CC BY
196
ХИМИЯ
Вестн. Ом. ун-та. 2014. № 4. С. 57-64.
УДК 54.02
А.В. Матвеев, Д.Ю. Носковец
ФАРМАКОКИНЕТИЧЕСКОЕ МОДЕЛИРОВАНИЕ И ДОЗИМЕТРИЧЕСКОЕ ПЛАНИРОВАНИЕ РАДИОЙОДТЕРАПИИ ТИРЕОТОКСИКОЗА
Разработана математическая модель фармакокинетики тиреотропного радиофармпрепарата при его пероральном поступлении в организм. На основе данной модели осуществлены расчеты индивидуальных поглощенных доз в щитовидной железе, желудке и кровеносной ткани. Проведено сравнение с используемыми в клинической практике полуэмпирическими формулами.
Ключевые слова: радиойодтерапия, моделирование, тиреотоксикоз.
Введение
В настоящее время в России ядерная медицина и основанные на ней принципы и методы диагностики и лечения пациентов с помощью радиоактивных изотопов и фармпрепаратов приобретают огромное значение в здравоохранении. Самым распространенным из неонкологических заболеваний щитовидной железы, в том числе в Омской области, является диффузный токсический зоб, а его лечение изотопом I-131 носит название ра-диойодтерапии [1]. В данной работе в качестве такого препарата используется натрия йодид-131, вводимый пациенту per os натощак в форме раствора или капсул с терапевтической радиоактивностью около 1 ГБк. Изотоп йода распадается по схеме 131I ^ 131Xe + -1e + v, что обусловливает преимущественно ^-излучение данного радиофармпрепарата (РФП). Успешность проведения радионуклидной терапии (РНТ) зависит от того, удалось ли реализовать лечебную поглощенную дозу в критическом органе (щитовидная железа), которая, в свою очередь, зависит от того, насколько точно определена кинетика накопления РФП в нем. В России основной опыт и знания о клинических и физико-технических аспектах РНТ с I-131 сосредоточены в Медицинском радиологическом центре Российской академии медицинских наук (г. Обнинск) [2-4], хотя в последние годы активно появляются радиологические центры и в других регионах, что обусловлено чрезвычайной важностью данной проблемы, в том числе в диагностике и лечении онкологических заболеваний. Обобщение физико-технических аспектов РНТ позволит выявить общие и специфические вопросы для каждого из заболеваний независимо от частных медицинских задач.
Одним из наиболее важных этапов РНТ является дозиметрическое планирование. Задача медицинского физика - обеспечение назначенной поглощенной дозы в критическом органе пациента. Гарантии клинического предсказания РНТ могут быть обеспечены только при последовательном применении методик индивидуального дозиметрического планирования. В настоящее время в клинической практике используются весьма упрощенные методики определения дозиметрических характеристик
[5], чем объясняется значительное количество неэффективных случаев прогноза РНТ. Стандартное радиометрическое оборудование позволяет определять лишь общую радиоактивность накапливаемого в щитовидной железе йода, что не охватывает всего возможного разнообразия клинических ситуаций. Таким образом, остается до сих пор не решенным ряд проблем, связанных с дозиметрическим планированием: проблема индивидуального дозиметрического планирования; существенное различие в величине формирующейся локальной поглощенной дозы и усредненной по щитовидной железе дозы, обычно используемой в клинической практике; невозможность однозначно связать величину поглощенной радиационной дозы с результатом лечения.
