CC BY
2701
Асептический некроз головки бедренной кости
^ Р.Н. Мустафин
Кафедра генетики и фундаментальной медицины Биологического факультета ФГБОУ ВПО ".Башкирский государственный университет ", Уфа
Асептический некроз головки бедренной кости — многофакторное заболевание, характеризующееся возникновением коллапса головки бедренной кости с прогрессирующим развитием тяжелого вторичного коксартроза. Клинически заболевание проявляется прогрессирующей болезненностью и ограничением объема движений, симптомом Тренделенбурга, крепитацией и нестабильностью головки бедренной кости. Лечение включает оперативные вмешательства и коррекцию цитоактивности. Имеются данные о способности бисфосфона-тов предотвращать коллапс головки бедра.
Ключевые слова: асептический некроз головки бедренной кости, остеонекроз, фактор V Лейдена, интерлейкин, перекрестно-связанный М-концевой телопептид, фактор некроза опухоли а.
Этиология и патогенез
Асептический некроз головки бедренной кости (АНГБК), аваскулярный некроз (Международная классификация болезней 10-го пересмотра) — многофакторное заболевание, поражающее преимущественно лиц молодого возраста, приводящее к развитию вторичного тяжелого остеоартроза тазобедренных суставов с последующей инвалидизацией [32]. Как самостоятельное заболевание впервые описано E. Bergman в 1927 г. и E. Freund в 1939 г. Вначале АНГБК сравнивали с болезнью Пертеса у детей, предлагая у взрослых использовать тот же термин, но у детей в отличие от взрослых болезнь часто заканчивается восстановлением костной ткани с сохранением головки бедренной кости. Заболевание обычно развивается в возрасте 35—55 лет (средний возраст 38 лет). Данных о распространенности заболевания в общей популяции не представлено. Однако отмечено, что в США каждый год диагностируется от 10 000 до 50 000 новых случаев заболевания [4, 6, 32, 38]. Только у 20% лиц АНГБК развивается в возрасте старше 50 лет [3]. Соотношение
Контактная информация: Мустафин Рустам Наи-левич, [email protected]
мужчин и женщин составляет 3 : 1, у половины больных наблюдается двустороннее поражение. Приблизительно 5—18% всех операций по эндопротезированию тазобедренного сустава выполняются по поводу первичного АНГБК [3, 4, 16].
Различают два типа патологического остеонекротического процесса: медуллярный и решетчато-кортикальный с вовлечением сустава. Медуллярный остеонекроз развивается при нарушении кровоснабжения костно-мозгового канала, в результате чего происходит гибель клеток трабекуляр-ной кости. Решетчато-кортикальный остео-некроз с вовлечением сустава имеет более тяжелое течение (рис. 1). Риск сосудистых нарушений обычно отмечается в проксимальном отделе бедра, гибнет как трабеку-лярная, так и субхондральная кость, и эта область не способна кальцифицироваться, как при медуллярном некрозе [19].
Асептический некроз головки бедренной кости возникает вследствие нарушения кровотока и некроза элементов костного мозга головки бедренной кости. Среди факторов риска главными являются длительное использование глюкокортико-стероидов (ГКС), аутоиммунные заболева-
Лекции
Рис. 1. Гистологическая картина АНГБК с 2D- и 3D-графическими изображениями различных зон головки бедренной кости: 1 — субхондральный участок, 2 — зона некроза, 3 — зона склероза, 4 — нормальная кость [39].
ния, алкоголизм, курение, травмы и оперативные вмешательства на суставе. Также имеются данные о влиянии на развитие болезни коагулопатий (тромбофилии и диссеминированного внутрисосудистого свертывания), панкреатита, нарушений коагуляции, некоторых аутоиммунных болезней, системной красной волчанки, ионизирующей радиации, серповидно-клеточной анемии, гиперлипидемии, синдрома жировой эмболии, дисплазии тазобедренных суставов, химиотерапии и/или лучевой терапии, трансплантации органов, хронических заболеваний печени и метаболических заболеваний костной ткани. Однако, по данным разных авторов, примерно в 40—50% случаев АНГБК описывается без этиологических факторов, как идиопа-тический [2, 16, 35]. Согласно последним данным, среди причин развития идиопа-тического АНГБК большое значение придается нарушениям свертывания крови, в частности, тромбофилия у таких больных встречается в несколько раз чаще [10]. Некоторые авторы предполагают, что АНГБК является результатом генетических аномалий. Другая рабочая гипотеза утверждает, что гибель клеток происходит в результате как повышения внутрикостного давления головки бедренной кости, ведущего к ухуд-
шению кровоснабжения, так и механизма, подобного компартмент-синдрому [12].
По последним данным, приблизительно у 40% больных, получающих терапию ГКС, развивается АНГБК той или иной степени [45]. Следует отметить, что помимо того, что применение ГКС является одним из этиологических факторов АНГБК, они стимулируют апоптоз остеоцитов. Предполагается, что ГКС нарушают кровообращение головки бедра, вызывая ишемию тканей. Также индуцируется гипертрофия адипоцитов костного мозга, что повышает внутрикостное давление [4].
