CC BY
2
ВЕСТНИК РОССИЙСКОГО НАУЧНОГО ЦЕНТРА РЕНТГЕНОРАДИОЛОГИИ (ВЕСТНИК РНЦРР), 2023, Т. 2023, № 4
ОРИГИНАЛЬНАЯ СТАТЬЯ. МОЛЕКУЛЯРНАЯ МЕДИЦИНА
Фармакокинетика пептидного ингибитора Ras-ГТФазы Инг-Рас
В.К. Боженко 1, Т.М. Кулинич 1, Р. Ранджит 1Д3, А.В. Иванов 1, А.М. Шишкин 1, Я.Ю. Киселева 1, О.Б. Князева 1, В.А. Солодкий 1
1 ФГБУ «Российский научный центр рентгенорадиологии» Минздрава России, Россия, 117997, г. Москва, ул. Профсоюзная, д. 86
2 ФГАОУ Российский университет дружбы народов (РУДН), Россия, 117198, г. Москва, ул. Миклухо-Маклая, д. 6
3 ГБУЗ города Москвы "Городская клиническая онкологическая больница №1 Департамента здравоохранения города Москвы", Россия, 117151, г. Москва, Загородное шоссе, д. 18А
Для цитирования: Боженко В.К., Кулинич Т.М., Ранджит Р., Иванов А.В., Шишкин А.М., Киселева Я.Ю., Князева О.Б., Солодкий В.А. Фармакокинетика пептидного ингибитора ЯаБ-ГТФазы Инг-Рас. Вестник Российского научного центра рентгенорадиологии. 2023; 2023(4):9-22. ББК: REPWFZ
Адрес для корреспонденции: Владимир Константинович Боженко, [email protected]
Статья поступила в редакцию 13.11.2023; одобрена после рецензирования 01.12.2023; принята к публикации 08.12.2023.
Резюме
Цель: исследование фармакокинетики лекарственного средства на основании пептидного ингибитора Ras-ГТФазы (Инг-Рас)
Материалы и методы. В исследовании было использовано 36 самцов крыс Sprague-Dawley (SD) и 12 самцов кроликов Калифорнийской породы. Тестируемый препарат вводили животным в двух экспериментальных дозах 15 мг/кг и 50 мг/кг однократно внутривенно: крысам - в хвостовую вену в объеме 2 мл/кг, кроликам - в ушную вену в объеме 1,5 мл/кг. Через 1, 3, 5, 10, 20, 30, 60, 120, 240, 480 минут после введения препарата отбирали образцы крови для исследования. Результаты
Концентрация препарата «Инг-Рас» в плазме крови крыс, определяемая через 1 минуту, составляет порядка 180 мкг/мл (184±12) при дозе 15 мг/кг и 460 мкг/мл (462±28) при дозе 50 мг/кг. Снижение концентрации характеризуется временем половинного убывания порядка 4-5 минут (4,58 минуты при дозе 15 мг/кг, 4,18 минуты при дозе 50 мг/кг). Общее среднее время присутствия препарата в организме - показатель MRT - составляет порядка 5 мин. Величина кажущегося стационарного объема распределения - показатель Vss -составляет порядка 90-100 мл/кг (89,7 мл/кг при дозе 15 мг/кг, 102,8 мл/кг при дозе 50 мг/кг).
Концентрация препарата «Инг-Рас» в плазме крови кроликов, определяемая через 1 минуту, составляет порядка 160 мкг/мл (159±10) при дозе 15 мг/кг и 590 мкг/мл (589±15) при дозе
50 мг/кг. Снижение концентрации характеризуется временем половинного убывания порядка 4-5 минут (5,25 минут при дозе 15 мг/кг, 4,63 минуты при дозе 50 мг/кг). Общее среднее время присутствия препарата в организме - показатель MRT - составляет порядка 6 мин. Величина кажущегося стационарного объема распределения - показатель Vss -составляет порядка 80-85 мл/кг (83,0 мл/кг при дозе 15 мг/кг, 84,5 мл/кг при дозе 50 мг/кг). Заключение. На основании проведенных исследований было показано, что концентрация разработанного пептидного ингибитора Ras-ГТФазы («Инг-рас») снижается временем половинного убывания порядка 4-5 минут (4,58 минуты при введении дозы 15 мг/кг и 4,18 минуты при введении дозы 50 мг/кг) у крыс и (5,25 минут при введении дозы 15 мг/кг и 4,63 минуты при введении дозы 50 мг/кг) у кроликов.
