CC BY
138
ХИМИЯ
Вестн. Ом. ун-та. 2016. № 3. 74-83.
УДК 544.58 + 616.441
А.В. Матвеев, Д.Ю. Носковец
ОСОБЕННОСТИ ДОЗИМЕТРИЧЕСКОГО ПЛАНИРОВАНИЯ РАДИОЙОДТЕРАПИИ НА ОСНОВЕ ФАРМАКОКИНЕТИЧЕСКОГО МОДЕЛИРОВАНИЯ
Разработан программный комплекс фармакокинетического моделирования и дозиметрического планирования радиойодтерапии на основе клинико-диагностических данных. Для 16 пациентов с диагнозом «диффузно -токсический зоб» идентифицированы индивидуальные кинетические параметры транспорта тиреотропного радиофармпрепарата при его пероральном поступлении в организм и осуществлены расчеты поглощенных доз в щитовидной железе, желудке, кровеносной ткани и мочевом пузыре с учетом его периодического опорожнения. Рассмотрены и проанализированы три подхода к назначению активности радиофармпрепарата и особенности индивидуального дозиметрического планирования радиойодтерапии.
Ключевые слова: радиойодтерапия, моделирование, радиофармпрепарат, щитовидная железа, дозиметрическое планирование.
1. Введение
В настоящее время врачи-радиологи и радиотерапевты при назначении лечения пациенту нередко обращаются к помощи представителей точных наук [1]. Однако между научно-исследовательской работой и клинической практикой существует определенный разрыв. Обработку полученных данных, сравнение эффективности различных методов лечения, определение взаимосвязей между клиническими показателями проводят обычно на группах больных, в которых сведения о конкретном пациенте представлены ограниченным набором данных, а результаты исследований носят статистический характер. При этом не учитываются многочисленные индивидуальные особенности течения заболевания отдельного больного. В то же время на практике врач стремится выбрать оптимальную тактику в отношении конкретного пациента и решить все вопросы, возникающие в процессе лечения. Задача физика в данном случае - практическая реализация назначений врача, в частности определение активности радиойода (1311), достаточной для обеспечения в щитовидной железе (ЩЖ) больного поглощенной дозы, рекомендуемой врачом [2-3].
В клинической практике можно выделить три подхода к назначению активности радиофармпрепарата (РФП) при радиойодтерапии [1]:
1) введение одинаковой для всех (стандартной) активности;
2) в зависимости от массы ЩЖ (удельная активность);
3) по поглощенной дозе в ЩЖ (индивидуальная активность).
Первый подход прост в практическом применении, не требует никакого специального оборудования и дополнительных диагностических исследований. Пациенту вводится фиксированная активность 5-15 мКи с возможным повторением курса лечения через полгода. Явной отрицательной стороной стандартного подхода является игнорирование индивидуальных особенностей протекания заболевания у конкретного больного, что может привести к значительному недо- или переоблучению тканей ЩЖ, а также необоснованной повышенной лучевой нагрузке на весь организм.
В методике назначения удельной активности отсутствует один из недостатков стандартного подхода - здесь активность радиойода рассчитывают, исходя из массы ЩЖ, обычно это 0,05-0,2 мКи/г. Второй подход
© Матвеев А.В., Носковец Д.Ю., 2016
также не требует больших временных затрат, предварительно с помощью УЗИ определяется объем ЩЖ и рассчитывается ее масса. Однако здесь не учтен тот факт, что в ЩЖ накапливается лишь часть от введенной пациенту активности, не учитывается также и биологическое выведение 13Ч из ЩЖ.
Научная база у первых двух методов весьма слабая и клинический результат лечения плохо прогнозируем [1]. Напротив, метод вычисления индивидуальной активности по поглощенной дозе в ЩЖ - единственный из трех подходов, который имеет научное обоснование, так как степень поражения облученного органа зависит именно от величины поглощенной дозы. При данном подходе результат радиойодтерапии вполне прогнозируем, что улучшает качество лечения больных. В тоже время этот способ наиболее трудоемкий и требует значительного времени для проведения дозиметрического планирования. Диагностические процедуры, в результате которых выявляют индивидуальные фармакокинетические параметры транспорта 13Ч в организме, проводят непосредственно перед радиойодтерапией, что требует пребывания пациента в стационаре в течение двух-трех суток. По полученным фармакокинетическим данным и рекомендуемой врачом поглощенной дозе в ЩЖ (обычно 60-100 Гр при болезни Грейвса для восстановления эутиреоидного состояния, а в некоторых случаях и до 200 Гр) определяют индивидуальную активность, необходимую для успешного проведения радиойодтерапии (она варьирует от 3 до 40 мКи).
