ФАРМАКОКИНЕТИКА ЦИПРОФЛОКСАЦИНА ПРИ ИНДУЦИРОВАНОЙ ПАТОЛОГИИ ГЛАЗ Текст научной статьи по специальности «Ветеринарные науки»

Ежеквартальный

научно-практический

журнал

УДК 619:616-08

Шахова В. Н., Беляев В. А., Оробец В. А., Каниболоцкая А. А., Сыч Л. Ф.

Shakhova V. N., Belayev V. A., Orobets V. A., Kanibolotsky A. A., Sych L. F.

ФАРМАКОКИНЕТИКА ЦИПРОФЛОКСАЦИНА ПРИ ИНДУЦИРОВАНОЙ ПАТОЛОГИИ ГЛАЗ

PHARMACOKINETICS CIPROFLOXACIN IN INDUCED EYE DISEASE

Современных методов фармакокорекции проницаемости гематсюфтапьмического барьера недостаточно и они апробируются только в гуманной медицине, в связи со сложностью их применения.

Целью исследований явилось: изучение фармакокине-тики ципрофлоксацина в биологических жидкостях, у клинически здоровых и экспериментальных животных с офтальмологическими патологиями; коррекция фармакокинетики ципрофлоксацина в средах глаза с использованием различных лекарственных средств.

Использовались клинические, лабораторные, офтальмологические методы исследований.

Минимальная терапевтическая концентрация ципрофлок-сацина во внутриглазной жидкости была достигнута в группе клинически здоровых животных и группе больных животных при внутривенном введении ципрофлоксацина только на 3 сутки. В связи с этим только у 3 животных второй группы и 2 животных третьей группы наблюдалось полное клиническое выздоровление органа зрения после проведенной фармакотерапии.

Достижение высокой терапевтической концентрации после первого введения ципрофлоксацина, возможно при применении с антибактериальным препаратом никотиновой кислоты в эритемной дозе.

Ключевые слова: ципрофлоксацин, никотиновая кислота, терапевтическая концентрация, сыворотка крови,внутриглазная жидкость.

Modern methods of permeability of the blood-barrier farma-kokorektsii enough and they are tested only in human medicine, due to the complexity of their application.

The research objective was: to study the pharmacokinetics of ciprofloxacin in biological fluids, in clinically healthy and experimental animals with ocular pathology; correction pharmacokinetics of ciprofloxacin in environments with different eye drugs.

We used clinical, laboratory, ophthalmologic research methods.

The minimum therapeutic concentration of ciprofloxacin in aqueous humor was achieved in the group of healthy animals and animal patients by intravenous administration of ciprofloxacin on day 3 only. Therefore, only 3 animals of the second group and 2 animals of the third group showed complete clinical recovery of the body after pharmacotherapy.

Achieving high therapeutic concentration after the first administration of ciprofloxacin, possibly when used with an antibacterial drug nicotinic acid erythemal dose.

Key words: ciprofloxacin, nicotinic acid, a therapeutic concentration, serum, intraocular fluid.

Шахова Валерия Николаевна -

ассистент кафедры терапии и фармакологии, кандидат биологических наук,

Ставропольский государственный аграрный университет г. Ставрополь Тел.: 8-918-768-53-27 E-mail: lerik_perev@mail.ru.

Беляев Валерий Анатольевич -

декан факультета ветеринарной медицины,

профессор, доктор ветеринарных наук,

Ставропольский государственный аграрный университет

Ставрополь

Тел.: 8-928-313-73-06

E-mail: VALSTAVVET@yandex.ru

Оробец Владимир Александрович -

заведующий кафедрой терапии и фармакологии, профессор, доктор ветеринарных наук, Ставропольский государственный аграрный университет Ставрополь Тел.: 8-928-352-86-33

Каниболоцкая Анастасия Александровна -

аспирант кафедры терапии и фармакологии Ставропольский государственный аграрный университет г. Ставрополь Тел.: 8-961-456-99-25