Ключевые слова: Ras, Ras-ГТФазы, ингибитор Ras-ГТФазы, MAPK/ERK сигнальный путь, таргетная терапия, проникающий пептид (cell penetrating peptides, CPP)
Pharmacokinetics of Ras GTPase peptide inhibitor Inh-Ras
V.K. Bozhenko 1, T.M. Kulinich 1, R. Ranjit u'3, A.V. Ivanov 1, A.M. Shishkin 1, Y.Y. Kiseleva 1, O.B. Knyazeva 1, V.A. Solodkiy 1
1 Russian Scientific Center of Roentgenoradiology (RSCRR), 86 Profsoyuznaya St., Moscow, 117997, Russia
2 Peoples' Friendship University of Russia (RUDN University), 6 Miklukho-Maklaya St., Moscow, 117198, Russia
3 State Budgetary Healthcare Center "Municipal Clinical Hospital Number 1" of the Healthcare Department of Moscow City, 18A Zagorodnoye highway, Moscow, 117151, Russia
For Citation: Bozhenko V.K., Kulinich T.M., Ranjit R., Ivanov A.V., Shishkin A.M., Kiseleva Y.Y., Knyazeva O.B., Solodkiy V.A. Pharmacokinetics of Ras GTPase peptide inhibitor Inh-Ras. Vestnik of the Russian Scientific Center of Roentgenoradiology. 2023; 2023(4):9-22(In Russ.). EDN: REPWFZ
Address for correspondence: Vladimir K. Bozhenko, [email protected]
The article was submitted on November 13, 2023; approved after reviewing on December 01, 2023; accepted for publication on December 08, 2023.
Summary
Objective: to study of the pharmacokinetics of a drug based on a peptide inhibitor of Ras-GTPase (Ing-Ras)
Materials and methods. Thirty-six male Sprague-Dawley (SD) rats and 12 male California rabbits were used in the experiment. The experimental drug was administered to animals in two doses of 15 mg/kg and 50 mg/kg once intravenously: rats - in the tail vein in the volume of 2 ml/kg, rabbits - in the ear vein in the volume of 1.5 ml/kg. Blood samples were taken 1, 3, 5, 10, 20, 30, 60, 120, 240, 480 minutes after drug administration. Results
The concentration of the drug "Ing-Ras" in the blood plasma of rats after 1 minute is about 180 pg/ml (184±12) at a dose of 15 mg/kg and 460 pg/ml (462±28) at a dose of 50 mg/kg. The decrease in concentration is characterized by its half-life of about 4-5 minutes (4.58 minutes at a dose of 15
mg/kg, 4.18 minutes at a dose of 50 mg/kg). The mean residence time (MRT) of the drug is about
5 minutes. The steady-state volume of distribution (Vss) is about 90-100 ml/kg (89.7 ml/kg at a dose of 15 mg/kg, 102.8 ml/kg at a dose of 50 mg/kg).
The concentration of the drug "Ing-Ras" in the blood plasma of rabbits after 1 minute is about 160 pg/ml (159±10) at a dose of 15 mg/kg and 590 pg/ml (589±15) at a dose of 50 mg/kg. The decrease in concentration is characterized by its half-life of about 4-5 minutes (5.25 minutes at a dose of 15 mg/kg, 4.63 minutes at a dose of 50 mg/kg). The mean residence time (MRT) of the drug is about
6 minutes. The steady-state volume of distribution (Vss) is about 80-85 ml/kg (83.0 ml/kg at a dose of 15 mg/kg, 84.5 ml/kg at a dose of 50 mg/kg).