Таким образом, на исход лечения оказывают влияние количество введенной активности РФП, объем ЩЖ, кинетические параметры накопления и скорости выведения 13Ч из ЩЖ и др. Ранее было отмечено [1-3], что характеристики ЩЖ отдельных пациентов могут значительно отличаться от принятых усредненных значений (первый и второй подход), и необходимо учитывать индивидуальные параметры каждого больного. В связи с этим более предпочтительно проводить индивидуальное дозиметрическое планирование радиойодтерапии, вычисляя рекомендуемую для каждого пациента активность по индивидуальным характеристикам его ЩЖ (третий подход). Однако этот метод требует значительных экономических и материальных затрат (в том числе и от самих пациентов), использование специального диагностического оборудования, что не всегда доступно, к тому же в литературе практически отсутствуют рекомендации по индивидуальному дозиметрическому планированию [1]. Спорным также остается вопрос об оптимальной поглощенной дозе при лечении тиреотоксикоза [1-3].
Цель данной работы: создание программного комплекса фармакокинетиче-ского моделирования и расчета индивидуальных поглощенных доз при радиойодтерапии неонкологических заболеваний ЩЖ, а также его апробация на конкретных клинических данных. В соответствии с целью были поставлены следующие задачи:
1) обобщение ранее созданной нами фар-макокинетической модели тиреотропного РФП [4] с учетом трех подходов к назначению активности радиойода;
2) определение индивидуальных транспортных констант абсорбции, тиреоидного обмена и экскреции при сопоставлении модельных результатов с количественными данными радиометрии ЩЖ пациентов с диффузным токсическим зобом (ДТЗ);
3) расчет на их основе поглощенных доз в критических органах и тканях (ЩЖ, желудок, кровь, органы мочевыделительной системы) с учетом периодического выведения РФП из организма в результате опорожнения мочевого пузыря;
4) сравнительный анализ результатов моделирования в рамках трех методов дозиметрического планирования радиойодтерапии.
Нами были использованы принципы и методы фармакокинетики (камерное моделирование) [5-6], метод Розенброка для численного решения системы дифференциальных уравнений фармакокинетической модели [7], метод Хука-Дживса для нахождения минимума функции нескольких переменных [8] при определении значений транспортных констант с использованием количественных данных радиометрии ЩЖ пациентов с введенным РФП и методика расчета поглощенных доз через найденные в процессе моделирования функции активностей введенного РФП в критических органах [1; 9]. Наша модель [4] при пероральном введении NaI-131 включает камеру верхнего отдела желудочно-кишечного тракта (Gaster, относительная активность РФП в ней Fo), камеру плазмы крови (Hernia, Fh), камеру щитовидной железы (Thyreoidea, FT) и камеру мочевыделительной системы (Urina, Fu). Соответствующие транспортные константы - константа абсорбции Ko, константы тиреоидного обмена Kht, Kth, константа экскреции Khu. Также учтен радиоактивный распад изотопа 131I, константа распада которого А = 0,0036 ч-1. В качестве количественных клинических данных радиометрии области ЩЖ [10], необходимых для идентификации параметров моделирования, были использованы результаты исследования по определению функции радиойодзахвата 16 пациентов с ДТЗ, проходивших диагностическое обследование и лечение в радиологическом отделении БУЗОО «Областная клиническая больница» в 20142015 гг.
2. Основные уравнения модели и методика расчета дозиметрических характеристик
Для описания кинетики радиойода в организме человека мы используем четырехкамер-ную математическую модель [4], геометрическая схема которой представлена на рис. 1.
Gaster
F 0
Ко
Hernia
F н
Кии
Urina
F и
Thyreoidea
Рис. 1. Геометрическая иллюстрация четырехкамерной модели кинетики тиреотропного РФП в организме. Пояснения даны в тексте
Система дифференциальных уравнений
в рамках данной модели принимает вид: )
dt dFH (t)
dt
-(KHT +
dFT (t)
dt dFjj (t)
= -( K0 +X) F0(t),
= KoFo(t) + KthFT (t)
+ Я) FH (t), = KHTFH (t) -(KTH +X) FT (t),
(1)
dt
= KhjFh (t) -XFj (t),
где Ко, Kht, Kth и Khu - вариационные параметры межкамерных коммуникаций (фарма-кокинетические параметры). С фармакокине-тической точки зрения, параметры Ко, Kht, Kth и Khu задают удельные скорости обмена радиойода между соседними камерами и носят название транспортных констант [5-6]. Функции удержания активности в камерах F удобно выражать в относительных единицах, принимая введенную активность РФП Ао за условную единицу [1-4; 11]. Таким образом, эти функции задают относительную активность радиойода в камерах и могут принимать значения от 0 до 1. С учетом перорального введения NaI-131 (обычно в виде раствора или в желатиновых капсулах) начальные условия для системы уравнений (1) запишутся как
Fo(0) = 1, Fh(0) = 0, Ft(0) = 0, Fu(0) = 0. (2) В отличие от нашей предыдущей работы [4] в данной статье мы отказались от аналитического решения уравнений системы (1) и нами был разработан программный комплекс численного решения жесткой системы обыкновенных дифференциальных уравнений методом Розенброка [7] в среде Borland
С++. При этом идентификация транспортных констант Ко, Кнт, Ктн и Кни осуществлялась в программе самосогласованно с итерационным решением системы (1) по методике, описанной в работе [4]. Функционал невязки записывался в виде:
(3)
при радиометрии щитовидной железы и далее решалась вариационная задача по нахождению его минимума методом Хука-Дживса [8]:
8F{K)
дК
= 0,
(4)
K >0, K„, >0,K™ >0, K„„ >0
при условии положительных значений Ко, Kht, Kth, Khu, которые в данном случае приобретают смысл вариационных параметров. Найденные таким образом истинные значения транспортных констант использовались для построения кривых «Активность-время» и расчета индивидуальных фармакокинети-ческих и дозиметрических характеристик.