© А.В. Матвеев, Д.Ю. Носковец, 2014
58
А.В. Матвеев, Д.Ю. Носковец
Целью нашей работы стало создание физико-математической модели фармакокинетики тиреотропного РФП (NaI-131), определение транспортных констант абсорбции, тиреоидного обмена и экскреции при сопоставлении модельных результатов с количественными радиометрическими данными радиойодтерапии пациентов с тирео-токсическим зобом, дозиметрическое планирование и расчет поглощенных доз в критических органах (верхние отделы желудочно-кишечного тракта, щитовидная железа, кровь, мочевыделительная система). Нами были использованы принципы и методы фармакокинетики (камерное моделирование) [6], метод Хука - Дживса для нахождения минимума функции нескольких переменных [7] при определении значений транспортных констант с использованием количественных данных радиометрии щитовидной железы пациентов с введенным РФП и методика расчета поглощенных доз через найденные в процессе моделирования функции активностей введенного РФП в критических органах [5].
Наша модель при пероральном введении NaI-131 включает камеру желудка и тонкого кишечника (относительная активность РФП в ней Fo), камеру крови (Fh), камеру щитовидной железы (Ft) и камеру мочевыделительной системы (Fu). Соответствующие транспортные константы - константа абсорбции Ко, константы тиреоидного обмена Кнт, Ктн, константа экскреции Кни. Также учтен радиоактивный распад изотопа I-131, константа распада которого А = 0,0036 ч-1. В качестве количественных клинических данных радиометрии области щитовидной железы, необходимых для идентификации параметров моделирования, были использованы доступные нам из литературы результаты сцинти-графического исследования трех пациентов с диффузным токсическим зобом (см. [2-4] и ссылки в них).
Формулировка модели и расчет дозиметрических характеристик
Для описания фармакокинетики радиойода и последующей дозиметрии критических органов нами в данной работе используется четырехкамерная модель (из четырех компартментов), геометрическая схема которой представлена на рис. 1. Данная математическая модель включает в себя камеру желудочно-кишечного тракта (Gaster), камеру кровеносной системы (Hemia), камеру щитовидной железы (Thyreoidea) и камеру мочевыделительной системы (Urina). Функции удержания активности радиойода
в четырех камерах обозначены нами как Fo, Fh, Ft и Fu соответственно.
Рис. 1. Геометрическая иллюстрация фармакокинетической модели
Система дифференциальных уравнений в рамках данной модели принимает вид:
dF„(t) _ dt
dFH (t) _ dt
< -{KHT + dFT (t) _ dt
dFu (t) _ „ dt
+^)Fo(t),
K„ F„(t) + KtHFt (t) -Khu +X)Fh (t),
KhtFh (t) -(th +Л) Ft (t), KhuFh (t) -AFv (t),
(1)
где А = 0,0036 ч-1 - постоянная распада I-131, а Ко, Кнт, Ктн и Кни - вариационные параметры межкамерных коммуникаций (фармакокинетические параметры). С фармакокинетической точки зрения, параметры Ко, Кнт, Ктн и Кни задают удельные скорости обмена радиойода между соседними камерами и носят название транспортных констант [6]. Функции удержания активности в камерах удобно выражать в относительных единицах, принимая введенную активность РФП Ао за условную единицу. Таким образом, эти функции задают относительную активность радиойода в камерах и могут принимать значения от 0 до 1. С учетом перорального введения NaI-131 в организм (обычно в виде раствора или в желатиновых капсулах) начальные условия для системы уравнений (1) запишутся как
Fo(0) = 1, Fh(0) = 0, Ft(0) = 0, Fu(0) = 0. (2)
Решение системы уравнений (1) с начальными условиями (2) может быть найдено аналитически:
F„ _ exp(-(K„ +A)t):
Fh _-^*{Pi(Km +A-al)exp(-alt) -P2(Km +^-a2)exp(-a2t) + e(Km -K„)exp(-(K„ + A)t)}, Ft _ Ь{в exp(-at) - в exp(-a2t) + Д exp(-(K„ + A)f)},
K
(3)
Фармакокинетическое моделирование и дозиметрическое планирование...
59
Fu =
КМ Ктн + Л а
л - а Кнт
{ехр(-ц?) — exp(- Л)}
KHUb в2 Ктн + Л С2
'^^нт
{ехр(-а2?) - ехр(-Л?)} +
ККД . КШ__К±{ - ехр(-К0/)}ехр(-ЛО .
