CC BY
21ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ ЦЕЛЕСООБРАЗНОСТИ ПРИМЕНЕНИЯ КОМПЛЕКСА ВИТАМИНОВ ГРУППЫ B ДЛЯ СНИЖЕНИЯ РИСКА АСЕПТИЧЕСКОГО НЕКРОЗА ГОЛОВКИ БЕДРЕННОЙ КОСТИ ПОСЛЕ ПЕРЕНЕСЕННОЙ ИНФЕКЦИИ С0^-19
Е.В. Ших, А.А. Махова Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова
Адрес для переписки:
Ших Евгения Валерьевна, chih@mail.ru
Ключевые слова:
СОУШ-19, асептический некроз головки бедренной кости, никотинамид, тиамин, цианокобаламин
Для цитирования:
Ших Е.В., Махова А.А. Фармакологические аспекты целесообразности применения комплекса витаминов группы В для снижения риска асептического некроза головки бедренной кости после перенесенной инфекции СОУШ-19. Фармакология & Фармакотерапия. 2022; (4): 8-14. БО! 10.46393/27132129_2022_4_8
Аннотация
Вспышка коронавирусной болезни 2019 г. (СОУШ-19) приобрела характер пандемии. При лечении острого респираторного дистресс-синдрома широко используются глюкокортикостероиды, длительное применение которых, особенно в высоких дозах, связано с потенциально серьезными побочными эффектами, в частности со стероид-индуцированным аваскулярным некрозом головки бедренной кости. Помимо определения и уточнения оптимальных схем и показаний к кортикостероидной терапии с учетом накопленного клинического опыта, актуальным является изучение потенциальных методов профилактики и терапевтической коррекции как самого аваскулярного некроза головки бедренной кости, так и его осложнений. В качестве перспективного средства рассматривается никотинамид, профилактическое введение которого увеличивает активность фермента супероксиддисмутазы, нормализует МАЫРТ-опосредованный биосинтез
NAD+
восстанавливает экспрессию генов, уменьшающих окислительным стресс и воспаление.
Помимо этого, никотинамид обладает собственным сосудорасширяющим действием на уровне мелких сосудов и капилляров и является ангиопротектором. Анализ патогенеза, результаты доклинических исследований подтверждают целесообразность изучения возможностей клинического применения метаболического комплекса с целью профилактики асептического некроза головки бедренной кости на фоне перенесенной коронавирусной инфекции.
PHARMACOLOGICAL ASPECTS OF THE ADVANTAGE OF THE APPLICATION OF A COMPLEX OF GROUP B VITAMINS TO REDUCE THE RISK OF ASEPTIC NECROSIS OF THE FEMORAL HEAD AFTER TRANSFER OF COVID-19 INFECTION
For correspondence:
Evgenia V. Shikh, chih@mail.ru
Key words:
COVID-19, aseptic necrosis of the femoral head, nicotinamide, thiamine, cyanocobalamin
E.V. Shikh, A.A. Makhova I.M. Sechenov First Moscow State Medical University
For citation:
Shikh E.V., Makhova A.A. Pharmacological aspects of the advantage of the application of a complex of group B vitamins to reduce the risk of aseptic necrosis of the femoral head after transfer of COVID-19 infection. Pharmacology & Pharmacotherapy. 2022; (4): 8-14. DOI 10.46393/27132129_2022_4_8
Summary
The 2019 coronavirus disease (COVID-19) outbreak has become a pandemic. In the treatment of acute respiratory distress syndrome, glucocorticosteroids are widely used, long-term use of which, especially at high doses, is associated with potentially serious side effects, in particular steroid-induced avascular necrosis of the femoral head. In addition to determining and clarifying the optimal schemes and indications for corticosteroid therapy, taking into account the accumulated clinical experience, it is important to study potential methods for the prevention and therapeutic correction of both avascular necrosis of the femoral head itself and its complications. As a promising agent, nicotinamide is considered, the prophylactic administration of which increases the activity of the superoxide dismutase enzyme, normalizes NAMPT-mediated NAD+ biosynthesis, and restores the expression of genes that reduce oxidative stress and inflammation. In addition, nicotinamide has its own vasodilating effect at the level of small vessels and capillaries and is an angioprotector. An analysis of the pathogenesis, the results of preclinical studies confirm the feasibility of studying the possibilities of clinical use of the metabolic complex in order to prevent aseptic necrosis of the femoral head against the background of a coronavirus infection.