Поглощенные радиационные дозы D в критических органах (ЩЖ, желудок, кровь) рассчитывались с помощью нашего программного комплекса на основе индивидуальных кинетических параметров по интегральным формулам вида [9]:
A < Ея > г D = k—-ß— ГF(t)dt, (5)
m 0
где <Eß> - средняя энергия ß-частиц распада изотопа 131I, равная 0,185 МэВ/распад, Ао -начальная терапевтическая активность РФП, m - масса органа или ткани, k - размерный коэффициент. С подробной методикой расчета можно ознакомиться в нашей статье [4].
В данной работе мы также осуществили расчет поглощенной дозы на мочевой пузырь с учетом его периодического опорожнения в процессе радиойодтерапии. Поскольку в системе (1) четвертое уравнение для Fu не учитывает мочеиспускание, то формула (5) приведет к сильно завышенным значениям поглощенной дозы в органах мочевыделитель-ной системы. В результате учета периодического опорожнения мочевого пузыря формула (5) модифицируется и представляется в виде суммы интегральных слагаемых (поглощенных доз) в течение каждого цикла между опорожнениями:
N A < Ев> N Du =£Dt = kA-ß—XS ,
,=i m„ ,=1
(6)
= {л^(Г№-МЩ(Г^),
1,-1
где Лt = к - - интервал времени между опорожнениями мочевого пузыря (временной цикл), О1 - поглощенная доза за ьцикл.
Сущность методики расчета поглощенной дозы Ои на мочевой пузырь с учетом его
опорожнения по формуле (6) проиллюстрирована нами на рис. 2. Цикл опорожнения Лt принят равным 6 ч. Темным цветом под кривой изображены площади 3;, которые дают вклад в поглощенную дозу согласно (6). Суммирование продолжается до тех пор, пока не выполнится условие &=лт < е, где е - малое значение, задаваемое требуемой точностью расчета поглощенной дозы.
0,6
Время, ч
Рис. 2. Геометрическая иллюстрация методики расчета поглощенной дозы на мочевой пузырь по кривой «Активность-время». Пояснения даны в тексте
3. Результаты и их анализ
Расчеты индивидуальных фармакокине-тических и дозиметрических характеристик были проведены на ПЭВМ с помощью разработанного нами программного комплекса по изложенной выше методике для пациентов радиологического отделения БУЗОО «Областная клиническая больница» (диагноз: ДТЗ). Использование программного комплекса позволяет существенно снизить затраты времени на математические расчеты, не вдаваясь в их подробности, что дает возможность адаптировать его к рабочему месту врача-радиолога. Программный интерфейс комплекса прост и удобен в применении (см. рис. 3).
Рассчитанные индивидуальные парамет
Рис. 3. Программный интерфейс комплекса фармакокинетического моделирования и расчета поглощенных доз при радиойодтерапии неонкологических заболеваний ЩЖ
В табл. 1 приведены полученные нами значения параметров фармакокинетической модели - индивидуальные транспортные константы для 16 пациентов, рассчитанные на их основе значения максимальной относительной активности радиойода в ЩЖ (Ащах/А0) и соответствующие им промежутки времени от начала исследования ^щах), а также эффективные периоды полувыведения РФП из плазмы крови (Тн) и ЩЖ (Тт). Из данной таблицы видно, что для всех рассмотренных нами пациентов значения их индивидуальных транспортных констант удовлетворяют неравенствам: Ко > Кнт > Кни > Ктн. Эти неравенства находят вполне оправданное фармакокинетическое объяснение о всасывании, распределении, биотрансформации и экскреции фармпрепарата с учетом его тропности к щитовидной железе. Фарма-кокинетика РФП во всех камерах подробно была описана нами ранее в статье [4].
