CC BY
26
PHARMACEUTICAL DEVELOPMENT OF A FIXED DOSE COMBINATION FORM OF MEMANTINE AND CYTICOLINE WITH MODIFIED RELEASE: RESEARCH OF TECHNOLOGICAL PROPERTIES OF SUBSTANCES
Salakhetdinov1'2 D.K., Sysuev3 B.B.
1NovaMedica Innotech, Moscow, Russian Federation
2Pyatigorsk Medical Pharmaceutical Institute of Volgograd Medical State University, Pyatigorsk, Russian Federation
3I.M. Sechenov First Moscow State Medical University, Moscow, Russian Federation
ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ РАЗРАБОТКА КОМБИНИРОВАННОГО ПРЕПАРАТА МЕМАНТИНА И ЦИТИКОЛИНА С МОДИФИЦИРОВАННЫМ ВЫСВОБОЖДЕНИЕМ: ИССЛЕДОВАНИЯ ТЕХНОЛОГИЧЕСКИХ СВОЙСТВ СУБСТАНЦИЙ
Салахетдинов1'2 Д.Х., Сысуев3 Б.Б.
1НоваМедика Иннотех, г. Москва, Российская Федерация
2Пятигорский медико-фармацевтический институт - филиал ФГБОУ ВО ВолгГМУМинздрава России, г. Пятигорск, Российская Федерация
3ФГАОУ ВО Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова (Сеченовский университет), г. Москва, Российская Федерация
This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/
RESEARCH ARTICLE | НАУЧНАЯ СТАТЬЯ
©Salakhetdinov D.K., Sysuev B.B., 2021
http://dx.doi.org/10.26787/nydha-2686-6838-2021-23-7-68-73
Принята 10.07.2021 | Accepted 10.07.2021
Abstract. The pharmaceutical development of a fixed dose combination form of citicoline and memantine for the treatment of cognitive disorders, which will improve compliance is a topical area of research. Purpose: to investigate the technological properties of the active pharmaceutical ingredients: memantine hydrochloride and citicoline monosodium salt in the framework of the development of a fixed dose combination modified release. The samples of pharmaceutical substances citicoline "Kyowa Hakko Bio Co., Ltd." (Japan) and memantine hydrochloride - Hetero Drags Limited (India) were used. Technological studies of the substances were carried out in
Аннотация. Аннотация. Актуальным направлением исследований является фармацевтическая разработка комбинированной формы цитиколина и мемантина для терапии когнитивных расстройств, которая позволит улучшить комплаенс. Цель: исследование технологических свойств субстанций мемантина гидрохлорида и цитиколина мононатриевой соли в рамках разработки комбинированного таблетированного препарата с модифицированным высвобождением. В работе использованы образцы фармацевтических субстанций цитиколин «КиоваХакко Байо Ко., Лтд.»
accordance with the requirements of the State Pharmacopoeia of the RF XIV edition. It was revealed that the particles of the investigated substances show an anisodiametric shape, the anisodiametric shape of the analyzed particles indicates possible poor flowability of APIs, which predicts difficulties in dosing during the tablet compression process. The following characteristics were studied: the ability of the powder to compaction, the bulk density and compressibility index, Hausner ratio were established. It was found that, according to the USP classification, the flowability of substances can be characterized as very, very poor. Pharmaceutical substances of memantine hydrochloride and citicoline monosodium salt have unsatisfactory technological properties, which can complicate the processes of die filling and dosing of pharmaceutical substances during tableting tablet compression. To prevent these disadvantages, it is further recommended to provide research on the possibility of using wet granulation, or the usage in the composition of the tablet mass of excipients with a high bulk density and good flowability. Thus, within the framework of pharmaceutical development, the physicochemical properties of the pharmaceutical substances memantine hydrochloride and citicoline monosodium salt were investigated.
Keywords: tablets, modified release, technological properties, memantine hydrochloride, citicoline monosodium salt
REFERENCES
[1] WHO. URL: Dementia (who.int)
[2] State Pharmacopoeia of the Russian Federation XIV edition (in 4 volumes) / Federal electronic medical library, Moscow, 2018. - access Mode: http://femb.ru.