Вспышка болезни, вызванной коронавирусом 8АВ.8-СоУ-2 (СОУГО-19), приобрела характер пандемии. Установлено, что аминокислотная последовательность шиповидного (8) белка 8АВ.8-СоУ-2 на 76,47% аналогична последовательности белка коронавируса, связанного с тяжелым острым респираторным синдромом (8АВ.8-СоУ), но сродство к ангиотензинпревра-щающему ферменту 2 (АСЕ2) в 10-20 раз выше, чем у предшественника, что проявилось высокой контагиозностью [1]. Лихорадка (98%) и кашель (76%) являлись начальными признаками заболевания. У 55% пациентов развивалась одышка в среднем через 8 дней, а у 29% пациентов - острый респираторный дистресс-синдром (ОРДС) через 9 дней после начала заболевания [2]. Реакция организма-хозяина на инфекцию определяет тяжесть воспаления, риски развития цитоки-нового шторма. 8АВ.8-СоУ-2 в первую очередь инфицирует эпителий дыхательных путей и способствует развитию воспаления и повышению проницаемости сосудов дыхательных путей [3]. Инфекция и вирусное цитопатическое повреждение приводят к гибели легочного эпителия и рекрутированию макрофагов, выбросу цитокинов моноцитами и, таким образом, адаптивному иммунному ответу Т- и В-клеток [4].
Клинико-фармакологические аспекты применения глюкокортикостероидов при лечении пациентов со среднетяжелым и тяжелым течением COVID-19 в условиях стационара
Дисфункциональный иммунный ответ вызывает тяжелую легочную и системную патологию. В фазе гипервоспалительной реакции, или цитокинового шторма, наблюдается несбалансированный воспалительный ответ с высвобождением провоспалительных цитокинов, в том числе фактора некроза опухоли альфа (ФНО-а), интерлейкина (ИЛ) 1в, ИЛ-6 в качестве провоспалительных медиаторов одновременно с ИЛ-10 и интерфероном (ИФН) в в качестве противовоспалительных медиаторов [5].
Результаты патологоанатомического исследования показали, что ОРДС явился одной из основных причин смерти пациентов с СОУГО-19. Согласно данным Росстата, в 2021 г. летальный исход зарегистрирован у 517,8 тыс. россиян, заболевших СОУГО-19 [6]; в текущем 2022 г. - у 382,1 тыс. [7].
Широкое применение глюкокортикостероидов (ГКС) позволило добиться снижения смертности, но привело к росту числа пациентов с тяжелыми побочными эффектами гормональной терапии, что подтверждено обобщенными система-
тическими анализами клинических исследований, показавшими повышение риска вторичной бактериальной инфекции и др. [8]. В этой связи актуален поиск путей повышения безопасности фармакотерапии ГКС у пациентов с СОУГО-19.
Кортикостероиды продемонстрировали высокую эффективность при лечении ОРДС за счет выраженного противовоспалительного эффекта, особенно при наличии гипервоспалительного цитокинового сдвига [9]. Эксперименты на животных показали, что подавление воспаления может повысить выживаемость животных, инфицированных 8АЯ8-СоУ.
Ретроспективное исследование с участием 401 пациента с тяжелой атипичной пневмонией продемонстрировало, что назначение ГКС пациентам с тяжелой острой респираторной вирусной инфекцией значительно снижает смертность и сокращает продолжительность пребывания в стационаре. Структура генома, передача и патогенез 8АЯ8-СоУ-2 аналогичны таковым у 8АЯ8-СоУ, поэтому ГКС прочно заняли свою нишу и при новой пандемии [10].
Проведенные многоцентровые исследования показали, что раннее введение дексаметазона может сократить продолжительность искусственной вентиляции легких и общую смертность у пациентов с установленным среднетяжелым или тяжелым ОРДС. Хотя Всемирная организация здравоохранения не рекомендует рутинное использование ГКС у пациентов с СОУГО-19, ряд авторитетных специалистов придерживаются мнения, что неопределенность клинических данных не должна быть причиной отказа от кортико-стероидов в протоколах лечения СОУГО-19. Врачи должны следовать утвержденным клиническим рекомендациям Минздрава, разработанным с учетом тяжести состояния пациента и предусматривающим применение ГКС при средне-тяжелом и тяжелом течении в условиях стационара [11].
Известно, что кортикостероиды не ингибируют непосредственно репликацию вируса, их основными фармакологическими эффектами являются противовоспалительный и иммуносупрессивный. Глюкокортикоиды могут блокировать цитокиновый шторм, ингибируя экспрессию провоспалитель-ных белков, таких как ИЛ-1, ИЛ-2, ИЛ-6, ФНО-а и ИФН-у, а также миграцию лейкоцитов в очаги воспаления [9].
Глюкокортикоиды также могут влиять на липидный обмен. Если эмульгирование холестерина липопротеинов очень низкой плотности в крови не завершено, они будут соединяться с глобулами липопротеинов, которые могут образовывать жировые эмболы, приводящие к закупорке
периферических сосудов и, как следствие, ишемическому некрозу костной ткани. В то же время свободные жирные кислоты, образующиеся при гидролизе жировых эмболов, повреждают эндотелиальные клетки капилляров, вызывают диффузный васкулит и запускают внутрисосудистое свертывание крови, что усугубляет ишемический некроз костной ткани [12, 13]. Глюкокортикоиды также могут регулировать регионарный кровоток путем изменения реакции кровеносных сосудов на вазоактивные вещества, что может привести к сужению внутренней артерии головки бедренной кости и развитию впоследствии ее ишемии [14].