Conclusion. Based on the studies conducted, it was shown that the concentration of the developed peptide inhibitor of Ras-GTPase ("Ing-Ras") decreases with a half-life of about 4-5 minutes (4.58 minutes with a dose of 15 mg/kg and 4.18 minutes with a dose of 50 mg/kg) in rats and (5.25 minutes with a dose of 15 mg/kg and 4.63 minutes with a dose of 50 mg/kg) in rabbits.
Key words: Ras, Ras GTPases, Ras GTPase inhibitor, MAPK/ERK signaling pathway, targeted therapy, CPP (cell penetrating peptides)
Введение
Многоклеточные организмы имеют сложную структуру, и для того, чтобы существовать и функционировать должным образом, каждая клетка должна быть способна передавать сигнал другим клеткам. Для общения эти клетки часто посылают молекулярные химические сигналы, которые действуют на рецепторы других клеток. Существуют различные варианты передачи этих сигналов. Клетки могут сами вырабатывать сигналы, направленные на их собственные рецепторы. Такой механизм называется аутокринными сигналами [1]. Если сигналы вырабатываются клеткой и направляются к клеткам-мишеням, находящимся рядом, путем пассивной диффузии через межклеточную жидкость, это называется паракринной сигнализацией [2]. А эндокринные сигналы, это сигналы, которые вырабатываются клеткой и направляются к клеткам-мишеням, находящимся далеко. Примерами такой сигнализации являются гормоны, которые выделяются в кровь, и цитокины, которые могут высвобождаться в месте повреждения и воздействовать, например, на мозг, вызывая лихорадку [3].
Сигнальные молекулы или лиганды могут быть гидрофобными (имеют тенденцию отталкивать воду) или гидрофильными (имеют тенденцию оставаться в воде) (рис. 1). Гидрофобные сигнальные молекулы не могут свободно плавать во внеклеточном пространстве, поэтому они доставляются в клетки-мишени белками-носителями. Гидрофобные молекулы могут диффундировать через клеточную мембрану и связываться с белками-рецепторами внутри клетки-мишени либо в цитоплазме, либо в ядре. Большинство сигнальных молекул являются гидрофильными, поэтому они могут свободно плавать во внеклеточном пространстве, чтобы достичь клеток-мишеней, но затем не могут пересечь клеточную мембрану [4]. Чтобы передать сигнал гидрофильные молекулы связываются с рецепторами на поверхности клетки. Эти рецепторы представляют собой трансмембранные белки с внеклеточным концом, который связывается с лигандом (сигнальной молекулой), и внутриклеточным концом, который запускает сигнальный путь внутри клетки. После этого происходит трансдукция. Это означает, что рецепторный белок
изменяется и это активирует внутриклеточные молекулы - вторичные мессенджеры, и в конце происходит ответ клеток на сигнал [5].
Внутриклеточный рецептор Рис. 1. Мембранный и внутриклеточный рецепторы [6].
Существуют три основных класса рецепторов: рецепторы, связанные с G-белками, рецепторы, связанные с ферментами, и рецепторы ионных каналов [7] (рис. 2).
Рис. 2. Разные классы рецепторов.
Из этих трех классов рецепторов, каналообразующие рецепторы вызывает открытие ионного канала на клеточной мембране после связывания лиганда с ними. Рецепторы, связанные с G-белками, в основном, тоже активируются после связывания лиганда и влияют на ферменты, которые образуют вторичные мессенджеры и передают сигнал на внутриклеточные белки. И, наконец, рецепторы с ферментативной активностью активируют свой внутренний домен при взаимодействии с лигандом, который имеет каталитическую активность. Именно этот рецептор связан с RAS (Retrovirus Associated DNA Sequences/Rat sarcoma).
Семейство генов RAS включает 3 гена: KRAS, HRAS, NRAS. Первые два гена получили название от своих гомологов, выделенных из линий вирусов мышиной саркомы Kirsten и Harvey, последний был идентифицирован в клеточной линии нейробластомы. Три гена кодируют четыре варианта протеинов - два типа KRAS, А и В, и по одному типу HRAS и NRAS. Все они относятся к белкам, связывающим энергетическую молекулу ГТФ. RAS-белки могут существовать в двух формах: неактивной, GDP, и активной, GTP-связанной. Благодаря собственной GTP-азной активности, а также под действием факторов обмена (Sos и др.), белок RAS циклически переходит из GTP-связанной активной формы в GDP-связанную неактивную и обратно.
