпигенетические механизмы регуляции экспрессии стероидных гормонов. Промоторы генов ESR1 и PGR циклически подвергаются метилированию/деметили-рованию CpG-динуклеотидов, влияя на синтез ЭРа и РП, а также передачу сигналов рецепторов в клетках ГР-положительного РМЖ. При метилировании промотора гена ESR1 некоторые факторы транскрипции, такие как AP2, больше не способны рекрутироваться в ESRl-локус ДНК, что приводит к ингибирова-нию транскрипции ESR1 [22—25]. Было показано, что транскрипционный фактор ZEB1 (Zinc-finger E-box binding homebox 1) снижает активность транскрипции ESR1 путем образования комплекса ZEBl/ДНК-ме-тилтрансферазы (DNMT) 3В/гистондеацетилазы 1 (HDAC-1) на промоторе ESR1, что в конечном итоге
о
о £ £
<о
Том 18 / Vol. 18
Клинический случай | Clinical case
3 ' 2
EGFR, HER2 димеры / EGFR, HER2 dimers
Инсулиновый рецептор IGFR1 / Insuline receptor IGFR1
Рис. 2. Механизмы регуляции транскрипции гена PGR. Трансляция мРНКгена PGR и посттрансляционные изменения рецепторов прогестерона при гормон-рецептор-положительном BRCAl-ассоциированномраке молочной железы. E2 — эстрадиол; ERa — эстрогеновыйрецептор альфа; ERE — элементы реагирования на эстроген; PTEN — гомолог фосфатазы и тензина; U — убиквитин; UPS — протеасомная система убиквитина; WT — «дикий тип»; mRNA — матричная РНК
Fig. 2. Mechanisms of regulation of transcription of the PGR gene. PGR mRNA translation and post-translational changes in progesterone receptors in hormone-receptor-positive BRCAl-associated breast cancer. E2 — estradiol; ERa — estrogen receptor alpha; ERE — estrogen response elements; PTEN — homologue of phosphatase and tensin; U — ubiquitin; UPS — ubiquitin proteasome system; WT — wild type; mRNA — matrix RNA
CT
о
о £ £ re
о S S re
приводит к его гиперметилированию [26]. Показано, что усиление деацетилирования гистонов ограничивает транскрипцию ESR1 за счет конденсации структуры нуклеосомы. В клетках ГР-положительного РМЖ потеря ЭР-опосредованной передачи сигналов также приводит к остановке транскрипции гена PGR. Этот процесс включает рекрутирование поликомб-репрес-соров и гистоновых деацетилаз к промотору гена PGR, а также метилирование промотора PGR. При этом 3 чувствительных к метилированию сайта рестрикции в CpG-островках гена PGR не метилированы в нормальной молочной железе и в клетках РМЖ с экспрессией ПР. Однако они гиперметилированы примерно в 40 % образцов РМЖ без экспрессии ПР. Эти данные свидетельствуют о том, что гиперметилирование CpG-островков гена PGR связано с отсутствием экспрессии РП во многих опухолях РМЖ [6].
Сигнальный механизм факторов роста в регуляции экспрессии стероидных гормонов. В исследованиях показана отрицательная корреляция между экспрессией
и активацией ЭРа и сигнальными каскадами PI3K/ AKT/mTORC1 и MAPK. A. Perren и соавт. показали, что потеря функции гомолога фосфатазы и тензина (PTEN), ингибитора оси PDK/AKT/mTORC1, коррелировала с потерей экспрессии как ЭРа, так и РП в первичных образцах РМЖ. Однако есть данные о том, что LOH гена PTEN, которая встречается примерно в 30—40 % случаев спорадического РМЖ, связана с более высокой степенью дифференцировки опухоли и потерей экспрессии РП, но не экспрессии ЭРа. Кроме этого, кратковременное влияние инсу-линоподобного фактора роста 1 (IGF-I), эпидермаль-ного фактора роста (EGF) и херегулина способно снизить уровни мРНК РП и уровень РП в клеточных линиях РМЖ.