Асептический некроз как осложнение ГКС-терапии при 0ШЮ-19
Асептический некроз - тяжелое заболевание, связанное с гибелью костных клеток в определенном участке костной ткани, сопровождающееся нарушением кровоснабжения, быстро приводящее к развитию вторичного остеоартрита прилежащего сустава. Наиболее частой локализацией является головка бедренной кости, на втором месте по распространению находятся мыщелки бедренной и большеберцовой костей, реже - головка плечевой кости и таранная кость и т.д. [15].
Наиболее ранним симптомом асептического некроза головки бедренной кости (АНГБК) считается ограничение ротационных движений, особенно внутренней ротации (80-85% случаев). Затем появляется ограничение отведения, в последнюю очередь - уменьшение сгибания. На более поздних стадиях определяются перекос таза, сгибательно-при-водящая контрактура в суставе (не всегда), атрофия мышц бедра, а также уплощение ягодичных мышц на стороне поражения. По мере прогрессирования заболевания атрофия мышц нарастает. Патологический процесс, начавшись на одной стороне, с высокой вероятностью в течение года возникнет и на другой [16].
В России асептический некроз не выделен в структуре заболеваемости костно-мышечной системы взрослого населения, хотя, по расчетам и экстраполяции зарубежных данных, ежегодно должно выявляться от 5000 до 8000 новых случаев заболевания. Наиболее частыми причинами заболевания являются интоксикации, продолжительный прием глюкокорти-коидных и химиотерапевтических средств, лучевая болезнь и лучевая терапия, болезни системы кроветворения, атеросклероз и др. На фоне лечения стероидами при СОУШ-19 статистика должна быть собрана дополнительно [17].
Стероид-индуцированный остеонекроз прогрессирует в зависимости от сопутствующих заболеваний, дозировки ГКС, продолжительности их приема. По данным разных авторов, частота развития составляет от 3 до 38% [17].
Прогноз нелеченого стероид-индуцированного АНГБК неблагоприятный - данное заболевание в большом числе случаев в короткие сроки приводит к субхондральному коллапсу. Своевременная диагностика и лечение на ранних стадиях позволяют максимально сохранить функцию тазобедренного сустава [18].
Серия генетических и клинических исследований позволила установить некоторые закономерности. В костном мозге пациентов с АНГБК выявлена повышенная экспрессия
микроРНК-596, что препятствует восстановлению остеоне-кротической кости за счет ингибирования пролиферации и остеогенной дифференцировки стромальных клеток костного мозга [19]. Генетические исследования продемонстрировали, что микроРНК-17-5р и микроРНК-210 ассоциированы с патогенезом стероид-индуцированного АНГБК [20]. В исследовании, проведенном в северном Китае, впервые установлено, что четыре чувствительных одноядерных нуклеотидных полиморфизма (SNP), а именно rs3740938, rs2012390, rs1940475 и rs11225395 MMP8 из системы матриксных металл опротеи-наз MMP/TIMP (тканевые ингибиторы MMP), в значительной степени ассоциированы с повышенным риском стероид-инду-цированного АНГБК [21]. Существует мнение, что генотипы -1031CT/CC и -863 AC могут быть факторами риска стеро-ид-индуцированного АНГБК у пациентов с SARS [22].
Диагностика остеонекроза проводится на основании инструментальных методов исследования - рентгенографии и магнитно-резонансной томографии (МРТ) [15].
Рентгенографию следует проводить всем пациентам с болью в суставе, она позволяет поставить диагноз на поздней стадии остеонекроза, выявить перелом кости и сопутствующий остеоартрит/артроз сустава. При отсутствии рентгенологических изменений в суставе рекомендуется выполнять МРТ на аппарате с напряженностью магнитного поля не менее 1,5 Тесла [15], которая позволяет выявить остеонекроз на ранней (дорентгенологической) стадии.
В случае невозможности выполнения МРТ-диагно-стики или проведения дифференциальной диагностики и уточнения стадии заболевания рекомендуется выполнять компьютерную томографию [15].
Механизм развития стероид-индуцированного остеонекроза до конца не изучен, но установлен ряд этиологических факторов, которые повышают риски развития данного заболевания: нарушение баланса между костной резорбцией и регенерацией, травма сосудов, гипертрофия жировой клетки, жировая эмболия, интраваскулярная коагуляция. Схема стандартного лечения включает в себя консервативный и оперативный способы. Тактика зависит от стадии заболевания, размера области повреждения, возраста пациента, наличия сопутствующих заболеваний. Основной целью является ранняя диагностика остеонекроза: чем раньше мы выявим заболевание, тем лучше будут результат и прогноз. У пациентов с остеонекрозом, вызванным стероидами, жизненно важно уменьшить продолжительность приема и снизить дозы стероидов. Консервативное лечение включает в первую очередь режим покоя или ходьбу без нагрузки на конечность. Однако только консервативного лечения недостаточно, чтобы остановить прогрессирование заболевания [23]. Фармакотерапия, направленная на нормализацию нарушенного метаболизма костной ткани, улучшение кровоснабжения пораженного участка, при необходимости дополняется оперативным вмешательством, что обусловливает междисциплинарный подход, объединяющий работу травматолога, ревматолога и других специалистов [15].