С целью выявления биомаркеров ГКС-индуцированного АНГБК проведено сравнительное исследование экспрессии отдельных белков сыворотки крови у больных с остеонекрозом и у здоровых добровольцев. Выявлено значительное снижение экспрессии С3- и С4-компонентов комплемента, интер-а-ингибитора трипсина тяжелого звена Н4 и а2-макроглобулина у пациентов с остеонекрозом. Указанные белки активно вовлечены в процессы внутри сосудистой коагуляции, апоптоза и окислительно-восстановительных реакций [7]. Кроме того, поскольку АНГБК — многофакторное заболевание, необходимо учитывать предрасполагающие факторы развития ГКС-индуцированного остеонек-роза. В экспериментальных исследованиях на крысах L. Пап е! а1. выявили ассоциацию болезни с активацией остеокластов через сигнальные пути То11-подобных ре-цепторов-4 (^ЯД) [34]. Геном мышей на 90% сходен с геномом человека, в связи с чем предполагаются сходные патогенетические характеристики остеонекроза [34]. По последним данным, стимуляция вовлечена в патогенез воспалительных и аутоиммунных заболеваний. При использовании ГКС для лечения этих заболеваний противовоспалительная активность реализуется через подавление ядерного фактора ^ (NF-кB), что, в свою очередь, способствует развитию АНГБК. Воздействие на или и на интерферон
I типа способствует развитию системных аутоиммунных заболеваний. Ядерный фактор кВ и регуляторный фактор-7 интерферона — сигнальные транскрипционные факторы, реализующие провоспалитель-ный ответ посредством воздействия на или ^К9. В экспериментах на крысах воздействие на или ^К9 в комбинации с применением ГКС или NF-кB и регуляторного фактора-7 интерферона способствовало развитию АНГБК после лечения ГКС. В этом исследовании доказано, что врожденные иммунные сигналы через лежат в основе патогенеза развития асептического некроза [30].
Предполагается, что нарушенная дифференциация мезенхимальных клеток может быть потенциальным механизмом патогенеза АНГБК. Окклюзия артерий считается главным предрасполагающим фактором; выделяют два основных механизма: тромбоз и эмболию. Артериальный тромбоз может развиваться двумя путями, действующими синергично: это первичное повреждение стенки артерии и первичная патология коагуляции. Некоторые авторы описывают тромбоз, обусловленный повреждением эндотелия вследствие атеросклероза или других заболеваний, вызывающих окклюзию сосудов. У здоровых людей контролируется баланс между тромбозом и фиб-ринолизом; при наличии наследственной или приобретенной тромбофилии и/или гипофибринолиза этот баланс может изменяться, приводя к тромбозу. Другая возможная причина АНГБК — эмболические заболевания. Нарушение метаболизма ли-пидов приводит к увеличению количества циркулирующих липидов при сниженной липолитической активности ферментов. Циркулирующие липиды аккумулируются в печени, способствуя жировой дегенерации и формированию жировых кист. Разрыв кист или спонтанная диффузия капелек жира из печени приводят к жировой эмболии. Субхондральная область головки бедренной кости представляет собой область локализации жировых эмболов как в
Рис. 2. Особенности кровоснабжения головки бедренной кости. 1 — ягодичная артерия, 2 — артерия круглой связки, 3 — латеральная огибающая бедро артерия, 4 — медиальная огибающая бедро артерия.
связи с маленьким диаметром, так и в связи с расположением в этой зоне терминальных отрезков артериальных сосудов. Внутри-костные жировые эмболы вызывают стаз путем механической окклюзии, а также повреждения эндотелия продуктами гидролиза свободных жирных кислот. Другой механизм, вовлеченный в патогенез, — внешняя компрессия капилляров гипертрофированным костно-мозговым жиром и клетками при повышенном внутримозговом давлении и нарушении кровообращения [19].
Кровоснабжение головки бедренной кости обеспечивается базисцервикальным экстракапсулярным суставным сосудистым кольцом и восходящей ветвью медиальной огибающей артерии бедра, а также мелкими дополнительными артериальными притоками нижних и верхних ягодичных артерий круглой связки [16]. В любом случае, основной причиной некроза является острая ишемия, обусловленная острым нарушением кровообращения головки бедренной кости (как артериального, так и венозного). По мнению некоторых исследователей (Hungerford D., Leung P., 1983), причиной этих нарушений служит особенность кровоснабжения головки бедренной кости в виде закрытого отсека (рис. 2). Так, описано развитие АНГБК как осложнение при стентировании бедренной артерии [33].
Лекции
Мезенхимальная клетка ^ С
Выстилающие
клетки Остеобласты
Мононуклеары
Остеоцит
Мезенхимальная стволовая клетка
)
Преостеокласт ( С
Остеокласты
J
— V4
3 мес
Рис. 3. Схема патогенеза АНГБК.
у
3 нед
Помимо сосудистого фактора большое значение придается особенностям репа-ративной регенерации костной ткани при АНГБК, которая нарушается при этом заболевании. В общей схеме патогенез указанного расстройства можно представить следующим образом. Повреждение костной структуры и нарушение механических свойств происходят при начинающихся репарационных процессах. Для образования новой кости с эффективными механическими свойствами необходимо 3 мес, однако для поражения механической структуры трабекулярной кости остеокластами достаточно 3 нед. Таким образом, репаративные процессы становятся нерезультативными для механических свойств головки бедренной кости. Коллапс головки бедра происходит при механической нагрузке (рис. 3) [38].