К 0 Кнт
Параметры ai, a2, b, Pi, P2, вз являются сложными функциями транспортных констант Ко, Kht, Kth, Khu и постоянной распада А. Поскольку выражения для них являются очень громоздкими, мы не приводим их здесь.
С целью построения кривых «Активность
- время» в соответствии с найденными выражениями для относительных активностей (3) необходимо идентифицировать фармакокинетические параметры - транспортные константы Ко, Kht, Kth и Khu. Значения транспортных констант для каждого пациента являются сугубо индивидуальными и зависят от целого ряда их анатомо-физиологических характеристик, этиопатогенеза и других особенностей тиреотоксикоза, наличия сопутствующих заболеваний и т. п. В данном случае необходимо использовать количественные клинические данные, полученные в процессе радиойодтерапии для каждого пациента в отдельности. Ими могут быть результаты радиометрии или сцинтиграфии щитовидной железы или радиометрический анализ крови пациента, взятой внутривенно через определенные моменты времени после введения РФП в организм. Отметим, что первый способ получения экспериментальных значений активности радиойода в организме является предпочтительным и чаще используется в практике [5]. Радиометрия крови обладает рядом недостатков - метод является инвазивным, связан с неудобством периодического забора крови из вены пациента. К тому же вместе с кровью забирается и часть радиойода из организма, что может приводить к большим погрешностям полученных значений по сравнению с радиометрией щитовидной железы.
Задача идентификации фармакокинетических параметров математической модели (3) решается с помощью функционала невязки F (Ко, Kht, Kth, Khu), который задает меру отклонения расчетной (теоретической, модельной) характеристики от ее экспериментальных значений (клинических данных) в заданные моменты времени ti. С учетом двух описанных выше способов получения экспериментальных данных выражения для функционала невязки можно записать как
N 2
F (К) = £ { ({ ) - Fr (t)} (4)
i=1
- при радиометрии щитовидной железы и
N 2
F(К) = {) - FT (ti)} (5)
i=l
- при радиометрическом анализе крови (in vitro). Здесь К = [Ко, Kht, Kth, Khu] — вектор
фармакокинетических параметров. Для определения истинных индивидуальных значений транспортных констант требуется решить вариационную задачу по нахождению минимума функционала (4) или (5), т. е.
dF (К)
дК
= 0
Ко > 0, Кнт > 0, Ктн >0,К ни >0
(б)
при условии положительных значений Ко, Kht, Kth, Khu, которые в данном случае приобретают смысл вариационных параметров. Найденные таким образом истинные значения транспортных констант далее подставляются в выражения (3) для построения кривых «Активность — время» и расчета индивидуальных дозиметрических характеристик.
Зная временные зависимости функций накопления-выведения радиойода в ком-партментах, можно рассчитать поглощенные радиационные дозы в критических органах, моделируемых соответствующими кинетическими камерами. Поглощенная доза в щитовидной железе определяется по расчетной зависимости относительной активности I-131 в камере щитовидной железы FT(t), причем принимается во внимание только вклад от в-частиц (именно они оказывают терапевтический эффект):
Dj.
= kA0 < ES>
Шт
I Ег (t)dt,
(7)
где <Efi> — средняя энергия в-частиц распада изотопа I-131, равная 0.18 МэВ/распад [5], Ао — начальная терапевтическая активность РФП в мКи, тт — масса щитовидной железы с токсическим зобом в граммах, t — время терапевтического воздействия РФП в часах. В формуле (7) используется константа пропорциональности к обеспечивающая переход к единицам измерения поглощенной дозы Dt в Гр. Подставляя найденную зависимость FT(t) из выражения (3) в интегральную формулу (7), после вычисления интеграла получаем аналитическое выражение для поглощенной дозы в щитовидной железе:
A < ES> f D = k-°-S— b
Шт
S в + в
\
vai
--— + a
К0 +Л
Аналогично вычисляются поглощенные дозы на другие критические органы. Доза на кровь, хорошо снабжаемые и омываемые кровью органы, красный костный мозг определяется по расчетной зависимости относительной активности I-131 в крови FH(t): A < E„>Z
---S— I Fн (t)dt, (8)
шн i
^ = k-
после интегрирования:
60
А.В. Матвеев, Д.Ю. Носковец
DH
= k
A < Ee> b
mHKHT
—(th +A-a )-
a
-f- (th + A-a2)+(th - ко).