В норме RAS находится преимущественно в неактивной, GDP-связанной форме. Активация RAS регулируется рецепторной тирозинкиназой EGFR. После связывания рецепторной внеклеточной части тирозинкиназы с фактором роста и ее димеризации происходит взаимное фосфорилирование ее внутриклеточных доменов. Фосфорилирование создает активную конформацию киназы. Образование активного комплекса RAS-GTP происходит в присутствии активирующего GTP-азу белка GAP, в сотни раз ускоряющего гидролиз. После гидролитического превращения GTP в GDP RAS снова инактивируется. Сигнал прерывается. Чтобы воспринять новый сигнал, если он еще существует вне клетки, цикл реактивации должен быть повторен. Таким образом, каскадная последовательность реакций сигнального пути RAS действует как включатель, определяющий регуляцию
генной экспрессии, необходимую для реализации деления или дифференцировки клетки
(рис. 3).
Рис. 3. Сигнальный каскад RAS [8].
RAS-белки часто упоминают как протоонкогенные продукты: их постоянная активация ведет к злокачественному перерождению клеток. Характерный механизм перерождения RAS - точечные мутации в соответствующих генах. Мутации в гене KRAS в опухолях толстой кишки встречаются в 30-60% случаев. Наиболее часто мутации KRAS определяются в экзоне 2, кодонах 12 и 13. Однако описаны мутации в экзоне 3, кодоне 61, и в экзоне 4, кодонах 117 и 146. Мутации в гене NRAS при коло-ректальном раке составляют до 5%. Мутации в гене HRAS при аденокарциноме толстой кишки не описаны (табл. 1).
Табл. 1. Мутации генов семейства RAS при злокачественных опухолях [9]
Орган Тип опухоли Мутации (%)
HRAS KRAS NRAS
Колоректальный рак Аденокарцинома 0 42 5
Желчные пути Аденокарцинома 0 35 2
Мочевой пузырь Уротелиальная карцинома 12 4 2
Печень Гепатоцеллюлярный рак 0 4 4
Легкое Крупноклеточный рак 4 21 4
Аденокарцинома 0 16 1
Поджелудочная Протоковая 0 69 1
железа аденокарцинома
Эндокринная опухоль 0 1 75
Кожа Меланома 1 2 20
Ras - один из самых распространенных человеческих онкогенов, но до сих пор ни один зарегистрированный противораковый препарат не действует на эту мишень. Исследования показывают, что 25% всех опухолей имеют нарушение MAPK/ERK сигнального пути вследствие мутаций генов семейства RAS. Этот показатель возрастает до 50% при колоректальном раке и до 90% при опухолях таких локализаций, как рак поджелудочной железы и нейробластома. Поскольку мутации RAS являются частой причиной опухолевого генеза, продукт этих мутаций представляет собой перспективную молекулярную мишень для разработки и поиска новых противоопухолевых препаратов. Таким образом, проведение доклинических исследований препарата на основе пептидного ингибитора Ras-ГТФазы является актуальной и, несомненно, практически важной задачей [10].
Разрабатываемое противоопухолевое лекарственное средство представляет собой химерный пептид, на N-конце которого находится интернализуемая последовательность, способная проникать сквозь плазматическую мембрану эукариотических клеток и переносить через мембрану другие полипептиды. С-конец пептида представляет собой фрагмент Raf-киназы, который связывается с Ras-ГТФазами. Связывание пептида препятствует образованию тройного комплекса Ras-Raf-GTP, что приводит к ингибированию сигнального пути MAPK/ERK. При этом N-концевая последовательность химерного пептида необходима для проникновения С-концевой последовательности в клетку. Мутации генов Ras-ГТФаз, которые приводят к гиперактивации сигнального пути MAPK/ERK, наблюдаются при многих онкологических болезнях. Мутации приводят к тому, что Ras-киназа постоянно находится в комплексе с GTP. Двойной комплекс Ras-GTPc с высокой аффинностью связывает Raf-киназу, в результате чего образуется активный тройной комплекс Ras-Raf-GTP, который фосфорилирует киназу MEK и таким образом передает сигнал дальше по киназному каскаду. Разрабатываемый препарат связывается с активным комплексом Ras-GFP через сайт связывания Raf-киназы и предотвращает образование активного тройного комплекса Ras-Raf-GTP, тем самым ингибируя сигнальный путь MAPK/ERK.