Несмотря на то что в русскоязычной литературе для обозначения заболевания используется термин, подчеркивающий асептическую природу патологии, в англоязычной литературе применяется термин "остеонекроз". Более того, в литературе
не представлено данных, убедительно доказывающих отсутствие роли бактериальных или вирусных агентов в развитии заболевания. В исследованиях Я.Е Wideman, Я.Б. РйбЬу проведена прямая аналогия патогенеза бактериального остеомиелитичес-кого хондронекроза головки бедра у бройлерных цыплят с асептическим некрозом у человека [43]. Бактериальный хондронекроз цыплят инициируется микротравмой хонд-роцитов проксимального отдела бедренной кости с последующей колонизацией гематогенным путем оппортунистических бактерий. Факторами, влияющими на пролиферацию бактерий, служат вызванная стрессом иммуносупрессия и использование дексаметазона — они повышают заболеваемость бактериальным хондро-некрозом среди бройлеров [43]. Интересно отметить особенность тазобедренного сустава человека. Так, эта область поражается в 40% всех случаев туберкулеза костей, что является весьма высоким показателем. Обычно микобактерии проникают в сустав гематогенным путем из первичного очага.
Рис. 4. Рентгенологическая картина АНГБК: а — I стадия; б — II стадия; в — III стадия; г — IV стадия; д — V стадия.
Рентгенологическая картина туберкулеза, характеризующаяся тяжелым периартику-лярным остеопорозом, локализованным по окружности очагами костного некроза и сужением суставной щели, напоминает таковую при АНГБК. В связи с этим в тропических регионах туберкулезный коксит иногда принимают за прогрессирующие стадии асептического некроза [36].
Клинические признаки
Симптомы АНГБК весьма разнообразны и зависят от стадии болезни. На начальных стадиях могут отмечаться незначительные приступы боли без видимой причины, часто с сохранением нормального объема движений; боли отмечаются при внутренней ротации бедра. При прогрессировании болезни дискомфорт может сменяться внезапными приступами тяжелой боли. Подобные приступы могут служить сигналом о наличии коллапса или перелома головки бедра, приводящих к завершающей стадии дегенеративных изменений. Дальнейшее развитие болезни типично определяется усиливающимися механическими симптомами, включающими уменьшение объема и болезненность движений, симптомом Тренделенбурга, крепитацией и нестабильностью головки бедра [12].
Клинически АНГБК характеризуется симптомами, схожими с проявлениями коксартроза:
1) боли в паховой области, проходящие по передней и боковой поверхности бедра
с иррадиацией в коленный сустав. Боли усиливаются при нагрузке, иррадиируют в область поясницы, не проходят в покое и ночью;
2) ограничение движений в пораженном суставе, характеризующееся нарушением самообслуживания;
3) хромота на больную ногу при ходьбе;
4) быстрое развитие гипотрофии мышц бедра на стороне поражения;
5) укорочение бедра.
Согласно данным Ассоциации по изучению кровоснабжения костной ткани (Association Research Circulation Osseous), выделяют четыре стадии АНГБК:
• I стадия — изменения на рентгенограмме отсутствуют;
• II стадия — демаркационный склероз головки бедренной кости без коллапса;
• III стадия — коллапс головки бедренной кости: IIIA стадия — коллапс <3 мм; IIIB стадия — коллапс >3 мм;
• IV стадия — дегенеративные изменения [16].
В России наибольшим признанием пользуется характеристика АНГБК по пяти стадиям (рис. 4):
• I стадия — рентгенологических признаков нет. Гистологически определяется некроз губчатого вещества головки и ее костного мозга. Клинически проявляется болями и ограничением движений в суставе, мышечной гипотрофией;
• II стадия — импрессионные переломы. Происходит множество микроскопичес-
Лекции
Рис. 5. Гистологическая картина АНГБК при окрашивании тартратрезистентной кислой фосфата-зой (TRAP). TRAP-позитивные клетки (остеокласты) (указаны стрелками) в субхондральной кости (1) и некротической зоне (2), снижение их количества в зоне склероза (3) и здоровой кости (4).
ких переломов на фоне некроза костной ткани. Рентгенологически головка бедренной кости гомогенно затемнена, высота ее снижена, нет структурного рисунка, поверхность головки местами в виде уплотненных фасеток, суставная щель расширена. По данным магнитно-резонансной томографии определяется некротический дефект в головке;
• III стадия — "секвестрация". Головка уплощается и состоит из отдельных бесструктурных изолированных фрагментов разной формы и размеров, шейка бедренной кости укорачивается и утолщается, суставная щель расширяется в большей степени;
• IV стадия — репарация. Происходит восстановление губчатого вещества головки бедренной кости. На рентгенограмме секвестроподобных участков не видно, обрисовывается тень головки, округлые кистовидные просветления;
• V стадия — вторичный деформирующий артроз. Начинает прослеживаться костная структура головки бедренной кости, форма ее значительно изменена, конгруэнтность суставных поверхностей нарушена.
Интересно, что коллапс головки бедренной кости, согласно последним данным, происходит за относительно короткий промежуток времени — 5 мес [33].