Гиперактивация сигнального механизма MAPK в результате гиперэкспрессии EGFR или c-erbB-2 приводит к подавлению экспрессии ЭРа. В частности, экспрессия EGFR в клеточных линиях РМЖ человека и в образцах РМЖ обратно коррелирует с экспрессией
ЭРа в основном в результате снижения уровней мРНК EGFR, индуцированного активацией сигнального механизма ЭРа. Гиперэкспрессия или аберрантная активация HER2/neu вызывает снижение активности сигнального механизма ГР через сигнальный путь PI3K/ AKT/mTORC1, в частности, как при AKT-опосре-дованном снижении экспрессии белка FOXO3a, так и через сигнальный путь MAPK [6]. Это может отчасти объяснить более низкий уровень экспрессии ЭРа при ЭР-положительном/HER2 / пеи-положительном РМЖ в сравнении с ЭР-положительным/HER2/neu-отри-цательным РМЖ. Также эти опухоли устойчивы к эн-докринотерапии в отсутствие сопутствующего инги-бирования HER2 [27]. На клеточных линиях РМЖ показано, что экспрессия гена MAPK, подтвержденная профилем мРНК, активирована в ЭР-отрицательном РМЖ. Подавление экспрессии ЭРа, связанное с активностью MAPK-сигнального механизма, обратимо и динамично, а ингибирование пути MAPK приводит к появлению экспрессии ЭРа на клеточных линиях MCF-7. Ядерный фактор кВ (NF-kB) входит в семейство факторов транскрипции и также может способствовать подавлению экспрессии ЭРа. В клеточных линиях ЭР-отрицательного РМЖ NF-кВ часто оказывается активирован, в отличие от ЭРа-положительного HER2-отрицaтельного РМЖ. Отсутствие экспрессии или низкая экспрессия NF-кВ обнаруживается в ЭР-а-положительных/HER2 / пеи-отрицательных клеточных линиях РМЖ человека [28]. В исследовании, в котором изучен 81 образец первичной опухоли РМЖ человека, было показано, что более высокая активность NF-кВ достоверно коррелирует с низкими уровнями экспрессии ЭРа [29]. Активация NF-кВ при ЭРа-отрицательном РМЖ может быть следствием гиперактивации MAPK и зависеть от сигнального пути PI3K/ AKT/mTORC1 [30, 31]. Эти данные согласуются с активацией сигнальных механизмов MAPK и PI3K/AKT/ mTORCl при ГР-отрицательном РМЖ [32].
Терминальные мутации BRCA1 и экспрессия ГР. Около 10—20 % опухолей РМЖ у носителей патогенных терминальных мутаций BRCA1 экспрессируют ЭРа. ЭР-положительный BRCAl-ассоциированный РМЖ обычно демонстрирует агрессивное биологическое и клиническое поведение, включая более низкую дифференцировку и высокий индекс пролиферативной активности, в сравнении со спорадическим ЭР-положительным РМЖ [33]. В дополнение к своей роли в ответе на повреждение ДНК, BRCA1 непосредственно участвует в регуляции транскрипции генов в раковых клетках, частично как компонент ферментного комплекса РНК-полимеразы 2 посредством его взаимодействия с РНК-хеликазой А. В исследовании А.М. Hosey и соавт. было показано, что BRCA1 «дикого типа» напрямую активирует транскрипцию гена ESR1, связываясь с промотором ESR1 и рекрутируя
Octl. Вследствие ^Ж^-индуцированной транскрипции ESR1 опухоли больных РМЖ — носителей инак-тивирующих ГМ BRCA1 могут демонстрировать низкую экспрессию ЭРа в результате потери BRCAl-опо-средованной транскрипции ESR1. Однако и при «диком типе» гена BRCA1 может наблюдаться снижение уровня белка гена BRCA1 или активации BRCA1 в клетках РМЖ. Это наблюдается в результате генетических или эпигенетических механизмов, таких как LOH гена BRCA1, гиперметилирование промотора BRCA1 или репрессия транскрипции. Следствием этих событий может быть снижение уровня транскрипции гена ESR1 и уровней белка ЭРа. Следовательно, даже при спорадическом канцерогенезе РМЖ уровень экспрессии ЭРа может снижаться в процессе клинического развития заболевания в результате понижения уровня экспрессии и активности BRCA1. Также было показано, что уровни экспрессии мРНК BRCA1 положительно коррелируют с уровнями мРНК ESR1 у пациентов со спорадическим РМЖ, в то время как снижение уровня или активации BRCA1 наблюдается при спорадическом РМЖ во время опухолевого прогрессирова-ния или под влиянием терапии, приводя к потере экспрессии ЭРа [6]. Что касается экспрессии РП, BRCA1 «дикого типа» регулирует уровни РП, модулируя активность убиквитинлигазы E3. Белок гена BRCA1 способствует убиквитинированию и деградации белка РП, а также воздействует на гены-мишени РП, индуцируя сайленсинг хроматина в области промоторов, регулируемых РП с участием комплекса BRCA1/BARD1 [34].