Сыч Лидия Федоровна -

аспирант кафедры терапии и фармакологии Ставропольский государственный аграрный университет г. Ставрополь

Shakhova, Valeria N. -

assistant at the chair of therapy and pharmacology, candidate biological of science, the Stavropol State Agricultural University Stavropol

Tel.: 8-918-768-53-27 E-mail: lerik_perev@mail.ru

Belayev Valery A. -

dean faculty of veterinary medicine, doctor veterinary of science, associate professor, Stavropol State Agricultural University Stavropol

Теl.: 8-928-313-73 - 06 E-mail: VALSTAVVET@yandex.ru

Orobets V. A. -

doctor veterinary of science,

associate professor,

Stavropol State Agricultural University

Stavropol

Теl.: 8-928-352-86-33

Kanibolotskaya A. A. -

Ph.D Student of Department of Therapy and Pharmacology Stavropol State Agrarian University Stavropol

Sych L. F. -

Ph.D Student of Department of Therapy and Pharmacology Stavropol State Agrarian University Stavropol

в

№ 4(20), 2015

Ветеринария

125

В настоящее время ветеринарными врачами для лечения различных инфекционно-воспалительных заболеваний используются антибактериальные препараты группы фторхинолонов. В ветеринарной офтальмологии широко применяются глазные капли ципрофлоксацина: «цифран», «цилоксан», «ципромед», «ципро-вет»[1, с.1].

Одним из важнейших критериев в оценке эффективности антибактериального вещества при инфекционно-воспалительных заболеваниях глаз является его концентрация и накопление в слезной жидкости при конъюнктивитах, кератитах, язвах и эрозиях роговицы, а также проникновение и накопление действующего вещества во влаге передней камеры глаза при иридоци-клитах и увеитах [1, с.1; 2, с. 40; 3, с. 218; 4, с. 505; 5, с. 284].

Целью исследований явилось: 1. изучение фармакокинетики ципрофлоксацина в биологических жидкостях, у клинически здоровых и экспериментальных животных с офтальмологическими патологиями; 2. коррекция фармакокинетики ци-профлоксацина в средах глаза с использованием различных лекарственных средств.

В первом эксперименте были созданы 3 группы половозрелых кроликов. В первую группу были отобраны животные с отсутствием патологических повреждений, раствор ципроф-локсацина вводился внутривенно 2 раза в сутки. Во вторую и третью группу взяты животные с индуцированными офтальмологическими патологиями. Антибактериальный препарат кроликам второй группы вводился также внутривенно 2 раза в сутки из расчета 2 мг/кг; кроликам третьей группы вводили ципрофлоксацин перо-рально в дозе 170 мг/кг.

Второй опыт. Животным группы № 1 вводили двукратно раствор 0,2 % ципрофлоксацина внутривенно из расчета 2 мг/кг, в область краевой вены уха, стерильным шприцем с иглой 25 в, ; кроликам группы № 2 вводили также раствор 0,2 % ципрофлоксацина дополнительно с раствором церебролизата в дозе 0,25 мг/кг, а в третьей опытной группе животным по известной схеме вводили те же концентрации и дозы ципрофлоксацина, но через 40 минут после его введения дополнительно инъецировали внутри-

мышечно раствор никотиновом кислоты в дозе 0,15 [1]мг/кг [2], четвертой группе кроликов вводили препарат ЮТ в дозе 0,15 мг/кг, за час до введения антибактериального препарата

Офтальмологические патологии индуцировали введением Staphylococcus aureus в переднюю камеру глаза в концентрации 1 млрд. микробных тел в 1 мл. К вводимой культуре определяли чувствительность ципрофлоксаци-на, которая была высокой.

Концентрацию ципрофлоксацина в биологических жидкостях определяли методом имму-ноферментного анализа.

В группе животных с моделированной офталь-мопатологией наблюдали угнетенное состояние, повышение температуры тела до 40-41 °С, частота сердечных составляла 65-78 [1] уд/мин, увеличено было и число дыхательных движений, которое составляло 54-56 в минуту.