[3] Emshanova S.V., Zuev A.P., Sadchikova N.P. Drug particle shape and size control: a necessary factor for high-quality drug production. Pharmaceutical Chemistry Journal. 2007. T. 41. № 1. C. 40-49.
[4] Gareri P., Cotroneo A.M., Orsitto G., Putignano S. The CITIMEM study: A pilot study. Optimizing pharmacological treatment in dementia. Arch Gerontol Geriatr. Jul-Aug 2020; 89: 104073. DOI: 10.1016/j.archger.2020.104073
[5] Pharmaceutical development: concept and practical recommendations. Scientific and practical guide for the pharmaceutical industry / Ed. Bykovsky S.N. and others M.: Pero Publishing House, 2015, 472 p.
(Япония) и мемантина гидрохлорида - «Хетеро Драгс Лимитед» (Индия). Технологические исследования субстанций проводили в соответствии с требованиями ГФ 14 издания. Выявлено, что частицы исследуемых субстанций имеют анизодиаметрическую форму, Анизодиаметрическая форма частиц анализируемых фармацевтических субстанций указывает на их возможную плохую сыпучесть, что прогнозирует сложности при дозировании в процессе таблетирования. Изучены характеристики: способность порошка к уплотнению, насыпная плотность и коэффициент прессуемости, установлены значения показатель Хауснера. Установлено, что согласно классификации USP, сыпучесть субстанций может быть характеризованы как очень, очень плохая. Фармацевтические субстанции мемантина гидрохлорид и цитиколина мононатриевая соль обладают неудовлетворительными
технологическими свойствами, что может усложнять процессы заполнения матриц и дозирования фармацевтической субстанции при таблетировании. Для компенсации указанных недостатков далее рекомендуется проводить исследования возможности использования влажного гранулирования, либо использования в составе таблетируемой массы вспомогательных веществ, обладающих высокой насыпной массой и хорошей сыпучестью. Таким образом, в рамках фармацевтической разработки исследованы физико-химические свойства фармацевтических субстанций мемантина гидрохлорид и цитиколина мононатриевая соль.
Ключевые слова: таблетки, модифицированное высвобождение, технологические свойства, мемантина гидрохлорид, цитиколина мононатриевая соль.
БИБЛИОГРАФИЧЕСКИЙ СПИСОК
[1] ВОЗ. [Электронный ресурс]. Режим доступа: URL: Деменция (who.int)
[2] Государственная фармакопея Российской Федерации XIV издание (в 4 томах) / Федеральная электронная медицинская библиотека, М., 2018. Режим доступа: http://femb.ru.
[3] Ешманова С.В., Садчикова Н.П., Зуев А.П. О контроле размера и форме частиц лекарственных средств // Химико-фармацевтический журнал. 2007. №1. С.41-49.
[4] Фармацевтическая разработка: концепция и практические рекомендации. Научно-практическое руководство для фармацевтической отрасли / Под ред. Быковского С.Н. и др. М.: Изд-во Перо, 2015, 472 с.
[6] United States Pharmacopeia USP 35 Chapter 1174, 2011, p. 801-804.
[5] Gareri P., Cotroneo A.M., Orsitto G., Putignano S. The CITIMEM study: A pilot study. Optimizing pharmacological treatment in dementia. Arch Gerontol Geriatr. Jul-Aug 2020; 89: 104073. DOI: 10.1016/j .archger.2020.104073
[6] United States Pharmacopeia USP 35 Chapter 1174, 2011, p. 801-804._
Author Contributions; Salakhetdinov D.K. — performing research, analyzing the data obtained, writing a text; Sysuev B.B. — research concept and design.
Conflict of Interest Statement. The authors declare no conflict of interest. Salakhetdinov D.K. - SPIN ID: 3824-9174, ORCID ID: 0000-0001-5451-0039
Research interests, number of main publications: Pharmaceutical development and research, drug technology, 1 patent.