Приводим клинический пример эволюции люми-нального В-подтипа BRCAl-ассоциированного РМЖ в ТН фенотип при метастазировании в легкие и эффективности PARP-ингибитора талазопариба.
Клинический случай
В клинический онкологический диспансер № 1 в 2019 г. обратилась пациентка 1985 г. р. с новообразованием левой молочной железы. Выполнены дообследование, core-биопсия опухоли молочной железы слева. По данным патогистологического исследования (ПГИ) № 1070 от 10.06.2019морфологическая картина и иммунофено-тип опухоли соответствуют очагу инфильтрирующей карциномы молочной железы неспецифического типа; ЭР 20 %, ПР-, G3 p63-, SMA-, Her2/neu 0, Ki-67 -60 %. Установлен диагноз РМЖ T2N0M0 G3 IIA стадии. Сопутствующий диагноз: хронический вирусный гепатит В минимальной степени активности. C июля 2019 г. по октябрь 2019 г. проведено 4 курса полихимиотерапии по схеме: доксорубицин 60 мг/м2 + циклофосфамид 600мг/м2 в 1-й день, интервал 21 день. Также при проведении анализа на мутации BRCA1/2 лимфоцитов периферической крови методом полимеразной цепной реакции выявлена мутация в гене BRCA14153delA. По данным промежуточного обследования (КТ головного мозга,
о
о £ £
<о
CT
о
о £ £ re
о S S re
органов грудной клетки, брюшной полости, забрюшинного пространства 23.10.2019) в левой молочной железе выявлено новообразование размером 21,5 х 18,5мм с четкими ровными контурами, в чашечке правой почки — конкремент 0,2 см. Признаков патологических изменений не выявлено. Назначено проведение монохимиотерапии (МХТ) паклитакселом 80 мг/м2 еженедельно с ноября 2019 г. по январь 2020 г. В марте 2020 г. выполнено хирургическое лечение — радикальная резекция левой молочной железы с регионарной лимфаденэктомией. По данным ПГИ послеоперационного материала № 28388 от 31.03.2020 выявлен рост опухоли солидно-трабеку-лярного строения с некрозами, без лимфоваскулярной инвазии и периневральной инвазии, клеточность — 80 %, RCBII.
Далее в адъювантном режиме пациентке назначены овариальная супрессия агонистами лютеинизирующего гормона рилизинг-гормона и антиэстрогенная терапия тамоксифеном 20мг по м/ж. С 3 по 30 июня 2020г. проведена дистанционная лучевая терапия в режиме ускоренного фракционирования в суммарной очаговой дозе 45 Гр на область левой молочной железы, подключичную и левую шейно-надключичную области, суммарная очаговая доза — 40 Гр.
Пациентка находилась под динамическим наблюдением онколога. В феврале 2021 г. по данным ультразвукового исследования в проекции послеоперационного рубца объемные новообразования не лоцировались, выявлено единичное жидкостное скопление размером 4,2 мм. Выполнена тонкоигольная аспирационная биопсия — данных, указывающих на неопластические клетки, не получено. Однако по данным КТ головного мозга, органов грудной клетки, брюшной полости, малого таза (14.04.2021) выявлены метастатические очаги в легких и патологическое новообразование в левой молочной железе.
В мае 2021 г. пациентка обратилась в Центр грудной хирургии ГБУЗ НИИ ККБ1, где ей была выполнена фи-бробронхоскопия с биопсией. По данным фибробронхоско-пии слева на латеральной стенке бронха базальных сегментов в 0,3 см от устья Б6 визуализировано устье дополнительного бронха, просвет щелевидно сужен за счет разрастания опухолевой ткани. По данным ПГИ № 1588 от 21.05.2021 выявлена низкодифференцирован-ная аденокарцинома; ЭР—, РП-, HER2/neu 0, К1-67 — 70 %. Также в ГБУЗ КОД № 1 выполнен пересмотр гистологического материала метастаза. ПГИ № 12848/21, иммуногистохимическое исследование №1598от 13.05.2021: во фрагменте фиброзной ткани рост опухоли трабеку-лярного строения из атипичных гиперхромных клеток со скудной цитоплазмой, слабым ядерным полиморфизмом и низкой митотической активностью. Иммуногистохи-мически: GATA3 clone L05—823 — положительно; cyto-keratin 7 clone SP52 — положительно; mammaglobin clone 31A5; Р63 — отрицательно; TTF1 clone 8G7G3/1 — отрицательно; CD56 clone MRQ42 — отрицательно; sy-
naptophysin clone SP11 — отрицательно; ЭР—; РП—; HER2/neu—; Ki-67 — 70 %. В гистологическом заключении описана инфильтрирующая карцинома неспецифического типа.