Состояние органов зрения после моделирования офтальмопатологии оценивали по клиническим признакам: слезотечение, светобоязнь, роговица глаза отечная, значительно утолщена и инфильтрирована, радужная оболочка также отечная, сильно гиперемирована, отмечались выраженные признаки смешанной инъекции, на веках и в конъюнктивальной полости значительное количество гнойного отделяемого, блефарит, цилиарная болезненность.

1. Лечение животных всех групп начинали одномоментно, через сутки после введения взвеси, только при наличии клинических признаков болезни, которые регистрировали у всех животных в группах, с моделированной офтальмопа-тологией.

Через 60 мин после утренней инъекции у кроликов всех групп брали кровь и внутриглазную жидкость.

На 7 сутки после начала терапии отмечали улучшение состояния здоровья у всех лабораторных животных, что выражалось в нормализации клинического статуса животных.

В органах зрения кроликов наблюдали отсутствие признаков воспаления в роговице, конъюнктиве и радужной оболочке у 3 животных группы № 2 и 2 животных группы № 3.

Фармакокинетика концентрации антибактериального препарата в биологических жидкостях показана в т. 1.

Таблица 1 - Концентрация ципрофлоксацина в сыворотке крови и внутриглазной жидкости,

мкг/мг (n = 15; M±m)

День исследования Группа животных

1 2 3

Сыворотка крови

1 5,5±0,26 4,82±0,24 3,74±0,2

2 5,1 ±0,24 4,77±0,26 4,24±0,22

3 5,6±0,29 4,63±0,13 4,18±0,22

4 5,59±0,28 4,5±0,22 4,6±0,23

5 5,11±0,21 4,72±0,28 4,61±0,25

Ежеквартальный

научно-практический

журнал

Продолжение

День исследования Группа животных

1 2 3

Внутриглазная жидкость

1 1,13±0,05 1,32±0,62 0,68±0,02

2 1,55±0,52 1,8±0,43 0,82±0,04

3 1,8±0,54 1,71 ±0,35 1,37±0,05

4 2,78±0,03* 1,89±0,2 1,53±0,12

5 3,75±0,09* 2,83±0,51 2,02±0,65

Примечание: *Р<0,05, разница достоверна по отношению к предыдущему показателю

После первого дня опыта исследуемый показатель в группе клинически здоровых животных в сыворотке крови уменьшился на 11 %, в группе, где ципрофлоксацин вводился внутривенно возрос на 8 %, в группе, где антибактериальный препарат вводился перорально концентрация ципрофлоксацина превысила предыдущий показатель на 13 %.

Наблюдается понижение концентрации антибактериального препарата в сыворотке крови в четвертый день исследования в группе контроля на 3 %, в группе с индуцированной офтальмопа-тологией и внутривенным введением ципрофлоксацина на 5 %, в группе с индуцированной офтальмологической патологией и перораль-ным введением ципрофлоксацина остается на уровне предыдущего дня.

Следовательно, концентрация ципроф-локсацина была на уровне терапевтической во всех группах уже в первый день после введения препарата и на протяжении всего эксперимента практически не менялась.

На второй день исследований в группе клинически здоровых животных концентрация антибактериального препарата во внутриглазной жидкости увеличилась на 31 %, в группе, где с экспериментально вызванной индуцированной офтальмопатологией вводили внутривенно ци-профлоксацин его концентрация недостоверно возросла на 28 %, в группе где препарат вводили перорально, концентрация недостоверно увеличилась на 19 %.

Исследуемый показатель к четвертым суткам в первой группе возрос на 33 %, во второй группе на 8 %, в третьей на 11 %, следует отметить, что увеличение концентрации ципрофлок-

сацина в группах с индуцированной офтальмологической патологией было недостоверно.