Таблица 1 в рамках фармакокинетической модели
Номер пациента Т ранспортные константы, ч-1 Тн, ч Тт, ч £тах, Ч Атах/Ао
Ко Кнт Ктн Кни
1 5,029 0,117 0,018 0,022 5,12 208,66 23,43 0,648
2 3,876 0,084 0,044 0,048 7,00 64,17 15,69 0,392
3 23,430 0,347 0,001 0,042 2,01 201,72 12,06 0,847
4 24,310 0,425 0,001 0,113 1,50 193,33 9,32 0,760
5 5,890 0,064 0,001 0,027 8,21 220,54 34,83 0,578
6 4,590 0,300 0,086 0,232 2,26 26,07 4,39 0,411
7 5,009 0,688 0,020 0,181 1,46 96,71 5,62 0,742
8 5,580 0,092 0,034 0,038 4,41 194,39 20,24 0,449
9 12,980 0,410 0,001 0,315 1,44 180,54 7,21 0,550
10 5,003 0,111 0,001 0,145 3,65 186,71 16,27 0,404
11 9,380 0,323 0,001 0,103 2,08 194,28 11,27 0,723
12 5,670 0,226 0,001 0,155 2,52 188,10 12,29 0,562
13 5,149 0,571 0,001 0,206 1,38 188,26 7,31 0,715
14 6,840 0,122 0,001 0,226 2,56 178,68 12,76 0,327
15 12,870 0,167 0,001 0,117 2,79 191,42 15,10 0,546
16 16,430 0,300 0,001 0,064 2,11 198,97 12,59 0,779
Среднее значение 9,502 0,272 0,013 0,127 3,16 169,53 13,77 0,590
Полученные результаты фармакокинети-ческого моделирования и идентифицированные на основе клинических данных транспортные константы далее были использованы в программном комплексе при построении кривых «Активность-время» согласно системе уравнений (1) с учетом соотношений
(2)-(4). Также они находят важное применение в дозиметрическом планировании ра-диойодтерапии и расчете индивидуальных поглощенных доз в критических органах и тканях пациентов в рамках трех подходов к назначению активности РФП.
Рис. 4. Кривые «Активность-время» для ЩЖ и экспериментальные значения относительной активности радиойода
в ней (слева) и кривые клиренса крови (справа): пациент № 1 - разреженная штриховая линия и наклонные крестики, пациент № 2 - сплошная линия и ромбы, пациент № 3 - пунктирная линия и кружки, пациент № 4 - штриховая линия и крестики, пациент №5 - штрихпунктирная линия и квадратики
В качестве примера, на рис. 4 приведены рассчитанные кривые «Активность-время» для ЩЖ и плазмы крови (клиренс), а также результаты клинических радиометрических измерений в моменты времени 2, 4 и 24 ч от начала исследования. Для удобства представления результатов мы приводим данные только для первых пяти пациентов, их номера соответствуют данным табл. 1.
Как видно из рис. 4 (слева), в нашей модели достигнуто хорошее согласие расчетных значений кинетики радиойода в ЩЖ с клиническими (экспериментальными) значениями с учетом их погрешности (до 20 %). Сложность в идентификации транспортных констант и расчете кинетических кривых заключается в малом количестве клинических радиометрических значений для каждого пациента (всего три точки). Однако получение большего количества радиометрических значений приводит к существенной нагрузке на медицинский персонал, а также к излишним проблемам для самого пациента (непрерывное пребывание в стационаре во время исследования, значительные материальные затраты на обследование и т. д.). Кроме того, для определения функции радиойодзахвата ЩЖ (гипо-, гипер- или эутиреоз, блокада ЩЖ и т. п.) в большинстве случаев достаточно трех клинических радиометрических значений, снятых в строго фиксированные промежутки времени от начала введения РФП в ор-
ганизм. Для нормальной функции ЩЖ относительная активность радиойда в ЩЖ составляет: 5-10 % - через 2 ч, 10-19 % - через 4 ч, 10-30 % - через 24 ч [1; 10]. Уровни поглощения 10-13 % и 27-30 % через 24 ч рассматривают как соответственно низшая и высшая границы нормы. При ДТЗ максимальное поглощение радиойода в ЩЖ в среднем увеличивается до 55-82 %, хотя в некоторых случаях оно может быть в пределах нормы [1]. Как видно из рис. 4 (слева) и табл. 1 (Лтах/Ао), для всех пациентов рассчитанные кривые «Активность-время» и кинетические данные соответствуют гиперти-реозу, что характерно для диагноза ДТЗ. При этом времена максимального накопления активности 1311 в ЩЖ ^тах) и эффективные периоды его полувыведения из ЩЖ (Тт), рассчитанные нами, лежат в пределах 4-35 ч и 26-221 ч, соответственно, и согласуются с реально наблюдаемыми значениями на практике [1-3].
Фармакокинетическая модель позволяет восстановить (определить) кинетику РФП в органах и тканях, в которых его активность невозможно измерить экспериментально. На рис. 4 мы также привели рассчитанные кривые клиренса крови от РФП, восстановленные по радиометрическим данными поглощенной активности радиойода в ЩЖ согласно соотношениям (1)-(4). Камера крови является центральной камерой в фармако-кинетической модели и взаимодействует со
всеми другими компартментами. Поэтому кинетика РФП в плазме крови особо чувствительна к значениям всех четырех транспортных констант, приведенных в табл. 1. В клинической функциональной диагностике клиренс крови и параметры, его характеризующие, имеют существенное значение при постановке диагноза. Как видно из рис. 4 (справа) на кривых клиренса отчетливо выделяются два участка - быстрый спад активности в плазме крови (а-фаза) и последующие (после 10-20 ч) медленно убывающие ее значения (в-фаза) [4]. При этом рассчитанные нами эффективные периоды полувыведения РФП из плазмы крови лежат в пределах от 1 до 9 ч (см. табл. 1).