Также выполнен анализ экспрессии PD-L1 на иммунных клетках для решения вопроса об иммунотерапии 1-й линии (sp142), экспрессия (IC) составила <1 %.
По поводу прогрессирования на фоне 1-й линии терапии с июня 2021 г. назначено проведение МХТ капецита-бином 2500мг/м2 в 1—14-й дни, курс 21 день. По данным контрольного обследования после окончания 3 курсов МХТ (сентябрь 2021 г.) при проведении КТ головного мозга, органов грудной клетки, брюшной полости, малого таза (14.09.2021) — КТ-признаки новообразования в левом надпочечнике (13 и 15 мм); литический костный процесс в телах позвонков TH7 и TH10, крыле подвздошной кости, крыше вертлужной впадины смягкотканным компонентом; кистозная трансформация придатков матки. Выявлено новообразование мягких тканей надлопаточной области. Выполнена биопсия новообразования. ПГИ метастаза гормон-зависимой карциномы, иммуногистохи-мически: ЭР 40 %, РП—, HER2/neu—, Ki-67 — 80 %, GATA3—, cytokeratin AE1/AE3+. Таким образом, отмечено прогрессирование по критериям RECIST 1.1 — увеличение размеров таргетных очагов на 30 %, появление новыхметастазов. Общесоматический статус пациентки на момент прогрессирования на фоне 1-й линии МХТ— ECOG 2, с болевым синдромом по визуально-аналоговой шкале 40 %. Для уточнения характера новообразований также выполнена совмещенная с КТ позитронно-эмиссион-ная томография с 18.F-фтордезоксиглюкозой (05.10.2021), диагностировано мультифокальное поражение обоих легких, с повышенной фиксацией }^-фтордезоксиглюкозы размерами до 38мм в корне левого легкого, SUVmax = 6,9; 38 х 38мм справа S9, 20 х 19мм, SUVmax = 7. Множественное поражение костей (позвоночник, кости таза, ребра, лопатка, бедренные и плечевые кости с 2 сторон с повышенной фиксацией 18F-фтордезоксиглюкозы (S1,
SUVmax = 42)).
В качестве 2-й линии терапии с октября 2021 г. назначен PARP-ингибитор талазопариб 1 мг/сут на фоне приема остеомодифицирующего агента золедроновой кислоты 4 мг 1 раз в 28 дней. При промежуточном обследовании по данным КТ органов грудной клетки, брюшной полости, малого таза (январь 2022 г.) выявлены частичный ответ опухоли на терапию, уменьшение сумм максимальных диаметров таргетных очагов в легких на 68 %. Отмечено улучшение общего состояния пациентки, уменьшение болевого синдрома. КТ органов грудной клетки, брюшной полости, малого таза (10.06.2022): выявлены частичный ответ опухоли на терапию, уменьшение сумм максимальных диаметров таргетных очагов в легких на 78 %, нарастание склеротизации костного процесса, кистозная трансформация придатков матки. По данным ультразвукового исследования и при объективном
Рис. 3. Динамика метастаза (указан стрелкой) в сегменте 8 правого легкого: а — сентябрь 2021 г.; б — июль 2022 г. Fig. 3. Dynamics of metastasis (arrow) in segment 8 of the right lung: а — September 2021; б — July 2022
Рис. 4. Динамика метастазов (указаны стрелками) в сегментах 9, 10 правого легкого: а — сентябрь 2021 г.; б — июль 2022 г. Fig. 4. Dynamics of metastasis (arrows) in segments 9, 10 of the right lung: а — September 2021; б — July 2022
Клинический случай | Clinical case
\
Рис. 6. Метастазы со склеротизацией (указаны стрелкой) в грудных позвонках TH7, TH10 (июль 2022 г.) Fig. 6. Metastases with sclerotization (arrow) in the thoracic vertebrae TH7, TH10 (July 2022)
CT
о
о £ £ re
о S S
iz
осмотре отмечено уменьшение метастаза мягких тканей спины. Динамика опухолевого процесса по данным КТ представлена на рис. 3—6.