Доза на верхние отделы желудочнокишечного тракта:
A0 < E„>Z
Dg = k---2— f Fo (t)dt, (9)
mG 0
и после интегрирования:
Ao < Ee>
Dg = k—A--e—.
mG (Ко +A)
Поглощенная доза на органы мочевыделительной системы может быть найдена по аналогичной интегральной формуле. Однако в реальности необходимо учитывать опорожнение мочевого пузыря, что приведет к уменьшению лучевой нагрузки на нижние органы мочевыделительной системы. Поскольку в полученном выражении (3) для функции относительной активности радиойода в мочевыделительной системе Fu не учитывалось периодическое опорожнение мочевого пузыря, то эта зависимость «Активность - время» будет приводить к существенно завышенным значениям поглощенной дозы на мочевыделительные органы. Поэтому в данной работе расчет поглощенной дозы Du мы не производили.
В настоящее время в клинической практике используются упрощенные полуэмпирические формулы для расчета поглощенных радиационных доз, отправной точкой которых являются основополагающие работы Маринелли с соавторами (см. [5] и ссылки в ней). В этих работах был предложен способ расчета доз, создаваемых в ткани в-эмиттерами в результате их полного распада. Формула Маринелли - Хайна -Квимби имеет вид [5]:
Dmxk = 73.8C„< Ep> T/2, (10)
и позволяет рассчитать поглощенную дозу в рад по известной концентрации радионуклида в единицах мкКи/г в конкретном органе Ох. (она же величина удельной кумулятивной активности в органе за все время радиотерапии), T1/2 - период полураспада радионуклида в сутках. Также используется формула Хайна - Браунелла [5], позволяющая рассчитать поглощенную дозу в Гр:
Dxe =(1.4 + 0.045m1/3)C), (11)
где О24 - это удельная кумулятивная активность радионуклида в органе на момент времени 24 часа, выраженная в единицах %мКи/г.
Результаты и их анализ
Для осуществления процедуры минимизации (6) и определения транспортных констант, расчета поглощенных доз по формулам (7)-(11) нами была разработана и напи-
сана программа на языке C++ с использованием пакета Visual Studio 2012. Минимизация функционала невязки осуществлялась нами с помощью численного метода Хука -Дживса, подробное описание которого и блок-схема приведены, например, в [7]. В качестве клинических данных радиойодте-рапии мы использовали доступные нам из литературы [2-4] количественные данные радиометрии для трех пациентов с тирео-токсическим зобом.
В табл. 1 приведены расчетные значения параметров фармакокинетической модели - транспортные константы, а также численно рассчитанные времена максимального накопления и значения максимальной относительной активности радиойода в щитовидной железе. Обследование третьего пациента было проведено с использованием двух способов радиометрии, описанных нами выше, - непосредственная радиометрия щитовидной железы во время радиойодтерапии (T) и периодический забор крови с РФП из вены через определенные интервалы времени с последующим радиометрическим анализом in vitro (H). Отметим, что в зависимости от способа получения экспериментальных значений относительной активности I-131 в конкретном органе или ткани идентификация параметров камерной модели на их основе приводит к незначительному отличию значений транспортных констант в каждом из двух способов, а также рассчитанных значений поглощенных радиационных доз. Однако второй способ (in vitro) имеет большие погрешности получения экспериментальных результатов [5] и в практике используется редко. Поэтому фармакокинетические кривые «Активность - время» были построены нами только в рамках первого способа идентификации параметров камерной модели в соответствии с выражением (4) для функционала невязки. Из табл. 1 также видно, что для всех рассмотренных нами пациентов значения их индивидуальных транспортных констант удовлетворяют неравенствам: Ко > Kht > Khu > Kth. Эти неравенства находят вполне оправданное фармакокинетическое объяснение о всасывании, распределении, биотрансформации и экскреции фармпрепарата с учетом его тропности к щитовидной железе.