На сегодняшний день тема профилактики АНГБК недостаточно освещена в литературе. Обсуждается целесообразность использования доступных метаболических лекарственных средств. На территории РФ разрешен к меди-
цинскому применению комбинированный метаболический препарат Кокарнит (World Medicine), в состав которого входят никотинамид 20 мг, кокарбоксилаза 50 мг, цианокобала-мин 0,5 мг, динатрия аденозинтрифосфата тригидрат 10 мг. Фармакологические эффекты данной комбинации открывают перспективы ее применения с целью профилактики АНГБК.
Цитокин-модулирующие эффекты витаминов группы В в профилактике асептического некроза головки бедренной кости
Цитокины являются регуляторами иммунных реакций хозяина на повреждения разного рода: инфекцию, воспаление и травму. При тяжелых воспалительных заболеваниях модуляция цитокинового ответа считается неотъемлемой частью лечения. В последние годы в патогенезе различных хронических заболеваний значимая роль отводится переключению макрофагального звена с провоспалительно-го на противовоспалительный ответ [24]. В экспериментальных исследованиях активно изучается цитокиновый статус и выявляются фармакологически активные вещества, которые могут его модулировать. Активация макрофагов лежит в основе патогенеза многих заболеваний и характеризуется морфологическим/фенотипическим превращением макрофагов из провоспалительного (М1) в противовоспалительный (М2) тип с разнонаправленными функциями в воспалительном и репаративном процессах.
Установлено, что витамины группы В могут улучшать регенеративную способность нервной ткани, в том числе за счет переключения цитокинового профиля [25]. В ряде экспериментальных исследований выявлено патогенетическое действие витаминов группы В на поврежденную ткань. Так, например, тиамин оказывает защитное действие на клеточные мембраны при токсическом воздействии перекисных продуктов окисления [26].
Исследования показали, что повреждение седалищного нерва ассоциировано с более низким уровнем тиамина, рибофлавина и витамина В12 в гомогенатах поврежденного нерва. Добавление этих витаминов в рацион экспериментальных животных ускорило процессы регенерации и репарации нервной ткани.
Анализ влияния дополнительного введения витаминов группы B на течение процессов нейровоспаления и нейро-регенерации на крысиной модели повреждения двигательной ветви бедренного нерва показал, что применение комплекса витаминов группы В уменьшает экспрессию провоспалительных и повышает экспрессию противовоспалительных цито-кинов, тем самым способствуя разрешению нейровоспаления [27]. Помимо этого, витамины группы В снижали количество провоспалительных макрофагов М1 и увеличивали количество противовоспалительных М2-клеток. Таким образом, экспериментальные работы выявили конкретные механизмы положительного патогенетического воздействия на поврежденную нервную ткань, в том числе цитокин-модулирующее влияние, что открывает перспективы использования витаминов группы В в целях профилактики АНГБК.
В клиническом исследовании применение комплекса, содержащего аденозинтрифосфат (АТФ), витамины
группы В и никотинамид (препарат Кокарнит), у пациентов с диабетической полинейропатией привело к снижению стимулированной секреции ФНО-а и повышению противовоспалительного цитокина CCL18. Установлена статистически значимо выраженная динамика показателей по шкале TSS на фоне терапии, включающей препарат Кокарнит. Подтверждена цитокин-модулирующая способность, которая заключается в переводе цитокинового статуса в разряд противовоспалительного. Выявлена корреляция между гли-когемоглобином (HbA1c) и уровнями стимулированной секреции ФНО-а (r = 0,726; p = 0,027), CCL18 (r = -0,949; p = 0,051). У всех пациентов с разной продолжительностью наблюдалось снижение секреции провоспалительного цито-кина ФНО-а и повышение противовоспалительного CCL18 на фоне терапии метаболическим комплексом Кокарнит [28].
Анальгетическая эффективность витаминов группы В и АТФ при асептическом некрозе головки бедренной кости
В серии экспериментальных работ по изучению эффектов комбинации витаминов В1, В6 и В12 при болях показано ингибирование ноцицептивных ответов, что, вероятно, обусловлено ингибированием синтеза и/или блокированием действия воспалительных медиаторов. Установлено, что комплекс витаминов группы В усиливает действие норадре-налина и серотонина, главных антиноцицептивных нейро-медиаторов [29]. Экспериментальные исследования продемонстрировали, что только высокие (терапевтические) дозы витамина В12 (6,7 мг/кг) обладают собственной ноцицептив-ной активностью [30].