За последние несколько лет РАЯР-ингибиторы стали важной терапевтической опцией терапии различных типов опухолей, включая РМЖ. В нескольких клинических исследованиях III фазы продемонстрирована эффективность РАЯР-ингибирования при ЭР-положительном/НЕЯ2-отрицательном РМЖ на ранних стадиях и при метастатическом РМЖ у носителей герминальных мутаций BRCA1/2. Однако некоторые вопросы все еще остаются нерешенными, самые главные из которых — какова оптимальная последовательность применения CDK4/6-ингибиторов в составе комбинированной гормональной терапии и РАЯР-ингибиторов при люминальных типах BRCA-ассоци-ированного метастатического РМЖ, и насколько эффективна стратегия РАЯР-ингибирования после применения комбинированной гормонотерапии совместно с CDK4/6-ингибиторами. Очевидно, что частично эти вопросы могут быть сняты путем выполнения биопсии наиболее клинически значимого метастатического очага и подбором терапии согласно фено-типическому суррогатному подтипу. Представленный клинический случай демонстрирует фенотипическую эволюцию ГР-положительного BRCA1-ассоцииро-ванного РМЖ в ТН фенотип при метастазировании в легкие. Биопсия метастатического очага в данном случае поменяла стратегию ранней линии лечения ЭР-положительного заболевания, когда в отсутствие биопсии мог быть применен режим комбинированной гормонотерапии с CDK4/6-ингибиторами. Однако химиотерапия капецитабином 2500 мг/м2 в 1—14-й дни в 1-й линии не была эффективной. При этом применение РАЯР-ингибитора талазопариба, безусловно, должно быть назначено в ранней линии терапии BRCA-ассоциированного заболевания, тем более с утратой
экспрессии ЭР. Несмотря на люминальный фенотип метастаза в мягких тканях спины и неизвестный статус костных метастазов, препарат демонстрирует эффективность и в этих случаях. Необходимо отметить, что продолжительность ответа на терапию составила беспрецедентные 10 мес с улучшением качества жизни пациентки и отсутствием болевого синдрома.
РАЯР-ингибитор талазопариб продемонстрировал эффективность в открытом рандомизированном международном исследовании III фазы ЕМВЯАСА, где сравнивался с терапией по выбору врача (ТВВ), включавшей капецитабин, эрибулин, гемцитабин или вино-релбин, у пациентов с НЕЯ2-отрицательным местно-распространенным или метастатическим РМЖ с ГМ BRCA. С октября 2013 г. по апрель 2017 г. рандомизи-рован 431 пациент (287 — в группу талазопариба, 144 — в группу ТВВ). При применении талазопариба медиана выживаемости без прогрессирования составила 8,6 мес (95 % доверительный интервал (ДИ) 7,2—9,3) в сравнении с 5,6 мес (95 % ДИ 4,2—6,7) при ТВВ (отношение рисков (ОР) 0,54; 95 % ДИ 0,413-0,711;р <0,001). Кроме того, частота объективного ответа (ЧОО) в случае применения талазопариба составила 62,6 % в сравнении с 27,2 % при ТВВ (р <0,001) [35]. У больных люминальным метастатическим РМЖ, ассоциированным с терминальными мутациями BRCA1/2, получавших талазопариб и ТВВ, выживаемость без прогрес-сирования составила 9,4 и 6,7 мес (ОР 0,47; 95 % ДИ 0,32-0,71; р = 0,0002) соответственно. ЧОО у данной категории больных в группе талазопариба составила 63,2 %, а в группе ТВВ — 37,9 % (отношение шансов 2,89; 95 % ДИ 1,43—5,83). У пациентов с ТН фенотипом медиана выживаемости без прогрессирования в случае назначения талазопариба и ТВВ составила 5,9 и 2,9 мес (ОР 0607; 95 % ДИ 0,41—0,87; р = 0,0075) соответственно. ЧОО в этой подгруппе пациентов составила 61,8 % у получавших талазопариб и 12,5 % у получавшихТВВ
(отношение шансов 11,89; 95 % ДИ 4,54-41,37) [36]. Группа по оценке безопасности включала 286 пациентов, получавших талазопариб, и 126 больных, получавших ТВВ (капецитабин — 44 %; эрибулин — 40 %; гем-цитабин — 10 %; винорелбин — 7 %). Наиболее частыми нежелательными явлениями при применении талазопа-риба были гематологические (у 195 (68,2 %) пациентов), которые обычно возникали в течение первых 3—4 мес приема препарата. Анемия Ш—1У степени продолжалась около 7 дней в обеих группах. В общей сложности у 150 (52,4 %) пациентов, получавших талазопариб, наблюдались нежелательные явления, приведшие к снижению дозы. Однако применение талазопариба, как
правило, ассоциировалось с более низкой частотой госпитализаций и применения препаратов поддерживающей терапии по сравнению с химиотерапией [37].