Диагностика
Для исследования кровообращения головки бедренной кости используются лазерная допплеровская флоуметрия и микросенсорные преобразователи внутрикостно-го давления [25]. Большое значение имеет гистологическое исследование образцов костной ткани, взятых во время операции эндопротезирования пораженного сустава. Гистологическое исследование позволяет диагностировать болезнь, дифференцировать ее с другими патологиями и определять патогенетические пути развития процесса. При прогрессировании остеонекроза структура кости значительно изменяется. В субхондральной зоне и зоне некроза возрастает активность остеокластов, в то время как в зоне склероза усиливается активность остеобластов (рис. 5, 6) [39]. При имму-ногистохимическом исследовании образцов кости было обнаружено, что субхонд-ральная и некротическая зоны позитивны по активатору рецептора NF-kB (RANK)
Асептический некроз
Рис. 6. Гистологическая картина АНГБК при окрашивании щелочной фосфатазой (alkaline phosphatase, ALP; ALP-позитивные клетки — остеобласты (указаны стрелками)): а — суб-хондральная кость; б — зона некроза; в — зона склероза; г — здоровая кость.
и лиганду RANK (RANKL), склеротическая — по морфогенетическому белку кости-2 (BMP2), BMP7, RUNX2 (runt-связанный транскрипционный фактор-2) и остеопро-тегерину (OPG). Остеобласты (позитивные по щелочной фосфатазе) определяются вокруг трабекул в зоне склероза со снижением их количества в субхондральной и некротической зонах в сравнении со здоровой костью. Остеокласты (позитивные по тар-тратрезистентной кислой фосфатазе) вы-
i
являются вокруг трабекул субхондральной и некротической областей со снижением их количества в склеротической зоне по сравнению со здоровой костью (см. рис. 5, 6) [39]. При микроскопии остеонекроз характеризуется образованием пустых лакун с сосудистой фиброзной тканью вокруг в сочетании с прилегающей к ней костной тканью (рис. 7) [15]. При большем увеличении под микроскопом можно увидеть очаги вновь образующейся костной ткани рядом с пустыми лакунами (рис. 8) [33].
В большинстве случаев при АНГБК лабораторные показатели, такие как протром-биновое время, активированное частичное тромбопластиновое время, бывают нормальными [16]. Однако при сравнении показателей пациентов с нетравматическим АНГБК и здоровых добровольцев выявлены значительные отклонения концентрации факторов свертывания в плазме крови. Так, у больных с АНГБК определено значительное снижение уровня грелина, повышение уровней фактора Виллебранда, ингибитора активатора плазминогена-1 (РАМ), С-реактивного белка в сравнении с группой контроля, что свидетельствует о вовлечении этих факторов в патогенез болезни [20].
В качестве диагностического маркера развития АНГБК предложено определение
- Шм
■ Шшт
Рис. 7. Микроскопия остеонекроза головки бедренной кости. АВ — аппозиционный рост кости; ON — некротизированные костные балки. Стрелками указаны пустые лакуны. Окраска гематоксилином и эозином. х40 [15].
Рис. 8. Микроскопия остеонекроза головки бедренной кости с высоким разрешением — образование новой костной ткани вокруг пустых лакун. х100.
Лекции
Таблица 1. Изменение лабораторных показателей при АНГБК
Показатель Характер изменения уровня
Грелин Снижение
Фактор Виллебранда Повышение
РА1-1 Повышение
С-реактивный белок Повышение
Интерлейкин-33 Повышение
OPG Снижение
RANKL Снижение
ЭТХ Снижение
Р1СР Снижение
Фактор некроза Снижение
опухоли а
уровня интерлейкина-33 в плазме крови. При исследовании, проведенном у 125 пациентов с АНГБК, у них было обнаружено значительное повышение уровня интер-лейкина-33 (174,33 пг/мл) в сравнении со здоровыми лицами (90,5 пг/мл) независимо от причины развития остеонекроза [48].
Предложены комплексные биомаркеры для ранней диагностики АНГБК: уровни OPG, RANKL, перекрестно-связанного ^терминального телопептида (№ТХ), С-концевого пептида проколлаге-на I (Р1СР), фактора некроза опухоли а и интерлейкина-101 для иммуноферментно-го анализа. При обследовании пациентов с АНГБК выявлены статистически значимые различия по данному комплексу в сравнении со здоровыми лицами [11].
В табл. 1 приведены диагностические критерии АНГБК согласно данным литературы.
Обнаружено, что с развитием остеоне-кроза ассоциировано нарушение остео-генной дифференциации мезенхимальных стволовых клеток [13]. Этот факт подтвержден как в экспериментальных, так и в клинических исследованиях эффективностью препаратов, корригирующих дифферен-цировку указанных клеток, а также эффективностью терапии стволовыми клетками. Генетические исследования могут не только подтверждать обоснованность терапии
заболевания, но и служить способом нахождения новых, более эффективных методов ранней диагностики и превентивного лечения остеонекроза. В этом отношении исследование ассоциаций генетических маркеров с АНГБК является перспективным методом.
Генетические факторы
Учитывая, что АНГБК иногда наблюдается у близнецов и в поколениях семей, можно говорить о вовлечении в генез болезни генетических факторов. Согласно последней патофизиологической модели, в генезе АНГБК играют роль множество факторов риска [17].