Адениновые нуклеотиды и АТФ способны регулировать многие внутриклеточные процессы посредством влияния на специфические пуриновые (Р) рецепторы. Влияние АТФ на передачу рецепторного сигнала сопровождается изменением генной экспрессии и усилением активности ряда ферментативных комплексов, что и определяет метаболизм клетки в целом. В литературе описаны анальгетические эффекты аденозина. Рассматривая вопрос о центральных механизмах пуриновой аналгезии, выделяют эффекты, развивающиеся на сегментарном уровне и в супрасегментарных отделах центральной нервной системы. Продемонстрировано, что аденозин ингибирует залповую импульсацию как ноцицептивных, так и неноцицептивных нейронов задних рогов, которая считается отражением меры активации афферентных путей. Это ингибирование развивается, по крайней мере частично, вследствие открытия калиевых каналов с последующей гиперполяризацией постсинаптической мембраны и формированием ингибиторного постсинаптическо-го потенциала [31].
Антитромботические эффекты тиамина
Витамин B1 обладает не только противовоспалительным, но и антитромботическим эффектом [32]. Результаты клинического исследования с участием 166 пациентов с COVID-19, находившихся в отделении реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ), 83 из которых получали тиамин в качестве дополнительной терапии (продолжительность лечения 7 дней), продемонстрировали значимую обратную
связь между применением тиамина и внутрибольничной летальностью (р = 0,008), а также 30-дневной летальностью (р = 0,009). Согласно полученным результатам, у пациентов, получавших тиамин, с меньшей вероятностью развивался тромбоз во время пребывания в ОРИТ (р = 0,03) [33].
Учитывая значимость в патогенезе АНГБК тромбо-тических факторов, полученные данные могут служить аргументом в пользу применения терапевтической дозы тиамина для профилактики и в комплексном лечении ранних стадий АНГБК.
Никотинамид
Способность никотинамида улучшать метаболический профиль у пациентов с хроническими заболеваниями активно изучается в последние годы в экспериментальных исследованиях на животных и культурах клеток.
Метаболические эффекты
Никотинамид является амидным производным ни-ацина (витамина В3) и необходим организму для образования коферментов никотинамидадениндинуклеотида (НАД) и никотинамидадениндинуклеотидфосфата (НАДФ). Ниа-циновые коферменты НАД и НАДФ задействованы в функционировании более чем 400 ферментов, для передачи электронов в окислительно-восстановительных реакциях. НАД+ является кофактором, присутствующим в каждой клетке и в основном принимающим участие в реакциях катаболизма углеводов, жиров, белков и алкоголя. НАДФ наиболее часто задействован в биосинтетических (анаболических) реакциях, таких как синтез макромолекул, в том числе жирных кислот и холестерина, катализирует перенос электронов в реакциях метаболического восстановления - окисления, выполняет роль челнока электронов в образовании АТФ [25].
Семейство поли(АДФ-рибозо)полимераз (PARP) состоит из 18 генов, которые кодируют 17 ферментов с активностью либо моно-АДФ-рибозилтрансферазы, либо PARP. NAD+ используется в качестве субстрата для моно-АДФ-ри-бозилирования белков-мишеней, катализируемого активностью моно-АДФ-рибозилтрансферазы, и для полимеризации поли(АДФ-рибозы), катализируемой активностью PARP. Гидролиз моно- и поли-АДФ-рибозилированных белков моно(АДФ-рибозо)гидролазой и поли(АДФ-рибозо) гидролазой приводит к образованию АДФ-рибозы. Эти обратимые процессы лежат в основе репарации ДНК, апопто-за и многих других биологических процессов поддержания клеточного гомеостаза [34], что может оказывать профилактический эффект при повышенном риске АНГБК. Помимо этого, никотинамид обладает собственным сосудорасширяющим действием на уровне мелких сосудов и капилляров и является ангиопротектором [35].
Антиоксидантные эффекты
Одним из звеньев патогенеза АНГБК является пере-кисное окисление липидов (ПОЛ). Введение никотинамида предотвращает ПОЛ и нормализует уровень антиоксидан-тов и антиоксидантных ферментов в экспериментальных моделях на животных [25].
Исследования показали, что никотинамид поглощает синглетный кислород с константой скорости 1,8 х 108 М-1 с-1 и ингибирует ПОЛ микросом печени крыс, индуцированное фотосенсибилизированной реакцией метиленового синего, облученного видимым светом в присутствии кислорода, а также индуцированное НАДФН/АДФ-Бе3+ в микросомах печени крыс [36]. Никотинамид подавлял экспрессию ИЛ-6, ИЛ-10, моноцитар-ного хемоаттрактантного белка 1 и ФНО-а в облученных УФ-излучением кератиноцитах [37].
Противовоспалительные свойства
В эксперименте in vitro с использованием перито-неальных макрофагов мышей CBA/J, активированных липополисахаридом, никотинамид ингибировал выработку различных провоспалительных факторов, таких как ФНО-а, ИЛ-6, оксид азота и PGE2.