В связи с тем, что терапевтическая концентрация антибактериального препарата во внутриглазной жидкости была достигнута в первых двух группах только к третьему дню, у 4 кроликов отсутствовали клинические признаки офтальмологических патологий и наблюдалось выздоровление. В последней группе только к пятому дню концентрация достигла терапевтических границ. Поэтому только у 2 животных этой группы отмечается полное клиническое выздоровление после проведения терапии. Достоверной разницы в группах с индуцированной офталь-мопатологией не отмечали.

2. Введение лекарственных препаратов начинали одновременно во всех группах, через 1 день после индуцирования офтальмологической патологии у лабораторных животных, при наличии клинических признаков. Их зарегистрировали у всех кроликов.

Сыворотку крови и внутриглазную жидкость брали через 60 минут после утреннего введения антибактериального препарата.

Наступало клиническое выздоровление на 6 день после введения культуры- у 3 животных в группе контроля, у 7 кроликов в группе, где си-нергическими компонентами выступали цере-бролизат и ципрофлоксацин, у 10 животных в группе, где вводились никотиновая кислота с антибактериальным препаратом и у 3 животных в последней группе, что выражалось отсутствием клинических признаков офтальмопатий.

Фармакокинетика концентрации антибактериального препарата в биологических жидкостях показана в т. 2.

Таблица 2 - Концентрация ципрофлоксацина в сыворотке крови и внутриглазной жидкости,

мкг/мг (п = 15; М±т)

День исследования Группа животных

1 2 3 4

Сыворотка крови

1 4,82±0,23 4,4±0,24 4,62±0,24 4,1 ± 0,22

2 4,71±0,26 4,56±0,21 5,44±0,26* 4,2 ± 0,21

3 4,6±0,13 4,83±0,25 3,35±0,16* 4,08 ± 0,21*

4 4,53±0,22 5,94±0,31* 4,29±0,22 3,9 ± 0,19*#

5 4,74±0,24 4,48±0,23# 4,63±0,21 4,32 ± 0,24

Вестник АПК

Ветеринария № 4(20), 2015 ■ ■

Продолжение

День исследования Группа животных

1 2 3 4

Внутриглазная жидкость

1 1,31±0,64 1,12±0,07 1,73±0,1 1,41 ± 0,09

2 1,83±0,46 2,29±0,12# 2,72±0,14*# 1,53 ± 0,08

3 1,7±0,36 2,84±0,13*# 4,91±0,25*# 1,72 ± 0,09

4 1,81±0,22 1,25±0,07# 4,05±0,1*# 1,84 ± 0,09

5 2,85±0,5# 2,29±0,1# 3,74±0,18* 2,81 ± 0,16#

Примечание: * Р<0,05, разница достоверна по отношению к контролю

# Р<0,05, разница достоверна по отношению к предыдущему показателю

На вторые сутки эксперимента в первой группе в сыворотке крови наблюдается понижение на 4 % концентрации ципрофлоксацина, во второй группе, исследуемый показатель возрос на 6 %, в третьей группе, увеличился на 17 %, в четвертой на 4 %.

Наблюдается понижение концентрации антибактериального препарата в сыворотке крови к четвертому дню исследований в первой группе на 3 %, в группе, где вводился ципрофлоксацин и це-ребролизат исследуемый показатель возрос на 16 %, в группе, где фармакотерапия проводилась совместно с никотиновой кислотой концентрация превысила данные предыдущего дня на 22 %, в группе, где синергичными компонентами выступали препарат для повышения общей и специфической резистентности организма животных, включающий селеноорганическое соединение и трутневый гомогенат и ципрофлоксацин концентрация последнего уменьшилась на 5 %.

У всех животных в сыворотке крови терапевтическая концентрация ципрофлоксацина наблюдалась с первого введения и оставалась на этом уровне.

Исследуемый показатель в первой группе во внутриглазной жидкости на второй день экспе-

римента увеличился на 28 %, в группе, где синергичными компонентами выступали цере-бролизат с ципрофлоксацином концентрация последнего возросла на 52 %, в группе, где вводили помимо антибактериального препарата никотиновую кислоту концентрация ципрофлок-сацина увеличилась на 35 % и на 8 % в группе, где вводили ципрофлоксацин и препарат ЮТ.