Рассмотрим фармакокинетику нашего РФП (натрия йодида-131) подробнее. Транспортная константа Ко, характеризующая скорость абсорбции РФП из желудочнокишечного тракта (ЖКТ) в кровь, принимает самое большое значение - на один-два порядка больше других транспортных констант. В процессе терапии полное всасывание РФП достигается за 0.5-1 ч после его приема per os, причем пациент принимает РФП натощак и после длительной диеты с резко ограниченным потреблением йода [1].
Фармакокинетическое моделирование и дозиметрическое планирование...
61
Таблица 1
Результаты фармакокинетического моделирования: индивидуальные транспортные константы,
время максимального накопления и максимальная относительная активность изотопа I-131
в щитовидной железе при радиойодтерапии для трех пациентов с диффузным токсическим зобом
Пациент, радиометрия Транспортные константы, ч-1 tmax, Ч Amax/Ao
Ко Км Kth Khu
1, T 5.123 0.312 0.001 0.007 14.0 0.917
2, T 4.577 0.171 0.008 0.091 14.5 0.577
3, T 15.192 0.232 0.038 0.078 10.0 0.598
3, H 11.163 0.263 0.051 0.090 9.0 0.581
На рис. 2 приведены кривые «Активность - время» для ЖКТ трех пациентов с идентифицированными параметрами межкамерных коммуникаций (см. табл. 1). Они же описывают временную зависимость абсорбции РФП из ЖКТ в кровь, поскольку период полураспада изотопа I-131 равен 8 суткам и им можно пренебречь при всасывании РФП. В то же время, как можно видеть из рис. 2, эффективный период полувыведения РФП из ЖКТ для всех рассмотренных пациентов лежит в пределах от 5 до 12 мин, а время его полного всасывания -от 30 мин до 1 часа. Отметим, что пациент №3 имеет примерно в три раза большую по величине константу абсорбции Ко по сравнению с другими (см. табл. 1). Это, в свою очередь, обусловливает в два раза меньшие по значению эффективный период полувыведения и время полного всасывания РФП для этого пациента. Пациенты № 1 и № 2, имея близкие по значению константы абсорбции Ко, имеют и схожие фармакокинетические кривые для ЖКТ.
для ЖКТ трех пациентов: сплошная линия - № 1, пунктирная - № 2, штриховая - № 3
Явление быстрого всасывания радиойода (0.5-1 ч) по сравнению с его периодом полураспада (192 ч) позволяет в некоторых камерных моделях пренебрегать камерой ЖКТ и считать за начальный момент времени радиотерапии полное наличие РФП в крови с
начальной активностью Ао, т. е. Fh(O) = 1 [4]. Однако в рамках таких упрощенных моделей невозможно оценить лучевую нагрузку на ЖКТ пациента при дозиметрическом планировании радиойодтерапии.
На рис. 3 приведены кинетические кривые накопленной активности изотопа I-131 в щитовидной железе трех пациентов с диффузным токсическим зобом, а также результаты радиометрических измерений его относительной активности в определенные моменты времени для каждого пациента в процессе радиотерапии, взятые нами из доступной литературы [2-4].