Опосредованный NAMPT (никотинамид-фосфо-рибозилтрансфераза) биосинтез NAD+ и SIRT1 является биологическим регулятором метаболизма, стрессорной реактивности, клеточной дифференциации, а также опосредует адаптивные ответы на стрессовые состояния. Окислительный стресс также активирует NAD+-зависи-мый фермент полиАДФ-рибозополимеразу 1 (PARP1). При гиперактивности PARP1 при истощении клеточных пулов NAD+ развивается дефицит АТФ и происходит последующая гибель клеток. Эти процессы потенциально усиливают провоспалительный каскад [25].
В экспериментах установлено, что никотинамид проявляет ряд противовоспалительных свойств: инги-бирование гиперактиных пулов интерлейкинов ФНО-а, ИЛ-6, подавляет экспрессию MHC класса II и экспрессию внутриклеточной молекулы адгезии ICAM-1 на эндотелиальных клетках, что важно в профилактике АНГБК. Высказано мнение, что данные эффекты связаны со способностью никотинамида ингибировать PARP - ядерный ДНК-связывающий фермент, участвующий в репарации ДНК в ответ на генотоксический стресс [38].
Цианокобаламин
Имеющиеся данные показывают, что транско-баламины могут подавлять системное воспаление, модулируя определенные цитокины (например, ИЛ-6), факторы роста и другие субстраты с противовоспалительными свойствами в нормальных физиологических условиях. Витамин B12 представляет собой эндогенный негативный регулятор ядерного фактора транскрипции кВ (NFkB) за счет участия в регуляции оксида азота, который играет ключевую роль в формировании иммунного ответа на инфекцию [39]. Цианоко-баламин способствует активации иммунного ответа посредством увеличения количества CD8+ Т-клеток и Т-клеток - естественных киллеров [39]. Кроме того, витамин B12 обладает антиоксидантными свойствами за счет снижения глутатион-сберегающего эффекта: повышает цитозольную биодоступность восстановлен-
ного глутатиона и таким образом способствует синтезу окисленного глутатиона.
Заключение
Кортикостероиды широко используются в медицинской практике при лечении тяжелого острого респираторного синдрома. Назначение этой группы препаратов улучшает состояние пациента: приводит к снижению лихорадки, уменьшению воспалительной инфильтрации легких и улучшению оксигенации. Однако длительное применение ГКС (особенно в высоких дозах) связано с потенциальными серьезными побочными эффектами, одним из которых является асептический некроз головки шейки бедра [40]. Согласно опубликованным данным, введение высоких доз глюкокортико-идов во время лечения SARS в последующем привело к развитию стероид-индуцированного аваскулярного некроза головки бедренной кости у 23,1% (18 из 78) китайских пациентов с атипичной пневмонией [41].
В патогенезе развития асептического некроза после перенесенной инфекции COVID-19 в настоящее время обсуждаются два наиболее вероятных механизма: повреждение вирусом сосудов костной ткани и негативное влияние на костную ткань глюкокортикоидов, используемых при лечении инфекции. Связь вируса SARS-CoV-2 с развитием асептического некроза включает в себя сочетание гиперкоагуляции с развитием коагулопатии и обширный воспалительный синдром. Оба фактора могут стать причиной микротромбоза и развития остеонекро-за костей. Другой механизм развития остеонекроза при COVID-19 связан с риском асептического некроза, вызванного применением глюкокортикоидов. Неблагоприятное влияние ГКС на костную ткань проявляется через их включение в липидный обмен. Накопление липопро-теидов низкой плотности, образование жировых эмболов в свою очередь приводят к закупорке периферических кровеносных сосудов и, как следствие, ишемическому некрозу костной ткани. Еще один путь негативного влияния этой группы лекарственных средств на костную ткань состоит в том, что, действуя как регулятор местного кровотока, ГКС изменяют чувствительность сосудов к вазоактивным веществам, таким как эндотелин 1, норадреналин и брадикинин, что приводит к сужению сосудов в головке бедренной кости и усиливает ишемию костной ткани. На риск развития остеонекроза влияет как доза глюкокортикоидов, так и длительность терапии.
Основными целями лечения на ранней стадии заболевания являются снижение болевого синдрома, замедление прогрессирования, предотвращение коллапса субхондральной кости и восстановление функции сустава. Для лечения ранней стадии остеонекроза, развившегося после перенесенного COVID-19, в настоящее время не существует стандартизированного протокола. В клинической практике часто применяется комбинация фармакотерапии и разгрузки сустава, которая показала свою эффективность, в том числе при стероид-ин-дуцированном остеонекрозе.
Помимо основного действия - участия в процессах энергообеспечения, комплексы, содержащие АТФ, никотинамид и витамины группы В, обладают собственным цитокин-модулирующим действием, свойствами непрямых антиоксидантов. При применении в терапевтической дозировке оказывают анальгетический, анти-тромботический и противовоспалительный эффекты. Установлено, что применение комплексов, содержащих витамины Вь В12, у пациентов с COVID-19 способствует правильной активации иммунного ответа, снижает уровень провоспалительных цитокинов, улучшает дыхательную функцию, поддерживает целостность эндотелия, предотвращает гиперкоагуляцию. Зарубежные эксперты предлагают использовать подобные комплексы для подавления аберрантной иммунной активации, которая может привести к цитокиновому шторму, а также в качестве антитромботических агентов [42-44]. Возможность снижения эффективной дозы и длительности курса ГКС при комбинированном применении с комплексами, содержащими АТФ, никотинамид и витамины группы В в терапевтической дозировке, требует проведения масштабных клинических исследований.