На основе идентифицированных параметров фармакокинетической модели (индивидуальных транспортных констант) нами были проведены расчеты поглощенных радиационных доз при радиойодтерапии по интегральным формулам (5)-(6) в щитовидной железе (От), желудке (Ос), кровеносной системе (Он) и мочевом пузыре (Ои) в рамках трех подходов к назначению активности РФП (Ма!-131). При этом мы предположили, что
кинетика радиойода в организме пациента с ДТЗ при введении ему диагностической и терапевтической активностей одинакова на протяжении всех проводимых исследований. Как показали ранее авторы работ [1-3; 12] на основе статистического анализа, выдвинутая гипотеза вполне оправдана.
В табл. 2 и 3 приведены поглощенные дозы, рассчитанные соответственно в рамках первого и второго подходов к назначению активности - стандартная активность вводимого РФП для всех пациентов составляла 6 мКи (табл. 2) и удельная активность - 0,2 мКи/г (табл. 3). Также в табл. 2 даны результаты клинических радиометрических измерений относительной активности радиойода (Л/Л0) в ЩЖ, на основе которых были идентифицированы индивидуальные фармакокине-тические параметры для каждого пациента, а в табл. 3 - масса тела пациентов и объем их ЩЖ, вычисленный в рамках предварительного диагностического УЗИ. Эти данные необходимы для расчета поглощенных доз. Для оценки массы ЩЖ плотность ее ткани принималась равной 1,05 г/см3 [1].
Номер пациента Данные радиометрии, А/Ао, % От, Гр Ос, Гр Он, Гр Ои, Гр
2 ч 4 ч 24 ч
1 21,4 31,4 65,2 155 0,02 0,03 0,20
2 15,4 21,1 37,9 96 0,03 0,06 0,43
3 51,1 65,5 83,1 213 0,01 0,01 0,10
4 55,4 63,8 75,9 193 0,01 0,01 0,20
5 16,2 17,6 56,2 271 0,02 0,07 0,20
6 32,7 41,1 22,3 24 0,08 0,01 0,71
7 61,7 73,6 65,4 30 0,02 0,01 0,33
8 18,2 23,8 45,6 233 0,02 0,02 0,39
9 44,3 49,3 54,8 147 0,01 0,01 0,46
10 18,1 25,5 40,3 155 0,03 0,03 0,46
11 43,5 59,1 70,9 38 0,01 0,01 0,22
12 32,5 42,5 55,7 167 0,02 0,01 0,36
13 56,1 66,6 69,9 264 0,01 0,01 0,28
14 18,7 24,5 32,7 59 0,02 0,01 0,58
15 28,5 36,7 54,5 285 0,01 0,02 0,35
16 44,1 60,2 76,5 270 0,01 0,01 0,16
Среднее значение 34,9 43,9 56,7 162 0,02 0,02 0,34
Таблица 3
Результаты расчета поглощенных доз на органы и ткани при радиойодтерапии с введенной удельной активностью радиойода ао = 0,2 мКи/г (7,4 МБк/г)
Номер пациента Масса тела, кг Объём ЩЖ, см3 Ао, мКи От, Гр Ос, Гр Он, Гр Ои, Гр
1 71 26,7 5,6 145 0,02 0,03 0,18
2 80 7,4 1,6 24 0,01 0,02 0,11
3 81 25,2 5,3 188 0,01 0,01 0,08
4 70 24,2 5,1 163 0,01 0,01 0,16
5 53 14,0 2,9 133 0,01 0,03 0,10
6 60 13,5 2,8 11 0,04 0,01 0,33
7 104 77,6 16,3 81 0,06 0,03 0,87
8 77 11,6 2,4 95 0,01 0,01 0,15
9 65 21,7 4,6 112 0,01 0,01 0,34
10 48 15,2 3,2 82 0,02 0,01 0,24
Таблица 2
Результаты расчета поглощенных доз на органы и ткани при радиойодтерапии с введенной стандартной активностью радиойода Ао = 6 мКи (222 МБк)
Окончание табл. 3
Номер пациента Масса тела, кг Объём ЩЖ, см3 Ао, мКи От, Гр Ос, Гр Он, Гр Ои, Гр
11 70 115,0 24,1 153 0,05 0,05 0,86
12 70 20,0 4,2 117 0,01 0,01 0,24
13 56 16,3 3,4 151 0,01 0,01 0,15
14 67 31,3 6,6 65 0,02 0,01 0,61
15 65 11,5 2,4 115 0,01 0,01 0,14
16 73 18,1 3,8 171 0,01 0,01 0,10
Среднее значение 69 28,1 5,9 113 0,02 0,02 0,29
Как видно из табл. 2 при одинаковой введенной активности радиойода рассчитанные поглощенные дозы в ЩЖ у 16 пациентов различаются в 8-10 раз, что несомненной связано с их индивидуальными особенностями. Говорить о средней поглощенной дозе в ЩЖ (162 Гр) для всех пациентов в таком случае нецелесообразно, поскольку она не будет отражать реальной картины исхода радиойодтерапии при ДТЗ (в одном случае мы можем получить избыточное облучение органа, а в другом - недостаточное терапевтическое воздействие и, как следствие, неблагоприятный исход самой терапии). Причем у шести пациентов поглощенная доза в ЩЖ при первом подходе превысила предельно рекомендуемое значение в 200 Гр, что приведет впоследствии к развитию сильного гипотиреоза, а у четырех пациентов она не достигла минимального терапевтического значения в 60 Гр и проведенная радиойодте-рапия для них оказывается неэффективной. В случае недооблучения может быть назначен повторный курс радиойодтерапии, в случае небольшого переоблучения (дозы 100-200 Гр) пациенту впоследствии рекомендуется гормональная терапия левотироксином или аналогичными препаратами. Однако в таких ситуациях следует учитывать, что другие органы и ткани тоже получают избыточное радиационное облучение, и это неблагоприятно сказывается на организме пациента в целом.