В большинстве случаев АНГБК является спорадическим. Описано три семьи с аутосомно-доминантным типом наследования болезни. Картирован кандидатный ген аутосомно-доминантного АНГБК в области 15 сМ между локусами D12S1663 и D12S1632 на хромосоме 12q13 [6]. У членов двух семей с аутосомно-доминантным наследованием АНГБК идентифицирована транзиция G>A в экзоне 50 гена COL2A1 (коллагена 2-го типа А1). Эта транзи-ция вызывает замену глицина на серин в кодоне 1170 GXY-повтора в гене коллагена 2-го типа. В третьей семье транзиция G>A в экзоне 33 гена вызвала замену глицина на серин в кодоне 717. У больных со спорадическими случаями транзиция в экзоне 50 гена мутации в гене COL2A1 не обнаружена [22]. Выявлена гетерозиготная транзиция С>Т в экзоне 51 (с.4148С>Т), ведущая к замене треонина на метионин в гене COL2A1, у больного с билатеральным АНГБК [14]. Интересно, что мутации в гене COL2A1 обнаружены также у больных с семейными случаями болезни Пертеса [27].
У пациентов с идиопатическим АНГБК отмечена более высокая распространенность тромбофилии, обусловленной дефицитом S-протеина (в 25 раз выше в сравнении с общей популяцией и в 5 раз — с лицами со вторичным остеонекрозом) и дефици-
Асептический некроз
том С-протеина (в 40 раз выше в сравнении с общей популяцией и в 2 раза — с лицами со вторичным остеонекрозом) [10]. Обнаружена ассоциация однонуклеотидных полиморфных локусов (SNP) в гене фактора V Лейдена (FVL) с развитием АНГБК в популяциях европейцев и китайцев. Значительные различия определены по 6 локусам: rs9332595, rs6020, rs9332647, rs3766110, rs10919186, rs12040141 — в сравнении с контролем. При этом у 87,6% больных наблюдался аномальный коагуляционный профиль, включаю -щий гиперфибриногенемию, усиленную деградацию продуктов фибриногена, повышенный уровень D-димера, аномалии S- и С-белков и снижение уровня антитромбина III. Полиморфизм rs6020 G>A был обнаружен у 88,9% пациентов. У этих больных установлен более высокий риск аномалии коагуляции в сравнении с остальной выборкой. Предполагается, что в ответ на такие факторы риска, как алкоголь и ГКС, у пациентов с указанными SNP (особенно rs6020) могут развиться аномалии коагуляции и, как следствие, тромбоэмболии сосудов головки бедра [31].
В работе X. Chang et al. были суммированы результаты ассоциации SNP в гене FVL с АНГБК в различных популяциях и вычислены общие генетические факторы риска [5]. Определено, что FVL играет важную роль в развитии заболевания в европейской популяции. Распространенная мутация FVL G1691A приводит к изменению в белке Arg506Gln. В результате инактивирует-ся один из сайтов FVL, что обусловливает развитие тромбофилии с возникновением болезней внутрисосудистого свертывания. Согласно метаанализу, у людей с мутацией в гене FVL риск развития асептического некроза в 4 раза выше в сравнении с лицами контрольных групп, не несущими этой мутации [5]. В исследованиях F.L. Garcia et al. (2013) и J. Gagala et al. (2013) мутации в гене FVL и гене протромбина не выявлены. Возможной причиной неудовлетворительных результатов могла стать малая выборка больных. В исследовании C.J. Glueck et al.
(2008) мутация G1691A в гене FVL выявлена у 2,8% больных с АНГБК. C.G. Zalavras et al. (2004) описали высокую частоту мутации (18%) у больных как с идиопатическим, так и со вторичным АНГБК в сравнении с контрольной группой в популяции европейцев (4,6%). A. Bjorkman et al. (2004) выявили мутации в гене FVL и гене протромбина у 17% больных с остеонекрозом (13% в контрольной группе), при этом у больных с идиопатическим АНГБК — в 29% случаев. C.G. Zalavras et al. (2004) указали более высокую частоту мутаций в гене протромбина (G20210) — 8,7% в сравнении с 2,6% в контрольной группе [9].
C.J. Glueck et al. (2008) отметили статистически значимое различие частот генотипов полиморфных локусов C677T в гене MTHFR у больных с АНГБК в сравнении с контролем. MTHFR — ген 5,10-мети-лентетрагидрофолатредуктазы, фермента, играющего роль в реметилировании гомо-цистеина. Гомоцистеин вызывает повреждение эндотелиальных клеток сосудов, пролиферацию гладкомышечных клеток и повышение коагуляционной активности сосудистой стенки. C.G. Zalavras et al. (2004) описали статистически большее число гомозиготных генотипов 677ТТ (особенно в группе с идиопатическим АНГБК) по гену MTHFR в сравнении с контролем. J.-D. Chang et al. (2008) подтвердили роль полиморфизма C677T в патогенезе АНГБК в корейской популяции [9].