Имеющиеся экспериментальные данные позволяют предположить, что включение комплексов АТФ, никотинамида и витаминов группы В в терапевтической дозировке в схемы терапии пациентов с постковидными осложнениями будет способствовать снижению риска тяжелых нежелательных явлений, в том числе профи-лактировать стероид-индуцированный АНГБК.
Литература
1. Gralinski L.E., Menachery VD. Return ofthe Coronavirus: 2019-nCoV. Viruses. 2020; 12 (2): 135.
2. Chilamakuri R., Agarwal S. COVID-19: characteristics and therapeutics. Cells. 2021; 10 (2): 206.
3. Li H., Liu Z., Ge J. Scientific research progress of COVID-19/ SARS-CoV-2 in the first five months. J. Cell Mol. Med. 2020; 24 (12): 6558-6570.
4. Li Z., Yi Y., Luo X. et al. Development and clinical application of a rapid IgM-IgG combined antibody test for SARS-CoV-2 infection diagnosis. J. Med. Virol. 2020; 92 (9): 1518-1524.
5. Pollard C.A., Morran M.P., Nestor-Kalinoski A.L. The COVID-19 pandemic: a global health crisis. Physiol. Genomics. 2020; 52 (11): 549-557.
6. Смертность среди больных COVID-19 в России за 2021 год. https://www.rbc.ru.
7. https://index.minfin.com.ua/reference/coronavirus/geography/ russia/.
8. Russell C.D., Millar J.E., Kenneth Baillie J. Clinical evidence does not support corticosteroid treatment for 2019-nCoV lung injury. Lancet. 2020; 395 (10223): 473-475.
9. Van Reeth K., Van Gucht S., Pensaert M. Correlations between lung proinflammatory cytokine levels, virus replication, and disease after swine influenza virus challenge of vaccination-immune pigs. Viral. Immunol. 2002; 15 (4): 583-594.
10. Guan WJ., Ni Z.Y., Hu Y. et al. Clinical characteristics of coronavirus disease 2019 in China. N. Engl. J. Med. 2020; 382 (18): 1708-1720.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
18.
19.
20. 21.
22.
23.
24.
25.
26.
27.
Временные методические рекомендации «Профилактика, 28.
диагностика и лечение новой коронавирусной инфекции (COVID-19)». Версия 15. Утв. Минздравом России 22.02.2022 http://www.consultant.ru/document/cons_doc_LAW_347896/. Strehl C., Ehlers L., Gaber T., Buttgereit F. Glucocorti-coids-all-rounders tackling the versatile players of the immune 29.
system. Front. Immunol. 2019; 10: 1744. Koo K.-H., Kim R., Kim Y.-S. et al. Risk period for developing osteonecrosis of the femoral head in patients on steroid treatment. 30. Clin. Rheumatol. 2002; 21 (4): 299-303.
Kerachian M.A., Séguin C., Harvey E.J. Glucocorticoids in osteone- 31.
crosis of the femoral head: a new understanding of the mechanisms of action. J. Steroid. Biochem. Mol. Biol. 2009; 114 (3-5): 121-128. Торгашин А.Н., Родионова С.С., Шумский А.А. и др. Лече- 32.
ние асептического некроза головки бедренной кости. Клинические рекомендации. Научно-практическая ревматология. 2020; 58 (6): 637-645. 33. Mandi A., Gashpar L. Transtrochanteric rotation osteotomy in osteonecrosis. Ortop. Travmatol. Protez. 1986; 3: 46-47. (In Russ.). Zhang S., Wang C., Shi L., Xue Q. Beware of steroid-induced avascular necrosis of the femoral head in the treatment of COV- 34. ID-19-experience and lessons from the SARS epidemic. Drug. Des. Devel. Ther. 2021; 15: 983-995.
Ligong F., Liu H., Lei W MiR-596 inhibits osteoblastic differentiation and cell proliferation by targeting Smad3 in steroid-induced osteonecrosis of femoral head. J. Orthop. Surg. Res. 2020; 5 (1): 173. 35.
Jia J., Feng X., Weihua X. et al. MiR-17-5p modulates osteoblastic differentiation and cell proliferation by targeting SMAD7 in non-traumatic osteonecrosis. Exp. Mol. Med. 2014; 46 (7): e107. 36.
Yamasaki K., Nakasa T., Miyaki S. et al. Angiogenic micro-RNA-210 is present in cells surrounding osteonecrosis. J. Orthop. 37.
Res. 2012; 30 (8): 1263-1270.
Du J., Jin T., Cao Y. et al. Association between genetic polymorphisms of MMP8 and the risk of steroid-induced osteonecrosis 38. of the femoral head in the population of northern China. Medicine (Baltimore). 2016; 95 (37): e4794.