Как видно из табл. 3, при введении удельной активности РФП с учетом объема ЩЖ рассчитанные поглощенные дозы в ЩЖ у тех же пациентов также различаются в 810 раз. Однако, что существенно важно, при данном подходе удается полностью избежать случаев сильного переоблучения ткани ЩЖ -максимальная поглощенная доза в ЩЖ у пациента № 3 составила всего 188 Гр. Но и в этом случае у двух пациентов поглощенная доза в ЩЖ оказалась меньше минимальной терапевтической в 60 Гр.
Вариации рассчитанных нами дозовых нагрузок на желудок, кровь и органы, хорошо омываемые кровью, составляют 0,010,08 Гр и являются толерантными, т. е. не превышают предельно допустимых значений [1; 9]. Также в табл. 2 и 3 мы привели рассчитанные поглощенные дозы Ои в мочевом пузыре с учетом его периодического опорожнения согласно методике, проиллюстрированной на рис. 2. Для приведенных данных в
табл. 2 и 3 цикл опорожнения принимался равным 6 ч. Дозовые нагрузки на мочевой пузырь оказываются примерно в 10-30 раз выше, чем на желудок и кровеносную систему. Однако в рамках нашей модели не учитываются верхние органы мочевыдели-тельной системы (почки) и вполне возможно, что результаты расчета поглощенных доз на мочевой пузырь несколько завышены по сравнению с истинными значениями. В будущем мы планируем разделить камеру мо-чевыделительной системы (см. рис. 1) на две - камеру почек и камеру мочевого пузыря, что позволит оценить лучевую нагрузку также на почки и, несомненно, приведет к корректировке дозовых нагрузок на мочевой пузырь в сторону уменьшения.
Кроме того, в процессе моделирования и расчета поглощенных доз в мочевом пузыре по нашей методике согласно формуле (6) мы выявили монотонную зависимость дозовых нагрузок на мочевой пузырь от временного цикла его опорожнения - чем чаще опорожняется мочевой пузырь, тем поглощенная доза в нем за весь курс радиойодтерапии меньше. В качестве примера, на рис. 5 мы привели гистограмму рассчитанных поглощенных доз в мочевом пузыре в зависимости от цикла его опорожнения для пациента № 1 с интервалом в 1 ч. Поэтому при расчете поглощенной дозы в мочевом пузыре необходимо более точно учитывать временной цикл его опорожнения для каждого конкретного пациента.
1 23456789 10
Цикл опорожнения, ч
Рис. 5. Гистограмма зависимости поглощенной дозы в мочевом пузыре от цикла его опорожнения
Третий подход к назначению активности связан с индивидуальным дозиметрическим планированием (ИДП) радиойодтерапии. Этот подход наиболее полно позволяет учесть индивидуальные особенности пациента, однако сама процедура планирования является достаточно длительной и не всегда доступ-
ной для медицинского персонала [1; 12]. Методика ИДП радиойодтерапии ДТЗ заключается в предварительном диагностическом исследовании и последующем моделировании кинетики РФП в организме пациента с целью определения индивидуально вводимой активности 1311 по запланированной врачом поглощенной дозе в ЩЖ для радиойодтерапии. Диагностические исследования включают в себя вычисление объема ЩЖ при УЗИ и определение функции радиойодзахвата при радиометрии ЩЖ с вводимой активностью примерно 600 кБк (проводится не менее трех измерений кумулятивной активности радиойода в ЩЖ). Вводимая активность Ао для каждого пациента рассчитывается с использованием формулы (5) по идентифицированным на основе клинико-диагностических данных индивидуальным транспортным константам. При этом основным показателем точности прогнозирования индивидуальной терапевтической активности радиойода будет отношение реально поглощенной дозы в ЩЖ при радиойодтерапии к дозе, запланированной врачом [1].