Sysuev B.B. - SPIN ID: 8321-5317; ORCID ID: 0000-0002-9933-1808
Research interests, number of main publications: Drug technology, more than 150 publications, 11 - in SCOPUS, 44 in the Higher Attestation Commission and 26 in conference.
Вклад авторов: Салахетдинов Д.Х. — выполнение исследования, анализ полученных данных, написание текста; Сысуев Б.Б. — концепция и дизайн исследования.
Заявление о конфликте интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов. Сысуев Б.Б. — SPIN ID: 8321-5317; ORCID ID: 0000-0002-9933-1808
Сфера научных интересов, количество основных публикаций: Технология лекарственных средств, более 150 публикаций: 11 в СКОПУС, 44 в ВАК и 26 в материалах конференций.
Салахетдинов Д.Х. — SPIN ID: 3824-9174; ORCID ID: 0000-0001-5451-0039
Сфера научных интересов, количество основных публикаций: Фармацевтическая разработка и исследования, технология лекарственных средств, 1 патент.
For citation: Salakhetdinov D.K., Sysuev B.B. PHARMACEUTICAL DEVELOPMENT OF A FIXED DOSE COMBINATION FORM OF MEMANTINE AND CYTICOLINE WITH MODIFIED RELEASE: RESEARCH OF TECHNOLOGICAL PROPERTIES OF SUBSTANCES // Medical & pharmaceutical journal "Pulse". - 2021. - №7. Vol. 23. - С. 68-73. Doi: http://dx.doi.org/10.26787/nydha-2686-6838-2021-23-7-68-73.
Для цитирования: Салахетдинов Д.Х., Сысуев Б.Б. ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ РАЗРАБОТКА КОМБИНИРОВАННОГО ПРЕПАРАТА МЕМАНТИНА И ЦИТИКОЛИНА С МОДИФИЦИРОВАННЫМ ВЫСВОБОЖДЕНИЕМ: ИССЛЕДОВАНИЯ ТЕХНОЛОГИЧЕСКИХ СВОЙСТВ СУБСТАНЦИЙ // Медико-фармацевтический журнал "Пульс". - 2021. - №»7. Т. 23. - С. 68-73 Doi: http://dx.doi.org/10.26787/nydha-2686-6838-2021-23-7-68-73.
Когнитивные расстройства - выявляемое ухудшение когнитивных функций по сравнению с исходными уровнями вследствие органической патологии головного мозга и нарушения его функции различной этиологии, влияющее на эффективность обучения, профессиональной, социальной и бытовой деятельности. Свыше 35 млн людей в мире страдают выраженными формами когнитивных нарушений, и актуальной является разработка новых подходов к фармакотерапии нейродегенеративных
расстройств. Клиническими исследованиями доказана безопасность и эффективность совместного применения цитоколина и мемантина при когнитивных нарушениях,
представленных монопрепаратами [1, 5]. Следовательно, актуальна фармацевтическая разработка комбинированной формы цитиколина и мемантина для терапии когнитивных расстройств, которая позволит улучшить комплаенс. На этапе фармацевтической разработки изучаются физико-химические и технологические свойства активных
фармацевтических субстанций, которые могут влиять на качество лекарственного препарата, безопасность и эффективность, а также технологический процесс.
Цель исследования: исследование
технологических свойств субстанций мемантина гидрохлорида и цитиколина мононатриевой соли
~ 7G ~
в рамках фармацевтической разработки комбинированного таблетированного препарата с модифицированным высвобождением.
Материалы и методы. В работе использованы образцы фармацевтических субстанций цитиколин «Киова Хакко Байо Ко., Лтд.» (Япония) и мемантина гидрохлорида - «Хетеро Драгс Лимитед» (Индия).