Материалы и методы
Фармакокинетика пептидного ингибитора Ras-ГТФазы была изучена на 36 самцах крыс Sprague-Dawley (SD) и 12 самцах кроликов калифорнийской породы (табл. 2). Тестируемый препарат вводили животным в двух экспериментальных дозах 15 мг/кг и 50 мг/кг однократно внутривенно: крысам - в хвостовую вену в объеме 2 мл/кг, кроликам - в ушную вену в объеме 1,5 мл/кг. Через 1, 3, 5, 10, 20, 30, 60, 120, 240, 480 минут после введения препарата отбирали образцы крови в пробирки с антикоагулянтом, центрифугировали для получения плазмы, которую хранили при -20 оС до момента передачи на анализ в аналитическую лабораторию. Количественный анализ ингибитора Ras-ГТФазы в плазме крови был выполнен с применением высокоэффективной жидкостной хроматографии с масс-спектрометрическим детектированием (ВЭЖХ-МС/МС) системы
8Ышаё2и ЬС-30. Результаты представлены в виде среднего значения ± стандартное отклонение.
Табл. 2. Исследованные группы животных и дозы препарата: ингибитора Ras-ГТФазы в 0,9% растворе №С1
Животные № Доза Количество Время забора крови (минут
группы препарата мг/кг животных (самцы) после введения)
Крысы 1 6 1, 10, 60, 480
2 50 6 3, 20, 120
3 6 5, 30, 240
4 6 1, 10, 60, 480
5 15 6 3, 20, 120
6 6 5, 30, 240
Кролики 1 2 50 15 6 6 1, 3, 5, 10, 20, 30, 60, 120, 240, 480
Данное исследование выполнялось в соответствии с требованиями действующего Руководства по проведению доклинических исследований лекарственных средств (под ред. А.Н. Миронова, М.: Гриф и К, 2012) и согласно Правилам лабораторной практики в Российской Федерации (Приказ Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации №708н от 23.08.2010 и Национальный стандарт Российской федерации, ГОСТ Р 53434 - 2009).
Результаты и обсуждение
Полученные результаты позволяют сделать ряд выводов о фармакокинетике ингибитора RAS-ГТФазы при внутривенном способе введения у крыс и кроликов. Концентрация ингибитора RAS-ГТФазы в плазме крови крыс, определяемая через 1 минуту, составляет порядка 180 мкг/мл (184±12) при дозе 15 мг/кг (рис. 4) и 460 мкг/мл (462±28) при дозе 50 мг/кг (рис. 5). Снижение концентрации характеризуется временем половинного убывания порядка 4-5 минут (4,58 минуты при дозе 15 мг/кг; 4,18 минуты при дозе 50 мг/кг). Общее среднее время присутствия препарата в организме составляет порядка 5 мин. Величина кажущегося стационарного объема распределения составляет порядка 90100 мл/кг (89,7 мл/кг при дозе 15 мг/кг; 102,8 мл/кг при дозе 50 мг/кг).
Концентрация ингибитора RAS-ГТФ-азы в плазме крови кроликов, определяемая через 1 минуту составляет порядка 160 мкг/мл (159±10) при дозе 15 мг/кг (рис. 6) и 590 мкг/мл (589±15) при дозе 50 мг/кг (рис. 7). Снижение концентрации характеризуется временем половинного убывания порядка 4-5 минут (5,25 минут при дозе 15 мг/кг, 4,63 минуты при дозе 50 мг/кг). Общее среднее время присутствия препарата в организме составляет порядка 6 мин. Величина кажущегося стационарного объема распределения составляет порядка 80-85 мл/кг (83,0 мл/кг при дозе 15 мг/кг; 84,5 мл/кг при дозе 50 мг/кг) (табл. 3).