Тканевый активатор плазминогена (ТРА) — важный компонент фибриноли-тической системы. Тканевый активатор плазминогена переводит плазминоген в активный фермент плазмин в присутствии фибрина. Плазмин разрушает фибриновый сгусток, превращая его в растворимый продукт дегенерации фибрина. При анализе гена ТРА был выявлен распространенный полиморфизм Alu инсерция/делеция (ID) в интроне 8. Продемонстрирована строгая корреляция между генотипом и скоростью высвобождения TPA. У индивидов с генотипом делеция/делеция (DD) выявлено
Лекции
Таблица 2. Генетические маркеры, ассоциированные с АНГБК
Ген Маркер
FVL G1691A
rs9332595
rs6020
rs9332647
rs3766110
rs10919186
rs12040141
Ген протромбина G20210
MTHFR С677Т
ТРА Alu-ID в интроне 8
COL2A1 Транзиция G>A в экзоне 50
Транзиция G>A в экзоне 33
PON-1 rs662
PAI-1 rs1799889
rs2227631
rs11178
сниженное нестимулированное высвобождение ТРА. W.C. Hooper et al. (2000) опубликовали данные о высокой частоте генотипа DD у афроамериканских пациентов с венозной тромбоэмболией в сравнении с контролем. В исследованиях J. Gagala et al. (2013) выявлена значительно более высокая частота D-аллеля и DD-гомозигот в группе с АНГБК в сравнении с контрольной группой [9].
При исследовании, проведенном у 94 пациентов с АНГБК и 106 здоровых лиц, была выявлена ассоциация полиморфизма rs662 в гене PON-1 (параоксоназы-1) с риском развития ГКС-индуцированного остеоне-кроза в популяции китайцев. PON-1 — ген из мультигенного семейства как минимум из трех членов (PON-1, PON-2, PON-3), картированных на хромосоме 7 с локализацией 7q21.3-22. Ген кодирует фермент параоксоназу, вовлеченную в метаболизм липидов. Генетический полиморфизм PON ассоциирован с гиперлипидемией [41].
МикроРНК — мелкие не кодирующие РНК молекулы, которые потенциально регулируют тысячи генов, играют роль в патогенезе ортопедических заболеваний. Предполагается, что 30% генома человека регулируется этими молекулами [13]. X. Wang
е! а1. обнаружили аномальную экспрессию микроРНК в сыворотке крови у больных с АНГБК. Исследование было проведено у 3 пациентов, принимающих ГКС по поводу системной красной волчанки. Выявлен повышенный уровень экспрессии по 15 микроРНК и пониженный — по 12 в сравнении с контролем (3 здоровых). Это исследование открывает новые перспективы как в изучении патогенеза болезни, так и в использовании микроРНК в качестве потенциальных диагностических маркеров [40]. В работе J. Ла е! а1. наблюдалось значительное снижение уровня микроРНК ш1Я-17-5р у больных с АНГБК: предполагается вовлечение ее в патогенез остеонекроза. Эта микроРНК вовлечена в пролиферацию и инвазию раковых клеток [13].
Ингибитор активатора плазминогена-1 — важнейший регулятор баланса между системами коагуляции и фибринолиза, в связи с чем изменения РАЫ могут приводить к дестабилизации этого баланса. Уровень экспрессии РАЫ значительно повышен у больных с идиопатическим АНГБК. В популяции жителей США частота генотипа 4G/4G составила 41% при АНГБК и 20% в контрольной группе; в популяции Швеции у больных с АНГБК чаще встречался генотип 4G/4G; в корейской популяции обнаружена ассоциация G-аллеля гб1799889, А-аллеля гб2227631 и С-аллеля гб1 1178 с повышенным риском развития АНГБК. Выявлена ассоциация полиморфизма гб2227631 в гене РАЫ с риском развития ГКС-индуцированного АНГБК в большой выборке китайской популяции. Предполагается, что полиморфизм гена РАЫ может играть важную роль в развитии болезни [45].
В экспериментальных исследованиях у кроликов с двусторонним ГКС-индуци-рованным остеонекрозом головки бедренной кости выявлена значительно более низкая экспрессия ВМР2 и более высокая экспрессия РРАЯ-у (рецепторы активаторов пролиферации пероксисом-у) в сравнении со здоровыми животными [37]. В исследованиях на крысах с ГКС-индуцированным
Асептический некроз
Рис. 9. Схема ротационной остеотомии бедра при АНГБК.
АНГБК обнаружены репрезентативные функциональные кластеры генов A2M (а2-макроглобулина), COL2A1, MIA (ингибитора активности меланомы-1), ассоциированных с ответом на ГКС, апопто-зом, морфогенезом кровеносных сосудов, васкуляризацией, коагуляцией, клеточным ростом, пролиферацией и дифференциацией [17].
В табл. 2 приведена панель генетических маркеров АНГБК согласно данным литературы.
Лечение
Асептический некроз головки бедренной кости — прогрессирующее заболевание, быстро приводящее к дисфункции тазобедренного сустава и инвалидизации пациента, поэтому разработка эффективных методов лечения этой патологии является актуальной проблемой современной ортопедии. Так как в патогенез болезни вовлечены два основных механизма — сосудистый (нарушение кровообращения) и тканевый (патология остеоцитов, остеобластов и остеокластов), методы лечения направлены на эти звенья. На начальных стадиях остеонекроза проводят органосо-храняющие процедуры, включающие как оперативное лечение, так и применение различных медикаментозных препаратов и стволовых клеток [38].