для щитовидной железы трех пациентов и экспериментальные значения относительной активности изотопа I-131 в ней: сплошная линия и кружки - № 1, пунктирная линия и ромбы - № 2, штриховая линия и квадраты - № 3
В нашей модели достигнуто хорошее согласие расчетных значений кинетики радиойода в щитовидной железе с экспериментальными значениями. Поскольку идентификация всех четырех транспортных констант фармакокинетической модели проводилась на основе этих радиометрических данных согласно условию (6), то мы можем с высокой степенью уверенности предполагать о достоверности расчетных значений кинетики радиойода и в других компартментах нашей модели. Таким образом, фармакокинетическая модель позволя-
62
А. В. Матвеев, Д.Ю. Носковец
ет восстановить (определить) кинетику активности РФП в критических органах, в том числе в органах и тканях, в которых активность РФП невозможно измерить экспериментально. Полученные результаты моделирования находят важное применение в индивидуальном дозиметрическом планировании радиотерапии. Расчетные эффективные периоды полувыведения радиойода из щитовидной железы сугубо индивидуальны для каждого пациента и лежат в пределах от 70 до 220 ч. Расчетные значения времени максимального накопления радиойода в щитовидной железе (см. также табл. 1) лежат в пределах от 9 до 15 ч и согласуются с реально наблюдаемыми значениями на практике [1].
На рис. 4 приведены кривые клиренса крови от РФП для трех пациентов. Они же описывают кинетику активности радиойода в кровеносной системе и органах, хорошо омываемых кровью. Камера крови является центральной камерой в фармакокинетической модели и взаимодействует со всеми другими компартментами. Поэтому кинетика активности РФП в крови особо чувствительна к значениям всех четырех транспортных констант, приведенных в табл. 1. Так, максимальная активность РФП в крови достигается примерно за время, равное времени полного всасывания РФП из ЖКТ (характеризуется константой Ко). Далее наступает быстрый спад кинетических кривых крови, обусловленный двумя параллельными процессами - активной абсорбцией радиойода в щитовидную железу (характеризуется константой Кнт) и экскрецией РФП в мочу (характеризуется константой Кни). Данная фаза клиренса крови соответствует a-фазе в клинической фармакокинетике лекарственных препаратов [6]. Троп-ность РФП (NaI-131) к щитовидной железе отражает полученное нами неравенство Кнт >> Кни для всех рассмотренных пациентов. После 10-15 ч от начала радиотерапии на кривых клиренса крови появляются участки, сходные с медленно убывающими прямыми. За это время накопленная активность РФП в щитовидной железе достигает максимума (см. табл. 1). Далее начинается выделение радиойода из депонирующей ткани в виде тиреоидных гормонов (T3, T4, характеризуется константой Ктн) с их последующим распадом и экскрецией (в-фаза). При этом от тироксина (T4) отщепляется ион радиойода, который вновь может участвовать в процессе абсорбции в щитовидную железу. Наступает динамическое равновесие в кинетике «кровь - щитовидная железа», которое со временем опять нарушается в результате постоянной экскреции части радиойода в мочу и его радиоактивного распада во всех компартментах.
для кровеносной системы (клиренс крови) трех пациентов: сплошная линия - № 1, пунктирная - № 2, штриховая - № 3
На рис. 5 представлена кинетика активности РФП в мочевыделительной системе для трех пациентов. Экскрецию РФП из организма и его накопление в мочевом пузыре характеризует транспортная константа Кни. Для пациента №1 по сравнению с другими пациентами экскреция радиойода значительно меньше (Кни = 0.007, табл. 1), что обусловлено индивидуальными особенностями фармакокинетики. Для пациента №1 максимальная накопленная активность радиойода в щитовидной железе почти в два раза больше (см. рис. 3). Большая часть радиойода элиминирует в самой щитовидной железе в виде радиоактивного распада, что обусловливает и большую поглощенную радиационную дозу в щитовидной железе пациента № 1. В связи с этим, у пациента № 1 существенно ниже экскреция РФП.