Рис. 4. Концентрация субстанции ингибитора RAS-ГТФ-азы в плазме крови крыс (по оси ординат) с дозой 15 мг/кг. Цветом обозначены номера групп.
Рис. 5. Концентрация субстанции ингибитора RAS-ГТФ-азы (по оси ординат) в плазме крови крыс с дозой 50 мг/кг. Цветом обозначены номера групп.
200
150
100
50
1 мин 3 мин 5 мин 10 мин 20 мин 30 мин 60 мин 120 мин 240 мин 480 мин группа 1 группа 2 группа 3 группа 4 группа 5 группа 6
Рис. 6. Концентрация субстанции ингибитора RAS-ГТФ-азы (по оси ординат) в плазме крови кроликов с дозой 15 мг/кг.
0
700
600
500
400
300
200
100
1 мин 3 мин 5 мин 10 мин 20 мин 30 мин 60 мин 120 мин 240 мин 480 мин группа 1 группа 2 группа 3 группа 4 группа 5 группа 6
0
Рис. 7. Концентрация субстанции ингибитора RAS-ГТФ-азы (по оси ординат) в плазме крови кроликов с дозой 50 мг/кг.
Табл. 3. Фармакокинетические показатели субстанции ингибитора ЯЛБ-ГТФ-азы в плазме крови крыс и кроликов
Группа/доза Cmax (мкг/мл) AUC (0^1) (час*мкг/мл) AUC (0^8) (час*мкг/мл) Cl (л/ч*кг) AUMC (часА2* нг/мл)
Крысы, 15 мг/кг 160,71 13,31 13,32 1,13 1,06
Крысы, 50 мг/кг 468,02 37,81 37,82 1,32 2,94
Кролики, 15 мг/кг 180,63 17,31 17,35 0,86 1,69
Кролики, 50 мг/кг 591,78 56,04 56,08 0,89 5,39
Группа/доза MRT (мин) V0 (мл/кг) Vss (мл/кг) T1/2 (мин)
Крысы, 15 мг/кг 4,78 93,3 89,7 4,58
Крысы, 50 мг/кг 4,67 106,8 102,8 4,18
Кролики, 15 мг/кг 5,87 83,0 84,5 5,25
Кролики, 50 мг/кг 5,77 84,5 85,7 4,63
Примечание. Cmax: максимальная концентрация; AUC(o —>1): площадь под фармакокинетической кривой «концентрация лекарственного вещества - время», к 1 часу; AUC(0—8): площадь под фармакокинетической кривой «концентрация лекарственного вещества - время», к 8 часам; Cl: клиренс; AUMC(o—t): площадь под фармакокинетической кривой «концентрация лекарственного веществахвремя - время», MRT: среднее время пребывания в организме; Vo: центральный объем распределения; Vss: стационарный объем распределения; T1/2: время полувыведения.
Заключение
На основании результатов исследования были получены следующие характеристики исследуемого препарата:
• Концентрация ингибитора RAS-ГТФазы в плазме крови, определяемая через 1 минуту, составляет у крыс порядка 180 мкг/мл (184±12) при введении дозы 15 мг/кг и 460 мкг/мл (462±28) при введении дозы 50 мг/кг; у кроликов - порядка 160 мкг/мл (159±10) при введении дозы 15 мг/кг и 590 мкг/мл (589±15) при введении дозы 50 мг/кг.
• Снижение концентрации характеризуется временем половинного убывания порядка 4-5 минут (4,58 минуты при введении дозы 15 мг/кг и 4,18 минуты при введении дозы 50
мг/кг) у крыс и (5,25 минут при введении дозы 15 мг/кг и 4,63 минуты при введении дозы 50 мг/кг) у кроликов.