В табл. 4 приведены основные результаты ИДП, рассчитанные в рамках третьего подхода к назначению активности - индивидуальная активность вводимого РФП, вычисленная по рекомендуемой врачом лечебной поглощенной дозе в ЩЖ, а также дозовые нагрузки на желудок, кровеносную систему и мочевой пузырь, соответствующие вводимой активности Д0. Запланированная поглощенная доза в ЩЖ лежит в пределах 60-120 Гр для всех пациентов и коррелирует с предварительными клинико-диагностическими данными, прежде всего, с объемом ЩЖ и ее функцией радиойодзахвата. Как видно из табл. 4, рассчитанная индивидуальная активность вводимого РФП, необходимая для
достижения соответствующих запланированных поглощенных доз в ЩЖ, варьирует от 1,7 до 19 мКи. Среднее же ее значение составляет 5,8 мКи и примерно соответствует стандартной активности (6 мКи) в рамках первого подхода (см. табл. 2). Как показывают результаты моделирования, при ИДП практически отсутствуют случаи недо- или переоблучения ткани ЩЖ, а дозовые нагрузки на другие органы и ткани остаются в пределах нормы. При этом цикл опорожнения мочевого пузыря принимался равным 6 ч. Однако, как видно из табл. 4, для пациента № 6 нами были получены слишком высокие расчетные значения поглощенной дозы в желудке (0,20 Гр) и в мочевом пузыре (1,79 Гр), что, несомненно, связано с его индивидуальными фармакокинетическими характеристиками и, прежде всего, с быстрым выведением радиойода из ЩЖ (у него самая большая константа Ктн по сравнению с другими пациентами, см. табл. 1 и 2). При подготовке данного пациента к процедуре ра-диойодтерапии ему необходимо дополнительное диагностическое обследование и более точное определение функции радиойодзахвата при радиометрии ЩЖ.
Следует также отметить, что в модели не учитываются некоторые другие факторы, например, лекарственные препараты, влияющие на функцию ЩЖ, могут значительно изменить ее функциональные характеристики и повлиять на поглощенную дозу в ЩЖ [12], а значит и на результат радиойодтера-пии. Кроме того, рекомендуемая врачом поглощенная доза может быть запланирована некорректно. Поэтому к вопросу ИДП следует подходить очень ответственно как с позиции медицинского работника, так и со стороны самого пациента.
Номер пациента Запланированная доза в ЩЖ, Гр Индивидуальная активность, мКи Ос, Гр Он, Гр Ои, Гр
1 100 3,9 0,01 0,02 0,13
2 60 3,8 0,02 0,04 0,27
3 100 2,8 0,01 0,01 0,01
4 100 3,1 0,01 0,01 0,10
5 80 1,8 0,01 0,02 0,06
6 60 15,1 0,20 0,02 1,79
7 80 16,0 0,06 0,03 0,87
8 80 2,1 0,01 0,01 0,13
9 100 4,1 0,01 0,01 0,32
10 60 2,3 0,01 0,01 0,18
11 120 19,0 0,04 0,04 0,70
12 100 3,6 0,01 0,01 0,22
13 100 2,3 0,01 0,01 0,11
14 80 8,1 0,02 0,02 0,79
15 80 1,7 0,01 0,01 0,10
16 100 2,2 0,01 0,01 0,06
Среднее значение 88 5,8 0,03 0,02 0,36
Таблица 4
Результаты расчета вводимой индивидуальной активности радиойода, определяемой по запланированной терапевтической дозе в ЩЖ, и поглощенных доз в органах и тканях
4. Заключение и выводы
В рамках данной работы нами был создан программный комплекс фармакокине-тического моделирования и расчета индивидуальных поглощенных доз при радиойодтерапии неонкологических заболеваний ЩЖ, а также проведена его апробация на клинических радиометрических данных 16 пациентов с ДТЗ, проходивших диагностическое обследование и лечение в радиологическом отделении БУЗОО «Областная клиническая больница». В основу программного комплекса положена разработанная нами ранее физико-математическая модель кинетики тиреотропного РФП (NaI-131) при перораль-ном введении, описывающая его накопление и выведение из критических органов и тканей (щитовидная железа, желудок, кровеносная и мочевыделительная системы).
Основные результаты работы можно сформулировать следующим образом:
1. С использованием количественных данных радиометрии ЩЖ определены индивидуальные фармакокинетические параметры транспорта тиреотропного РФП в организме (транспортные константы, периоды полувыведения, максимальная активность в ЩЖ и время ее достижения). Получены и проанализированы зависимости «Активность-время» для критических органов и тканей. Показано, что фармакокинетические характеристики для каждого пациента являются сугубо индивидуальными и не могут быть описаны усредненными кинетическими параметрами.