для мочевыделительной системы (экскреция препарата) трех пациентов без учета опорожнения мочевого пузыря:
сплошная линия - № 1, пунктирная - № 2, штриховая - № 3
Фармакокинетическое моделирование и дозиметрическое планирование...
63
Таблица 2
Результаты расчета поглощенных доз на критические органы и ткани при радиойодтерапии для трех пациентов с введенной активностью изотопа I-131 Ао = 13.5 мКи
Пациент, радиометрия Расчет доз по интегральным ф О* 0 1 1 Формула Маринелли - Хайна -Квимби, Гр T Формула Хайна - Браунелла, Гр T
T G H
1, T 242 0.05 0.02 243 237
2, T 90 0.05 0.03 91 102
3, T 50 0.02 0.05 50 154
3, H 45 0.02 0.05 45 149
Время максимального накопления РФП в мочевыделительной системе соответствует времени почти полного его выведения из крови. Дальнейший спад кинетических кривых в камере мочевыделительной системы будет соответствовать радиоактивному распаду изотопа I-131 в моче. Отметим также, что в данной модели не учитывалось опорожнение мочевого пузыря. Это значит, что рассчитанную зависимость «Активность - время» можно использовать только для оценки кинетики РФП в данном компартменте. А для расчета поглощенной радиационной дозы в мочевыделительной системе эта зависимость не может быть использована либо требуется ее коррекция, поскольку она будет приводить к существенно завышенным значениям.
На основе идентифицированных параметров фармакокинетической модели (транспортных констант) нами были проведены расчеты поглощенных радиационных доз по интегральным формулам (7)-(9) в щитовидной железе (T), желудке (G) и кровеносной системе (H) в предположении, что введенная активность РФП составляла 13.5 мКи. Результаты этих расчетов приведены в табл. 2. При одинаковой введенной активности радиойода рассчитанные поглощенные дозы в щитовидной железе у трех пациентов различаются в 3-4 раза, что, несомненно, связано с их индивидуальными особенностями, сопутствующими заболеваниями и многими другими факторами. Говорить о средней поглощенной дозе в щитовидной железе для всех пациентов в таком случае нецелесообразно, поскольку она не будет отражать реальной картины исхода радиойодтерапии при диффузном токсическом зобе (в одном случае мы можем получить избыточное облучение органа, а в другом - недостаточное терапевтическое воздействие и, как следствие, неблагоприятный исход самой терапии). Поэтому вопросам индивидуального дозиметрического планирования радиойод-терапии при подготовке пациентов к ней и в процессе ее проведения следует уделять огромное внимание. Поскольку целью ра-диойодтерапии является накопление изотопа I-131 именно в щитовидной железе с выделением в ней планируемой поглощенной радиационной дозы, другие органы и ткани должны быть защищены от избыточного ра-
диоактивного излучения. Вариации рассчитанных нами дозовых нагрузок на желудок, кровь и органы, хорошо омываемые кровью, составляют 0.02-0.05 Гр и являются толерантными, т. е. не превышают предельно допустимых значений [5].
С целью сравнения в табл. 2 также приведены расчеты поглощенных доз в щитовидной железе, проведенные нами по полуэмпирическим формулам (10) и (11). В клинической практике такие полуэмпирические формулы все еще часто используются, однако они могут приводить к неточным количественным значениям поглощенных доз для некоторых пациентов, поскольку не учитывают их индивидуальные особенности, в том числе полную фармакокинетику РФП в организме. Из табл. 2 видно, что формула Мари-нелли - Хайна - Квимби дает значения поглощенных доз, схожие с рассчитанными значениями по теоретическим интегральным формулам, но для ее применения в практике необходимо знать удельную накопленную активность в щитовидной железе за все время радиойодтерапии (как правило, более одной недели), в то время как формула Хайна -Браунелла позволяет оценить величину поглощенной дозы в щитовидной железе уже через 24 часа после начала радиойодтера-пии, но приводит к существенным отклонениям от истинных значений поглощенных доз для некоторых пациентов.