• Величина кажущегося стационарного объема распределения (Vss) составляет порядка 90-100 мл/кг (89,7 мл/кг при введении дозы 15 мг/кг и 102,8 мл/кг при введении дозы 50 мг/кг) у крыс и порядка 80-85 мл/кг (83,0 мл/кг при введении дозы 15 мг/кг и 84,5 мл/кг при введении дозы 50 мг/кг).
Вклад авторов. В.К. Боженко: научное руководство, концепция исследования, развитие методологии; Т.М. Кулинич: концепция исследования, развитие методологии, проведение экспериментальных исследований; Р. Ранджит: статистическая обработка, подготовка иллюстративного материала; А.В. Иванов: сбор и обработка информации, проведение экспериментальных исследований; А.М. Шишкин: проведение экспериментальных исследований, написание исходного текста, итоговые выводы; Я.Ю. Киселева: проведение экспериментальных исследований, написание исходного текста, итоговые выводы; О.Б. Князева: статистическая обработка, подготовка иллюстративного материала; В.А. Солодкий: научное руководство, концепция исследования, развитие методологии. Все авторы прочитали и согласились с версией рукописи, представленной для публикации.
Финансирование - собственные средства ФГБУ «РНЦРР» Минздрава России.
Декларация по этике для исследований с использованием животных
Протокол исследования на животных был одобрен независимым этическим комитетом ФГБУ РНЦРР Минздрава России, протокол № 5 от 27.05.2022 г.
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов. Список литературы
1. Ungefroren H. Autocrine TGF-P in Cancer: Review of the Literature and Caveats in Experimental Analysis. Int J Mol Sci. 2021 Jan; 22(2):977. doi: 10.3390/IJMS22020977.
2. Roy S, Kornberg TB. Paracrine signaling mediated at cell-cell contacts. Bioessays. 2015 Jan; 37(1):33. doi: 10.1002/BIES.201400122.
3. Reyes P, Ashraf MA, Brown KN. Physiology, Cellular Messengers. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2023 Apr; PMID: 30844181.
4. Miller EJ, Lappin SL. Physiology, Cellular Receptor. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2022 Sept; PMID: 32119290.
5. Halazy S. Signal Transduction: An Exciting Field of Investigation for Small Molecule Drug Discovery. Mol A J Synth Chem Nat Prod Chem. 2003; 8(4):358. doi: 10.3390/80400349.
6. Alberts B, Johnson A, Lewis J, Raff M, Roberts K, Walter P. Molecular Biology of the Cell. Vol. 74. 4th edition. New York: Garland Science; 2002, PMID: 23752099.
7. Heldin CH, Lu B, Evans R, Gutkind JS. Signals and Receptors. Cold Spring Harb Perspect Biol. 2016 Apr; 8(4):a005900. doi: 10.1101/CSHPERSPECT.A005900.
8. Peeters M, Bennett L, Zhao Z, Barber B, Zhou X, Zhang J, et al. Panitumumab (PMAB) in combination with chemotherapy (CT) versus CT alone: health-related quality of life (HRQOL) in patients (PTS) with wild-type (WT) KRAS metastatic colorectal cancer (MCRC). Ann Oncol. 2011; 22(suppl. 5):v24-v24.
9. Российское общество клинической онкологии. Мутации генов семейства RAS.
Доступно по: http://www.cancergenome.ru/mutations/RAS/. Дата обращения: 26.08.2023.
10. Кулинич ТМ, Шишкин АМ, Иванов АВ, Каминский ВВ, Боженко ВК. Изучение противоопухолевых свойств пептидной конструкции, включающей интернализуемую последовательность и ингибитор Ras-ГТФазы, в отношении клеток линий рака толстой кишки (НТ29) и рака яичника (ОА'^42, ОУСАЯ-З). Вестник Российского Научного Центра Рентгенорадиологии. 2021; 21(4):100—120.