Асептический некроз наиболее часто развивается у людей молодого и среднего возраста. Поскольку тотальное эндопроте-
Рис. 10. Рентгенограммы до (а) и после (б) ротационной остеотомии бедра.
зирование тазобедренного сустава не всегда обеспечивает оптимальные для этих пациентов результаты, осуществляются различные процедуры для сохранения сустава на ранних стадиях болезни: центральная декомпрессия, чрескожное просверливание, сосудистая и бессосудистая костная пластика, ротационная остеотомия. Однако оценка успеха этих операций весьма вариабельна [19].
Первоначальное лечение на ранних стадиях АНГБК заключается в разгрузочной терапии, что необходимо для предотвращения повреждения сосудов, кровоснабжаю-щих головку бедренной кости, и последующего ее коллапса. Однако данная тактика только в 20% случаев приводит к положительным результатам. В 80% случаев и более приходится прибегать к хирургическим вмешательствам, включая тотальное эн-допротезирование тазобедренного сустава (артропластику) и другие методики. Среди хирургических методик используется чрез-вертельная ротационная остеотомия бедра, применяемая с 1972 г. (рис. 9, 10). Однако в 40% случаев наблюдаются осложнения в виде нестабильности головки бедренной кости [38]. Суть операции заключается в том, чтобы переместить некротизирован-ный участок головки бедренной кости в область, подвергающуюся наименьшей механической нагрузке.
Идеальная хирургическая тактика при АНГБК состоит в удалении некротизиро-ванной костной ткани из головки бедрен-
Лекции
Рис. 11. Рентгенограмма: осевая декомпрессия при АНГБК.
ной кости с замещением жизнеспособной и крепкой костью, последующим восстановлением жизнеспособности головки и предотвращением коллапса суставной поверхности. С этой целью применяется бессосудистая и сосудистая костная трансплантация. Бессосудистую методику используют в состоянии предколлапса и при минимальном постколлапсе с относительно сохраненным суставным хрящем. В послеоперационном периоде 85% пациентов удается избавить от симптомов с минимальным прогрессированием остеоартро-за. В качестве трансплантата используют в основном собственную малоберцовую кость [38]. Трансплантация васкуляризиро-ванной кости обеспечивает прогностически лучшие результаты и позволяет восстановить субхондральную поверхность на более поздних стадиях болезни. Для пересадки используется, например, васкуляризиро-ванный участок малоберцовой кости. Статистически значимые результаты получены при трансплантации кости на тройном мышечном стебле с использованием портняжной мышцы, мышцы широкой фасции бедра и части средней ягодичной мышцы (36 пациентов, послеоперационное наблюдение в течение 10—24 нед) [28].
Суставосохраняющие техники, такие как внутренняя декомпрессия, бессосудистая или васкуляризированная пересадка кости, различные виды остеотомии бедра, наиболее перспективны на ранних стадиях АНГБК с сохранением структурных взаимосвязей субхондрального слоя. Кроме того, перспективным направлением является усиление костной регенерации, переЛечебное дело 4.2015-
садка остеогенных или ангиогенных клеток-предшественников в комбинации со вспомогательными факторами роста. В этой области наиболее многообещающими кандидатами среди различных типов клеток являются выделенные у взрослого человека мультипотентные мезенхимальные стволовые клетки [32, 37]. В эксперименте разработана модель трансплантации трансгенных по фактору роста гепатоцитов мезен-химальных стволовых клеток [42]. Осевая декомпрессия — широко распространенная процедура при лечении АНГБК у пациентов молодого возраста. Эффект этой операции реализуется посредством снижения внутрикостного давления (рис. 11). Однако осевая декомпрессия при остеонекрозе только устраняет клинические симптомы и почти не влияет на прогрессирование заболевания [21]. В экспериментах на кроликах доказан лучший терапевтический эффект создания отрицательного давления в тканях головки бедренной кости при остеоне-крозе в сравнении с осевой декомпрессией. Эффект связан со стимулированием пролиферации сосудов, усилением кровообращения и остеогенной дифференцировки стромальных клеток костного мозга. Выявлена более высокая экспрессия сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGF) и ВМР2 при использовании отрицательного давления в сравнении с внутренней декомпрессией [46].
Более эффективным оказался способ осевой декомпрессии с замещением костной ткани синтетическими материалами (сульфатом кальция и фосфатом кальция) [44].
Согласно проведенному метаанализу, трансплантация мезенхимальных стволовых клеток костного мозга продемонстрировала лучшую терапевтическую эффективность в сравнении с осевой декомпрессией [21]. По данным Q. Мао е! а1., при введении собственных мононуклеарных клеток костного мозга (100—200 мл), обогащенных мезенхимальными стволовыми клетками (30—60 мл), в медиальную огибающую артерию бедра с последующей
Асептический некроз
внутриартериальной перфузией в головку бедренной кости наблюдалось 92,31% статистически значимых клинических результатов в течение 5 лет после процедуры (рис. 12) [26].