2. Рассмотрены и проанализированы три подхода к назначению активности РФП при радиойодтерапии - стандартная, удельная и индивидуальная активности. Показано, что при введении стандартной (6 мКи) и удельной (0,2 мКи/г) активностей радиойода в организм пациента (первый и второй подходы) рассчитанные на основе индивидуальных фармакокинетических параметров поглощенные дозы в ЩЖ у 16 пациентов различаются в 8-10 раз, при этом выявляются случаи недо- или переоблучения ткани ЩЖ, что может существенно снизить эффективность проведенной радиойодтерапии или неблагоприятно повлиять на состояние пациента впоследствии. При этом вариации рассчитанных дозовых нагрузок на желудок и кровеносную систему являются толерантными и не превышают предельно допустимых значений.
В рамках третьего подхода (индивидуальное дозиметрическое планирование) рассчитанная нами индивидуальная активность вводимого радиойода, необходимая для достижения запланированных врачом поглощенных доз в ЩЖ (60-120 Гр), варьирует от 1,7 до 19 мКи для 16 пациентов. Как показали результаты моделирования, при ИДП
отсутствуют случаи недо- или переоблучения ткани ЩЖ, а дозовые нагрузки на другие органы и ткани остаются в пределах нормы. При этом значения поглощенных доз очень чувствительны к кинетическим параметрам камерной модели (транспортным константам). Поэтому при ИДП радиойодтерапии следует уделять особое внимание получению точных количественных данных УЗИ и радиометрии ЩЖ и на их основе идентификации параметров моделирования.
3. В рамках обобщенной фармакокине-тической модели осуществлен расчет поглощенных доз в мочевом пузыре с учетом его периодического опорожнения в процессе ра-диойодтерапии. Показано, что дозовые нагрузки на мочевой пузырь у всех пациентов примерно в 10-30 раз больше, чем на желудок и кровеносную систему. Также нами была выявлена монотонная зависимость поглощенной дозы в мочевом пузыре от временного цикла его опорожнения - чем чаще опорожняется мочевой пузырь, тем меньше поглощенная доза в нем за весь курс радиой-одтерапии в целом. Поэтому при расчете до-зовых нагрузок на мочевой пузырь необходимо более точно учитывать временной цикл его опорожнения для каждого конкретного пациента. В дальнейшем планируется разделить модельную камеру мочевыделительной системы на камеру почек и камеру мочевого пузыря, что, несомненно, приведет к корректировке значений поглощенных доз в мочевом пузыре.
ЛИТЕРАТУРА
[1] Цыб А. Ф, Древаль А. В., Гарбузов П. И. и др. Радиойодтерапия тиреотоксикоза : руководство. М. : ГЭОТАР-Медиа, 2009. 160 с.
[2] Липанова Н. Н. Радиобиологическое и дозиметрическое обоснование радионуклидной терапии заболеваний щитовидной железы : дис. ... канд. физ.-мат. наук. М., 2012. 115 с.
[3] Власова О. П. Метод идентификации параметров метаболизма радиойода и расчет поглощенных доз при радионуклидной терапии щитовидной железы : дис. ... канд. биол. наук. М., 2010. 124 с.
[4] Матвеев А. В., Носковец Д. Ю. Фармакокинети-ческое моделирование и дозиметрическое планирование радиойодтерапии тиреотоксикоза // Вестник Омского университета. 2014. № 4. C. 57-64.
[5] Бондарева И. Б. Математическое моделирование в фармакокинетике и фармакодинамике : дис. ... д-ра б. наук. М., 2001. 373 с.
[6] Сергиенко В. И., Джеллифф Р., Бондарева И. Б. Прикладная фармакокинетика: основные положения и клиническое применение. М. : Изд-во РАМН, 2003. 208 с.
[7] Калиткин Н. Н., Корякин П. В. Численные методы : в 2 кн. Кн. 2. Методы математической физики : учебник для студентов вузов. М. : Изд. центр «Академия», 201з. 304 с.
[8] Хук Р., Дживс Т. А. Прямой поиск решения для числовых и статистических проблем. М. : Мир, 1961. 219 с.
[9] Беляев В. Н., Климанов В. А. Физика ядерной медицины : учебное пособие. М. : НИЯУ МИФИ, 2012. Ч. 2. 248 с.
[10] Радионуклидная диагностика для практических врачей / под ред. Ю. Б. Лишманова, В. И. Чернова. Томск: ЭТТ, 2004. 394 с.
[11] Матвеев А. В., Корнеева М. Ю. Особенности моделирования кинетики радиофармпрепаратов при функциональном исследовании гепато-билиарной системы // Вестник Омского университета. 2015. № 3. С. 42-51.
[12] Солодкий В. А., Фомин Д. К., Галушко Д. А., Пестрицкая Е. А. Высокодозная радиойодтера-пия болезни Грейвса // Вестник Российского научного центра рентгенорадиологии Минздрава России. 2013. Т. 4. № 13. С. 11-12.