Результаты общей выживаемости у больных HER2-отрицательным РМЖ — носителей терминальных мутаций BRCA1/2, получавших талазопариб, и больных, которые принимали ТВВ, были сопоставимы: при медиане наблюдения 44,9 и 36,8 мес медиана продолжительности жизни составила 19,3 мес против 19,5 мес соответственно (ОР 0,848; 95 % ДИ 0,670—1,073; р = 0,17). Вероятно, последующие режимы терапии после сравниваемых стратегий, могли повлиять на показатели общей выживаемости [38].
ЛИТЕРАТУРА/REFERENCES
1. Aurilio G., Disalvatore D., Pruned G. et al. A meta-analysis
of oestrogen receptor, progesterone receptor and human epidermal growth factor receptor 2 discordance between primary breast cancer and metastases. Eur J Cancer 2014;50:277-89. DOI: 10.1016/ j.ejca.2013.10.004
2. Schrijver W.A., Suijkerbuijk K.P., van Gils C.H. et al. Receptor conversion in distant breast cancer metastases: a systematic review and meta-analysis. J Natl Cancer Inst 2018;110:568-80.
DOI: 10.1093/jnci/djx273
3. Howell A. Current status of adjuvant endocrine therapy
for premenopausal patients with primary breast cancer. Breast Cancer Res 2007;9:S1. DOI: 10.1186/bcr1695
4. Galli G., Bregni G., Cavalieri S. et al. Neoadjuvant chemotherapy exerts selection pressure towards luminal phenotype breast cancer. Breast Care 2017;12:391-4. DOI: 10.1159/000479582
5. Simmons C., Miller N., Geddie W. et al. Does confirmatory tumor biopsy alter the management of breast cancer patients with distant metastases? Ann Oncol Off J Eur Soc Med Oncol 2009;20: 1499-504. DOI: 10.1093/annonc/mdp028
6. Zattarin E., Leporati R., Ligorio F. Hormone receptor loss in breast cancer: molecular mechanisms, clinical settings, and therapeutic implications. Cells 2020;9:2644. DOI: 10.3390/cells91226441-23
7. Aurilio G., Disalvatore D., Pruneri G. et al. A meta-analysis
of oestrogen receptor, progesterone receptor and human epidermal growth factor receptor 2 discordance between primary breast cancer and metastases. Eur J Cancer 2014;50:277-89. DOI: 10.1016/ j.ejca.2013.10.004
8. Dieci M.V., Barbieri E., Piacentini F. et al. Discordance in receptor status between primary and recurrent breast cancer has a prognostic impact: a single-institution analysis. Ann Oncol 2013;24:101-8. DOI: 10.1093/annonc/mds248
9. Kuukasjarvi T., Kononen J., Helin H. et al. Loss of estrogen receptor in recurrent breast cancer is associated with poor response to endocrine therapy. J Clin Oncol 1996;14:2584-9. DOI: 10.1200/ jco.1996.14.9.2584
10. Lower E.E., Glass E.L., Bradley D.A. et al. Impact of metastatic estrogen receptor and progesterone receptor status on survival. Breast Cancer Res Treat 2005;90:65-70. DOI: 10.1007/s10549-004-2756-z
11. Stueber T.N., Weiss C.R., Woeckel A. et al. Influences of adjuvant treatments in hormone receptor positive breast cancer on receptor conversion in recurrent breast cancer. Arch Gynecol Obstet 2019;299:533-41. DOI: 10.1007/s00404-018-4954-7
12. Paolillo C., Mu Z., Rossi G. et al. Detection of activating estrogen receptor gene (ESR1) mutations in single circulating tumor cells.