Наиболее многообещающими и эффективными оказались комбинированные методики, такие как трансплантация ме-зенхимальных стромальных клеток, дополненная пересадкой васкуляризированной кости [1]. Менее успешными оказались такие методики, как комбинация осевой декомпрессии с инъекциями собственного костного мозга, взятого из гребня подвздошной кости [8].
Однако в большинстве случаев предотвратить прогрессирование болезни не удается и основным способом лечения остается тотальное эндопротезирование тазобедренного сустава, особенно на поздних стадиях остеонекроза с коллапсом сустава (рис. 13, 14) [16]. Прогноз продолжительности жизни после эндопротезирова-ния зависит от возможного развития такого осложнения, как отек костного мозга бедренной кости. В связи с этим необходимо строгое соблюдение техники оперативного лечения и послеоперационного ведения пациентов [23].
Для лечения АНГБК также применяется гипербарическая оксигенация, при длительном использовании которой отмечены положительные результаты как по регрессу клинической симптоматики, так и по данным магнитно-резонансной томографии. В недавних клинических исследованиях было выявлено, что бисфосфонаты усиливают апоптоз остеокластов и предотвращают коллапс головки бедренной кости [24, 38].
Помимо применяемых в клинической практике методов следует остановиться на перспективных экспериментальных методиках, что связано с неудовлетворительными результатами многих органо-сохраняющих методик, используемых в настоящее время. В разработке наиболее обоснованных способов лечения большим
Рис. 12. Рентгенологическая картина введения стволовых клеток в медиальную огибающую артерию бедра (стрелка) [26].
Рис. 13. Тотальный эндопротез тазобедренного сустава. Фото.
Рис. 14. Рентгенологическая картина АНГБК до (а) и после (б) тотального эндопротезиро-вания тазобедренного сустава.
подспорьем служат генетические методы исследования с целью выявления факторов риска развития остеонекроза как целевой мишени для терапевтического воздействия. В последние годы опубликовано множество статей по поводу применения различных монопрепаратов (экстракт
Лекции
Achyranthes bidentata) и комплексных препаратов (формула Huogu I) растительного и животного (эритропоэтин) происхождения для предотвращения развития ГКС-индуцированного АНГБК у крыс, влияющих как на ангиогенез, так и на обмен веществ в целом. Однако до начала их клинического применения рано говорить о каких-либо перспективах. Получены данные о возможности адренокортикотроп-ного гормона предотвращать остеонекроз путем стимуляции остеобластов и экспрессии VEGF. Последний является ключевым фактором костного ремоделирования, контролирует процессы ангиогенеза и применяется в качестве терапевтического средства для усиления неоваскуляризации. При использовании VEGF в эксперименте получены успешные результаты в предотвращении АНГБК путем стимуляции ангио-генеза и усиления репарации [38].
Заслуживает внимания работа H. Zheng et al., в которой наблюдалось значительное снижение частоты развития ГКС-индуцированного АНГБК при использовании гастродина — одного из компонентов травы Gastrodia elata Bl, обладающего антиапоптозным действием [47]. Полученные данные свидетельствуют не только о возможных перспективах медикаментозного лечения остеонекроза, но и об особенностях патогенеза болезни, ключевую роль в котором играет усиленный апоптоз остео-цитов [24]. Статистически значимый усиленный апоптоз остеоцитов и остеобластов независимо от этиологического фактора был выявлен в работе E. Mutijima et al. Ис-
следования проводились на гистологическом материале пациентов, подвергшихся тотальному эндопротезированию сустава. Усиленный апоптоз наблюдался в области некроза [29].
Среди антагонистов TLR для лечения аутоиммунных и воспалительных заболеваний используется TAK-242. Так как роль TLR в патогенезе ГКС-индуцированного АНГБК доказана, это вещество может стать препаратом выбора для его лечения [34]. В экспериментах на крысах продемонстрирована эффективность коэнзима Q10 для предотвращения развития ГКС-ин-дуцированного АНГБК: в основной группе заболевание развилось у 20% пациентов против 70% в контрольной группе [18].
Поскольку известно, что среди этиологических факторов АНГБК определенную роль играет патология системы свертывания крови (выявлено значительное снижение уровня грелина, повышение уровней фактора Виллебранда, PAI-1, С-реактивного белка), в терапии этого заболевания предполагается применение антикоагулянтов [20]. Например, в исследованиях R. Beckmann et al. в экспериментах на кроликах была доказана эффективность эноксапарина в предотвращении ГКС -индуцированного остеонекроза. В клинических исследованиях при лечении пациентов с АНГБК энок-сапарин предотвращал прогрессирование болезни на I—II стадии [4].
С библиографией вы можете ознакомиться на нашем сайте www.atmosphere-ph.ru
Aseptic Necrosis of the Femoral Head R.N. Mustafin
Aseptic necrosis ofthe femoral head is a multifactorial disease with femoral head collapse and progressive secondary coxarthrosis. Signs and symptoms of the disease include decreased and painful range of motion, Trendelenburg's sign, crepitus, and instability of the femoral head. Treatment include surgery and correction of cytoactivity. Certain reports suggest that bisphosphonates icrease osteoclast apoptosis and prevent collapse of the femoral head. Key words: aseptic necrosis of the femoral head, osteonecrosis, factor V Leiden, interleukin, cross-linked N-termi-nal telopeptide, tumor nercrosis factor a.