Wang S., Wei M., Han Y. et al. Roles of TNF-alpha gene polymor- 39.
phisms in the occurrence and progress of SARS-CoV infection: a case-control study. BMC Infect. Dis. 2008; 8: 27.
Чикватия Л., Обгаидзе Г., Закрадзе Д., Авазашвили Н. Осте- 40.
онекроз головки бедренной кости после лечения стероидами. Sciences оf Europe. 2009; 44-2 (44): 37-39. 41. Orecchioni M., Ghosheh Y., Pramod A.B., Ley K. Macrophage polarization: different gene signatures in M1(LPS+) vs. classically and M2(LPS-) vs. alternatively activated macrophages. 42. Front. Immunol. 2019; 10: 1084. Erratum in: Front. Immunol. 2020; 11: 234.
Котов С.В., Исакова Е.В., Лиждвой В.Ю. и др. Эффективность препарата кокарнит при диабетической нейропатии. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2018; 43.
118 (1): 37-42.
Ших Е.В., Махова А.А. Витамины в клинической практике (научно-практическое издание). Под ред. В.Г. Кукеса. М.: Практическая медицина, 2014. 368 с.
Ehmedah A., Nedeljkovic P., Dacic S. et al. Vitamin B complex 44.
treatment attenuates local inflammation after peripheral nerve injury. Molecules. 2019; 24 (24): 4615.
Ших Е.В., Петунина Н.А., Недосугова Л.В. и др. Спонтанная и индуцированная секреция провоспалительных и противовоспалительных цитокинов у пациентов с сахарным диабетом 2 типа и синдромом диабетической стопы. Сахарный диабет. 2020; 23 (3): 210-222.
Журавлева М.В., Ших Е.В., Махова А.А. Связь анальгетиче-ского и нейротропного эффектов на примере мильгаммы. Терапевтический архив. 2012; 84 (12): 131-134. Журавлева М.В., Махова А.А. Нейротропная фармакотерапия у пациентов с дорсопатией. Фарматека. 2012; 6: 28-33. Ших Е., Кукес В., Петунина Н. Кокарнит: анальгетический потенциал в лечении диабетической полинейропатии. Врач. 2016; 4: 20-26.
Бирюкова Е.В., Шинкин М.В. Клинические аспекты применения витаминов группы В. РМЖ. Медицинское обозрение. 2021; 9: 579-585.
Al Sulaiman K., Aljuhani O., Al Dossari M. et al. Evaluation of thiamine as adjunctive therapy in COVID-19 critically ill patients: a two-center propensity score matched study. Crit. Care. 2021; 25 (1): 223.
Esam Z., Akhavan M., Lotfi M., Bekhradnia A. Molecular docking and dynamics studies of Nicotinamide Riboside as a potential multi-target nutraceutical against SARS-CoV-2 entry, replication, and transcription: a new insight. J. Mol. Struct. 2022; 1247: 131394.
Каракулова Ю.В., Филимонова Т.А. Новые возможности патогенетического лечения диабетической полинейропатии. Manage pain. 2016; 4: 46-49.
Knip M., Douek I.F., Moore WP. et al. Safety of high-dose nicotinamide: a review. Diabetologia. 2000; 43 (11): 1337-1345. Ungerstedt J.S., Blomback M., Soderstrom T. Nicotinamide is a potent inhibitor of proinflammatory cytokines. Clin. Exp. Immunol. 2003; 131 (1): 48-52.
Pero R.W., Axelsson B., Siemann D. et al. Newly discovered anti-inflammatory properties of the benzamides and nicotinamides. Mol. Cell. Biochem. 1999; 193 (1-2): 119-125. Manzanares W, Hardy G. Vitamin B12: the forgotten micronu-trient for critical care. Curr. Opin. Clin. Nutr. Metab. Care. 2010; 13 (6): 662-668.
Weinstein R.S. Glucocorticoid-induced osteonecrosis. Endocrine. 2012; 41 (2): 183-190.
Wu B., Dong Z., Li S., Song H. Steroid-induced ischemic bone necrosis of femoral head: treatment strategies. Pak. J. Med. Sci. 2015; 31 (2): 471-476.
Calder P.C., Carr A.C., Gombart A.F., Eggersdorfer M. Reply to "Overstated Claims of Efficacy and Safety. Comment on: Optimal Nutritional Status for a Well-Functioning Immune System Is an Important Factor to Protect against Viral Infections. Nutrients 2020; 12: 1181". Nutrients. 2020; 12 (9): 2696. Beigmohammadi M.T., Bitarafan S., Hoseindokht A. et al. Impact of vitamins A, B, C, D, and E supplementation on improvement and mortality rate in ICU patients with coronavirus-19: a structured summary of a study protocol for a randomized controlled trial. Trials. 2020; 21 (6): 614.
Aman F., Masood S. How nutrition can help to fight against COVID-19 pandemic. Pak. J. Med. Sci. 2020; 36 (COVID19-S4): S121-S123.