Clin Cancer Res 2017;23:6086-93. DOI: 10.1158/1078-0432.ccr-17-1173
13. Peterson L.M., Kurland B.F., Schubert E.K. et al. A phase 2 study of 16-[18F]-fluoro-17-estradiol positron emission tomography (FES-PET) as a marker of hormone sensitivity in metastatic breast cancer (MBC). Mol Imaging Biol 2014;16:431-40. DOI: 10.1007/ s11307-013-0699-7
14. Linden H.M., Stekhova S.A., Link J.M. et al. Quantitative fluoroestradiol positron emission tomography imaging predicts response to endocrine treatment in breast cancer. J Clin Oncol 2006;24:2793-9. DOI: 10.1200/jco.2005.04.3810
15. Jeselsohn R., Buchwalter G., De Angelis C. et al. ESR1 mutations — a mechanism for acquired endocrine resistance in breast cancer. Nat Rev Clin Oncol 2015;12:573-83. DOI: 10.1038/ nrclinonc.2015.117
16. Zheng W.Q., Zheng J.M., Lu J. et al. Loss of heterozygosity of ER gene in breast cancer and its clinical significance. Chin J Cancer Res 2002;14:122-5. DOI: 10.1007/s11670-002-0027-2
17. Herynk M.H., Fuqua S.A.W. Estrogen receptors in resistance to hormone therapy. Adv Exp Med Biol 2007;608:130-43. DOI: 10.1007/978-0-387-74039-3_10
18. Lapidus R.G., Nass S.J., Davidson N.E. The loss of estrogen
and progesterone receptor gene expression in human breast cancer. J Mammary Gland Biol Neoplasia 1998;3:85-94. DOI: 10.1023/a:1018778403001
19. Mohammed H., Russell I.A., Stark R. et al. Progesterone receptor modulates ERa action in breast cancer. Nature 2015;523:313-7. DOI: 10.1038/nature14583
20. Cui X., Schiff R., Arpino G. et al. Biology of progesterone receptor loss in breast cancer and its implications for endocrine therapy. J Clin Oncol 2005;23:7721-35. DOI: 10.1200/jco.2005.09.004
21. Tomlinson I.P.M., Nicolai H., Solomon E. et al. The frequency and mechanism of loss of heterozygosity on chromosome 11q in breast cancer. J Pathol 1996;180:38-43. DOI: 10.1002/(sici)1096-9896(199609)180:1<38::aid-path638>3.0.co;2-c
22. Kangaspeska S., Stride B., Métivier R. et al. Transient cyclical methylation of promoter DNA. Nature 2008;452:112-5. DOI: 10.1038/nature06640
23. Archey W.B., McEachern K.A., Robson M. CpG methylation of the estrogen receptor gene in BRCAl-linked estrogen receptor-negative breast cancer. Oncogene 2002;21(46):7034-41
DOI: 10.1038/sj.onc.1205844
24. Yang X., Phillips D.L., Ferguson A.T. et al. Synergistic activation of functional estrogen receptor (ER)- by DNA methyltransferase and histone deacetylase inhibition in human ER- -negative breast
CT
о
о E E re
cancer cells. Cancer Res 2001;61:7025-9. DOI: 10.1023/a:1026146524737
25. Tsuboi K., Nagatomo T., Gohno T. et al. Single CpG site methylation controls estrogen receptor gene transcription and correlates with hormone therapy resistance. J Steroid Biochem Mol Biol 2017;171:209-17. DOI: 10.1016/j.jsbmb.2017.04.001
26. Zhang J., Zhou C., Jiang H. et al. ZEB1 induces ERa promoter hypermethylation and confers antiestrogen resistance in breast cancer. Cell Death Dis 2017;8:e2732. DOI: 10.1038/cddis.2017.154
27. Montemurro F., Di Cosimo S., Arpino G. Human epidermal growth factor receptor 2 (HER2)-positive and hormone receptor-positive breast cancer: new insights into molecular interactions and clinical implications. Ann Oncol 2013;24:2715-24. DOI: 10.1093/ annonc/mdt287
28. Zhou Y., Eppenberger-Castori S., Eppenberger U. et al. The NFB pathway and endocrine-resistant breast cancer. Endocr Relat Cancer 2005;12:S37-46. DOI: 10.1677/erc.1.00977
29. Zhou Y., Eppenberger-Castori S., Marx C. et al. Activation
of nuclear factor-B (NFB) identifies a high-risk subset of hormone-dependent breast cancers. Int J Biochem Cell Biol 2005;37:1130-44. DOI: 10.1677/erc.1.00977
30. Holloway J.N., Murthy S., El-Ashry D. A cytoplasmic substrate of mitogen-activated protein kinase is responsible for estrogen receptor-down-regulation in breast cancer cells: The role
of nuclear factor-B. Mol Endocrinol 2004;18:1396-410. DOI: 10.1210/me.2004-0048
31. Pianetti S., Arsura M., Romieu-Mourez R. et al. HER-2/neu overexpression induces NF-B via a PI3-kinase/Akt pathway involving calpain-mediated degradation of IB - that can be inhibited by the tumor suppressor PTEN. Oncogene 2001;20:1287-99. DOI: 10.1038/sj.onc.1204257
32. Garrido-Castro A.C., Lin N.U., Polyak K. Insights into molecular classifications of triple-negative breast cancer: improving patient selection for treatment. Cancer Discov 2019;9:176-98.