Технологические исследования субстанций проводили в соответствии с требованиями ГФ 14 издания. Образцы фармацевтических субстанций мемантина и цитиколина помещали в поле зрения микроскопа (Olympus SZ61 TR), делали снимки с помощью цифровой камеры
(U3CMOS10000KPA), включающая жидкость -полиметилсилоксан 50, в соответствии с методикой ГФ XIV ОФС.1.2.1.0009.15 «Оптическая микроскопия». Для проведения определения сыпучести фармацевтических субстанций мемантина гидрохлорида и цитиколина мононатриевой соли образцы массой 40,0 г помещались без уплотнения в воронку тестера определения сыпучести ERWEKA GTB, после чего открывали выходное отверстие воронки и засекали время истечения образцов. Для испытаний использовались сменные насадки-сопла с диаметрами 10, 15 и 25 мм. Для испытаний использовались сменные насадки-сопла с диаметрами 10, 15 и 25 мм. Для определения показателя (отношения,
коэффициента, индекса) Хауснера, позволяющего
оценить сыпучесть и сжимаемость порошков [2] использовался тестер насыпной плотности ERWEKA SVM 223. Также рассчитывали коэффициент прессуемости.
Результаты и обсуждение. Для разрабатываемой комбинации, содержащей два способа высвобождения: мемантин - немедленное (оболочка), цитиколин - пролонгированное (ядро), выбрана лекарственная форма таблетки. Предварительный анализ рисков показал, что в процессе фармацевтической разработки следует контролировать такой параметр как «сыпучесть», характеризующийся высоким риском.
Важнейшим физико-химическим
свойством, которое определяет ряд технологических характеристик лекарственных активных фармацевтических субстанций: насыпную массу, сыпучесть, угол откоса, прессуемость, электризуемость, что, в дальнейшем на этапе фармацевтической разработки определяет выбор оптимального состава и технологии, и итоге может влиять на качество готовой лекарственной формы является форма частиц. Так сферические кристаллы обладают лучшей сыпучестью, чем игольчатые или пластинчатые [3, 4]. Поэтому на первом этапе были проведены микроскопические
исследования. Результаты исследования представлены на рисунках 1, 2.
Рис.1 - Мемантина гидрохлорид (х40) Fig.1 - Memantine hydrochloride (х40)
На микрофотографиях фармацевтической субстанции мемантина гидрохлорида (рис. 1) видно, что частицы имеют резко выраженную анизодиаметрическую форму и представляют собой нитевидные структуры, склонные к спутыванию и образованию ватообразных конгломератов. В соответствии с классификацией и описанием, предлагаемыми ГФ 14, частицы субстанции представляют собой игольчатые
Рис.2 - Цитиколина мононатриевая соль (х20) Fig.2 - Gticoline monosodium salt (х20)
кристаллы, прозрачные, с гладкими краями и поверхностью.
По микрофотографиям фармацевтической субстанции цитиколина мононатриевой соли (рис. 2) также можно сделать заключение об анизодиаметрической форме частиц, которые также имеют удлиненную форму: наблюдаются конгломераты кристаллов - смесь пластинчатых
и планкообразных, полупрозрачные, с ломкими краями и поверхностью (в соответствии с ГФ 14).
Анизодиаметрическая форма частиц анализируемых фармацевтических субстанций указывает на их возможную плохую сыпучесть, что будет создавать сложности при дозировании в процессе таблетирования [3].
Поскольку степень сыпучести порошка характеризуется рядом критериев (сыпучесть,
угол естественного откоса, насыпной объем) [4], далее проводили технологические исследования этих показателей.
Для проведения определения сыпучести фармацевтических субстанций проводили испытания последовательно для трех образцов каждой фармацевтической субстанции. Результаты представлены в таблице 1.
Таблица 1
Результаты определения сыпучести фармацевтических субстанций мемантина гидрохлорида и
цитиколина мононатриевой соли
Масса образца, г Диаметр сопла, мм Сыпучесть, г/с
мемантина гидрохлорид цитиколина мононатриевая соль
40 10 0 0
40 15 0 0
40 25 0 0
Table 1
Results of determining the flowability of pharmaceutical substances memantine hydrochloride and
citicoline monosodium salt
Sample weight, g Diameter of the cylinder, mm Flowability, g/s
memantine hydrochloride citicoline monosodium salt
40 10 0 0
40 15 0 0
40 25 0 0
Как следует из данных таблицы 1, фармацевтические субстанции мемантина гидрохлорида и цитиколина мононатриевой соли не высыпались из воронки, что может быть обусловлено адгезией и механическим зацеплением частиц, как между собой, так и к стенкам бункера. В связи с этим определение угла естественного откоса также не представлялось возможным.