В контрольной группе к заключительному дню исследований данный показатель возрос на 5 %, во второй группе, уменьшился на 54 %, в третьей группе на 18 %, в четвертой увеличился на 6 %.

Фармакокинетика ципрофлоксацина в биологических жидкостях организма лабораторных животных зависит от целостности гематооф-тальмического барьера (нарушения проницаемости, вызваны индуцированной офтальмологической патологией), путей введения, и влияния синергичных компонентов. Оптимальное применение антибактериального препарата наблюдается с никотиновой кислотой в эритемной дозе, где терапевтическая концентрация ципрофлоксацина достигается в первый день введения.

Литература

1. Шилкин А. Г. Клиническая эффективность ципрофлоксацина при глазных инфекциях у животных с учетом фармакодинами-ческих особенностей // Всё о лечении кошек : материалы Московского междунар. вет. конгресса. М. : Московский вет. web-центр, 2009.

2. Penetration of oral and topical ciprofloxacin into the aqueous humour / S. M. Ghazi-Nouri, J. Lochhead, A. A. Mearza, M. A. Qureshi, G. M. Thompson, G. Cowdrey, M. Firth, R. Moss, A. K. Karim, G. Firth // Clinical and Experimental Ophthalmology. 2003. № 31 (1). P 40-43.

3. Penetration of topical and oral ciprofloxacin into the aqueous and vitreous humor in inflamed eyes / F. Oztürk, S. Kortunay, E. Kurt, S. S. Ilker, N. E. Basci, A. Bozkurt // Retina. 1999. № 19 (3). P. 218-222.

4. Intraocular ciprofloxacin levels after oral administration in silicone oil-filled eyes /

References

1. Shilkin A. G. Clinical efficacy of ciprofloxacin in eye infections in animals, taking into account the pharmacodynamic features materials // Moscow International Veterinary Congress. Everything about the treatment of cats. Moscow veterinary web-center. 2009.

2. Ghazi-Nouri S. M., Lochhead J., Mearza A. A., Qureshi M. A., Thompson G. M., Cowdrey G., Firth M., Moss R., Karim A. K., Firth G. Penetration of oral and topical ciprofloxacin into the aqueous humour // Clinical and Experimental Ophthalmology. 2003. № 31 (1). P 40-43.

3. Ozturk, F. Penetration of topical and oral ciprofloxacin into the aqueous and vitreous humor in inflamed eyes / FF Ozturk, S. Kortunay, E. Kurt, S.S. Ilker, N. E. Basci, A. Bozkurt // Retina. - 1999. - № 19 (3). - P. 218-222.

4. Talwar, D. Intraocular ciprofloxacin levels after oral administration in silicone oil-filled eyes / D. Talwar, A. Kulkarni, R. Azad, S. K. Gupta,

128

,,„ „„„,„,„,„„,„„. Jj Ставрополья

научно-практическии журнал

D. Talwar, A. Kulkarni, R. Azad, S. K. Gupta, T. Velpandian, Y Sharma, Rajpal, N. R. Biswas // Investigative Ophthalmology and Visual Science. 2003. № 44 (2). P. 505.

5. Clearance of liposome-incorporated ciprofloxacin after intravitreal injection in rabbit eyes / B. Wiechens, R. Krausse, J. B. Grammer, D. Neumann, U. Pleyer, G. I. Duncker // Klin Monbl Augenheilkd. 1998. № 213 (5). P. 284-292.

T. Velpandian, Y Sharma, Rajpal, N. R. Biswas // Investigative Ophthalmology and Visual Science. - 2003. - № 44(2). - P. 505.

5. Wiechens, B. Clearance of liposome-incorporated ciprofloxacin after intravitreal injection in rabbit eyes / B. Wiechens, R. Krausse, J. B. Grammer, D. Neumann, U. Pleyer, G. I. Duncker // Klin Monbl Augenheilkd. - 1998. - № 213(5). -P. 284-292.