Выводы
1. Разработана физико-математическая модель кинетики тиреотропного РФП (NaI-131) при пероральном введении, описывающая его накопление и выведение из критических органов и тканей (щитовидная железа, ЖКТ, кровеносная и мочевыделительная системы). На основе количественных данных радиометрии щитовидной железы трех пациентов с диффузным токсическим зобом идентифицированы основные модельные параметры межкамерных коммуникаций - транспортные константы. Получены и проанализированы значимые для клинического анализа и оценки эффективности радиойодтерапии данные (Ко, Kht, Kth, Khu, tmax, Amax, Тэфф) и зависимости «Активность - время» для критических органов и тканей. Показано, что особенности фармакокинетики РФП для каждого пациента яв-
64
А.В. Матвеев, Д.Ю. Носковец
ляются сугубо индивидуальными, зависят от целого ряда характеристик самого пациента и не могут быть описаны усредненными кинетическими параметрами.
2. На основе разработанной фармакокинетической модели рассчитаны индивидуальные поглощенные радиационные дозы для критических органов и тканей трех пациентов. Показано, что рассчитываемые значения поглощенных доз очень чувствительны к кинетическим параметрам камерной модели (транспортным константам). Поэтому при индивидуальном дозиметрическом планировании радиойодтерапии следует уделять особое внимание получению точных количественных данных радиометрии щитовидной железы или крови с введенным РФП и на их основе - идентификации параметров моделирования.
3. Результаты расчета индивидуальных дозиметрических характеристик в рамках фармакокинетической модели сопоставлены с часто используемыми в клинической практике полуэмпирическими формулами для оценки поглощенных доз при РНТ. Значения поглощенных доз, рассчитанные по формуле Маринелли - Хайна - Квимби, хорошо согласуются с результатами расчетов по теоретическим интегральным формулам в рамках фармакокинетической модели, в то время как расчеты по формуле Хайна -Браунелла дают значительные отклонения в обе стороны от теоретических интегральных значений, что на практике может привести
к недо- или переоблучению ткани щитовидной железы, а также завышению лучевой
нагрузки на пациента.
ЛИТЕРАТУРА
[1] Солодкий В. А., Фомин Д. К., Галушко Д. А., Пестрицкая Е. А. Высокодозная радиойодте-рапия болезни Грейвса // Вестник Российского научного центра рентгенорадиологии. 2013. Т. 4. № 13. С. 11-12.
[2] Липанова Н. Н. Радиобиологическое и дозиметрическое обоснование радионуклидной терапии заболеваний щитовидной железы : дис. ... канд. физ.-мат. наук. М., 2012. 115 с.
[3] Власова О. П. Метод идентификации параметров метаболизма радиойода и расчет поглощенных доз при радионуклидной терапии щитовидной железы : дис. ... канд. биол. наук. М., 2010. 124 с.
[4] Власова О. П., Клепов А. Н., Матусевич Е. С., Поцулко Е. П. Математическое моделирование для дозиметрического планирования радио-йодтерапии пациентов с заболеваниями щитовидной железы // Вестник новых медицинских технологий. 2008. T. 15. № 1. C. 17-19.
[5] Беляев В. Н., Климанов В. А. Физика ядерной медицины : учеб. пособие. М. : НИЯУ МИФИ, 2012. Ч. 2. 248 с.
[6] Бондарева И. Б. Математическое моделирование в фармакокинетике и фармакодинамике : дис. ... д-ра биол. наук. М., 2001. 373 с.
[7] Вакилов А. Н., Мамонова М. В., Матвеев А. В., Прудников В. В. Теоретические модели и методы в физике поверхности : учеб. пособие. Омск : ОмГУ, 2005. 212 с.