Третьим критерием, характеризующего степень сыпучести порошкообразных веществ, в ГФ 14 является насыпной объем и ряд связанных с ним параметров, таких как способность порошка к уплотнению, насыпная плотность и коэффициент прессуемости. Определяемое таким образом значение насыпной плотности зависит от гранулометрического состава порошка, его влажности, плотности укладки частиц в слое и ряда других показателей и позволяет предварительно планировать объем матричного канала и выбор вспомогательных веществ для таблетирования. Коэффициент прессуемости также косвенно зависит от размера и формы частиц порошка, площади поверхности и способности частиц к когезии. Кроме того,
величины коэффициента прессуемости и так называемого показателя (отношения,
коэффициента, индекса) Хауснера позволяют оценить сыпучесть и сжимаемость порошков [2, 3, 6].
Результаты исследования
технологических характеристик порошков представлены в таблице 2.
Из данных, представленных в таблице 2, следует, что фармацевтические субстанции мемантина гидрохлорид и цитиколина мононатриевая соль обладают
неудовлетворительными технологическими свойствами, что в дальнейшем будет затруднять процессы заполнения матриц и дозирования фармацевтической субстанции при
таблетировании [3, 6].
Для компенсации указанных недостатков далее рекомендуется проводить исследования возможности использования влажного гранулирования, либо использовать в составе таблетируемой массы вспомогательные вещества, обладающие высокой насыпной массой и хорошей сыпучестью [4, 6].
Таблица 2
Определение насыпной плотности и связанных параметров фармацевтических субстанций мемантина гидрохлорида и цитиколина мононатриевой соли
Объемная
Объем до уплотнения, мл § плотность s
Наименование Масса образца, г Объем после уплотнения, > уплотнения, г/мл )сле уплотнения, г/мл F с о м е у с с е & g е иф ф m о « Показатель Хауснера Характер сыпучести (согласно классификации ИБГ [6])
о « о и
Мемантина гидрохлорид 15,2 85 42 0,179 0,362 50,6 2,02 Очень, очень плохая
Цитиколина мононатриевая соль 25 79 47 0,316 0,532 40,5 1,68 Очень, очень плохая
Table 2
Determination of bulk density and related parameters of pharmaceutical substances memantine
hydrochloride and citicoline monosodium salt
Unsettled apparent volume, ml Bulk density
Name Sample weight, g Final tapped volume, ml Bulk density, g/ml Tapped density, g/ml Compressibility Index, % Hausner Ratio Scale of flowability (according to USP classification [6])
Memantine hydrochloride 15,2 85 42 0,179 0,362 50,6 2,02 Very, very poor
Citicoline monosodium salt 25 79 47 0,316 0,532 40,5 1,68 Very, very poor
сыпучесть. Изучены такие характеристики как способность порошка к уплотнению, насыпная плотность и коэффициент прессуемости, установлены значения показатель Хауснера. Установлено, что согласно классификации USP сыпучесть субстанций может быть характеризована как очень, очень плохая.
Corresponding Author: Salakhetdinov Damir Khizbullaevich, PhD student of the Department of Pharmaceutical Technology with a course in medical biotechnology, Pyatigorsk Medical Pharmaceutical Institute of Volgograd Medical State University of the Ministry of Health Care of Russia, Pyatigorsk, Russian Federation
E-mail: [email protected]
i
Ответственный за переписку: Салахетдинов Дамир Хизбуллаевич - аспирант кафедры фармацевтической технологии с курсом медицинской биотехнологии, Пятигорский медико-фармацевтический институт - филиал ФГБОУ ВО ВолгГМУ Минздрава России, г. Пятигорск, Российская Федерация
E-mail: [email protected]
Выводы. В рамках фармацевтической разработки исследованы физико-химические свойства фармацевтических субстанций мемантина гидрохлорид и цитиколина мононатриевая соль. Выявлена изодиаметрическая форма частиц субстанций, обуславливающая плохую