DOI: 10.1158/2159-8290.cd-18-1177
33. Militello A.M., Zielli T., Boggiani D. et al. Mechanism of action and clinical efficacy of CDK4/6 inhibitors in BRCA-mutated, estrogen receptor-positive breast cancers: Case report and literature review. Front Oncol 2019;9:759. DOI: 10.3389/fonc.2019.00759
34. Goodwin P.J., Phillips K.A., West D.W. et al. Breast cancer prognosis in BRCA1 and BRCA2 mutation carriers: an international prospective breast cancer family registry population-based cohort study. J Clin Oncol 2012;30:19-26. DOI: 10.1158/0008-5472. sabcs-2072
35. 35. Litton J.K, Rugo H.S., Ettl J. et al. Talazoparib
in patients with advanced breast cancer and a germline BRCA mutation. N Engl J Med 2018;379:753-63. DOI: 10.1056/ nejmoa1802905
36. Rugo H.S., Ettl J., Hurvitz S.A. et al. Outcomes in clinically relevant patient subgroups from the EMBRACA study: talazoparib vs physician's choice standard-of-care chemotherapy. JNCI Cancer Spectr 2019;4(1):pkz085. DOI: 10.1093/jncics/pkz085
37. Hurvitz S.A., Gonçalves A., Rugo H.S. et al. Talazoparib
in patients with a germline BRCA-mutated advanced breast cancer: detailed safety analyses from the phase III EMBRACA trial. Oncologist 2020;25(3):e439-e450. DOI: 10.1634/ theoncologist.2019-0493
38. Hurvitz S.A., Goncalves A., Rugo H.S. et al. Talazoparib versus chemotherapy in patients with germline BRCA1/2-mutated HER2-negative advanced breast cancer: final overall survival results from the EMBRACA trial. Ann Oncol 2020;31(11):1526-35. DOI: 10.1016/j.annonc.2020.08.2098
Вклад авторов
A.И. Стукань: концепция статьи, анализ полученных данных, обзор публикаций по теме статьи, написание статьи;
B.В. Антипова: редактирование статьи;
З.К. Хачмамук: получение данных для анализа и их анализ, написание статьи; А.В. Дзагаштокова: анализ данных компьютерной томографии. Authors' contributions
A.I. Stukan: concept of the article, analysis of the data obtained, an overview of publications on the topic of the article, writing the article; V.V. Antipova: editing the article;
Z.K. Khachmamuk: obtaining data for analysis and its analysis, writing the article; A.V. Dzagashtokova: analysis of computed tomography data.
ORCID авторов / ORCID of authors
А.И. Стукань / A.I. Stukan: https://orcid.org/0000-0002-0698-7710 ^ З.К. Хачмамук / Z.K. Khachmamuk: https://orcid.org/0000-0001-7745-4631 ^ А.В. Дзагаштокова / A.V. Dzagashtokova: https://orcid.org/0000-0002-8191-4546 ® В.В. Антипова / V.V. Antipova: https://orcid.org/0000-0002-0006-3306
о
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов. ^ Conflict of interest. The authors declare no conflict of interest. E
" Финансирование. Работа выполнена без спонсорской поддержки. S Funding. The work was performed without external funding.
Соблюдение прав пациентов. Пациентка подписала информированное согласие на публикацию своих данных. я Compliance with patient rights. The patient signed written informed consent to the publication of her data.
S S
<в Статья поступила: 30.09.2022. Принята к публикации: 20.10.2022.
S Article submitted: 30.09.2022. Accepted for publication: 20.10.2022.