Информация об авторах
Владимир Константинович Боженко - д.м.н., профессор, заслуженный врач РФ, заведующий отделом молекулярной биологии и экспериментальной терапии опухолей ФГБУ «Российский научный центр рентгенорадиологии» Минздрава России. ORCID: https://orcid.org/0000-0001-8351-8152
Татьяна Михайловна Кулинич - к.м.н., заведующая лабораторией иммунологии и онкоцитологии, ФГБУ «Российский научный центр рентгенорадиологии» Минздрава России. ORCID: https://orcid.org/0000-0003-2331-5753
Раджеш Ранджит - аспирант и ассистент кафедры, ФГАОУ Российский университет дружбы народов (РУДН); ФГБУ «Российский научный центр рентгенорадиологии» Минздрава России; врач онколог, ГБУЗ ГКОБ №» 1 ДЗМ. ORCID: https://orcid.org/0000-0002-4255-4197
Андрей Валерьевич Иванов - к.м.н., старший научный сотрудник лаборатории иммунологии и онкоцитологии ФГБУ «Российский научный центр рентгенорадиологии» Минздрава России. ORCID: https://orcid.org/ 0000-0001-6660-5895
Александр Михайлович Шишкин - к.м.н., старший научный сотрудник лаборатории иммунологии и онкоцитологии, ФГБУ «Российский научный центр рентгенорадиологии» Минздрава России. ORCID: https://orcid.org/0000-0003-4492-9543
Яна Юрьевна Киселёва - к.м.н., научный сотрудник лаборатории иммунологии, онкоцитологии и клеточных технологий, ФГБУ «Российский научный центр рентгенорадиологии» Минздрава России. ORCID: https://orcid.org/0000-0002-5530-0591 Оксана Борисовна Князева - младший научный сотрудник лаборатории клеточной и генной терапии, ФГБУ «Российский научный центр рентгенорадиологии» Минздрава России. ORCID: https://orcid.org/0000-0001-8382-3579
Владимир Алексеевич Солодкий - д.м.н., академик РАН, профессор, заслуженный врач РФ, директор ФГБУ «Российский научный центр рентгенорадиологии» Минздрава России. ORCID: https://orcid.org/0000-0002-1641-6452
Information about the authors
Vladimir K. Bozhenko - Doctor of Medical Sciences, Professor, Honored Doctor of the Russian Federation, Head of the Department of Molecular Biology and Experimental Tumor Therapy, Russian Scientific Center of Roentgenoradiology. ORCID: https://orcid.org/0000-0001-8351-8152
Tatyana M. Kulinich - Candidate of Medical Sciences, Head of the Laboratory of Immunology and Oncocytology, Russian Scientific Center of Roentgenoradiology. ORCID: https://orcid.org/ 0000-0003-2331-5753
Rajesh Ranjit - Oncologist, PhD student and assistant at the Department of Oncology, Radiology and Nuclear Medicine, Peoples' Friendship University of Russia; Russian Scientific Center of
Roentgenoradiology; Municipal Clinical Oncology Hospital No. 1 of the Moscow City Health Department. ORCID: https://orcid.org/0000-0002-4255-4197
Andrey V. Ivanov - Candidate of Medical Sciences, Senior Researcher, Laboratory of Immunology and Oncocytology, Russian Scientific Center of Roentgenoradiology. ORCID: https://orcid.org/ 0000-0001-6660-5895
Alexander M. Shishkin - Candidate of Medical Sciences, Senior Researcher, Laboratory of Immunology and Oncocytology, Russian Scientific Center of Roentgenoradiology. ORCID: https://orcid.org/0000-0003-4492-9543
Yana Y. Kiseleva - Candidate of Medical Sciences, Senior Researcher, Laboratory of Immunology and Oncocytology, Russian Scientific Center of Roentgenoradiology. ORCID: https://orcid.org/0000-0002-5530-0591
Oksana B.Knyazeva - Junior Researcher, Laboratory of Cell and Gene Therapy, Russian Scientific Center of Roentgenoradiology. ORCID: https://orcid.org/0000-0001-8382-3579 Vladimir A. Solodkiy - Doctor of Medical Sciences, Academician of the Russian Academy of Sciences, Professor, Honored Physician of the Russian Federation, Director of the Russian Scientific Center of Roentgenoradiology. ORCID: https://orcid.org/ 0000-0002-1641-6452
