CC BY
34
фармакокинетические особенности внутривенного и орального способов введения
цИПРОФлОКСАцинА ПРИ ПЕРИОПЕРАцИОннОй
профилактике у пациентов с доброкачественной гиперплазией предстательной железы
УДК 615.015+616-001.5
© И. В. Сосин1, В. В. Рафальский2, П. Д. Шабанов3
1 Смоленская областная клиническая больница, Смоленск;
2 Смоленская государственная медицинская академия МЗ РФ, Смоленск;
3ФГБВОУ ВПО «Военно-медицинская академия им. С. М. Кирова» МО РФ, Санкт-Петербург
Ключевые слова:_
ципрофлоксацин; доброкачественная гиперплазия предстательной железы; периоперационная профилактика.
Резюме_
Изучение популяционной фармакокинетики ципроф-локсацина при различных путях его введения позволило установить, что оральная форма, используемая в дозе 500 мг однократно в качестве периоперационной анти-биотикопрофилактики при трансуретральной резекции предстательной железы, применённая за 90—120 мин до операции, обеспечивает более высокие концентрации препарата в крови, моче и паренхиме простаты по сравнению с формой для внутривенного введения, используемой в дозе 400 мг за 30—60 мин до операции. Полученные данные объясняют более высокую эффективность ци-профлоксацина после его введения per os с целью периопе-рационной антибиотикопрофилактики при проведении трансуретральной резекции предстательной железы.
введение
Доброкачественная гиперплазия предстательной железы встречается у 6 % мужчин. У здоровых мужчин в возрасте 46 лет риск развития данного заболевания в последующие 30 лет составляет 45 %. Распространенность гиперплазии в возрасте 45-49 лет составляет 2,7 %, тогда как к 80 годам показатель возрастает до 24 % [5, 6].
Известно, что трансуретральная резекция предстательной железы (ТУРП) в лечении её доброкачественной гиперплазии является одной из наиболее распространенных операций в урологии и составляет от 69 до 93 % от их общего числа [3]. И в настоящее время этот метод справедливо называют «золотым стандартом» в хирургии заболевания, так при малой травматизации он обеспечивает хорошие, в том числе и отдаленные, результаты. Вместе с тем, опыт применения ТУРП показал, что в послеоперационном периоде частота развития инфекционных осложнений, таких как пиелонефрит, простатит, эпидидимит, сепсис в значительной степени
варьирует и составляет, по данным исследований, от 6 до 22 % [7, 8]. При этом сообщается, что послеоперационные инфекционно-воспалительные осложнения после малоинвазивных урологических вмешательств, включая ТУРП, чаще всего проявляются острым пиелонефритом (32,4 %), острым уретритом (20,6 %), острым циститом (16,7 %), острым орхоэпидидимитом (16,7 %), острым простатитом (8,8 %), а также нагноением послеоперационной раны (4,9 %) [4].
Основными возбудителями инфекционных осложнений в послеоперационном периоде после ТУРП, как правило, являются энтеробактерии и энтерококки. Данные микробиологических исследований свидетельствуют о том, что инфекции мочевых путей чаще всего вызывают представители семейства Enterobacteriaceae, при этом наиболее распространенным уропатогеном выступает E. coli, которая встречается у 76,2 % пациентов. Другие уропатоге-ны обнаруживаются значительно реже. В частности, K. pneumoniae выявляется в 4,8 %, P. aeruginosa — в 3,8 %, P. mirabilis — в 1,8 %, S. agalactiae — в 1,5 %, S. aureus — в 1,3 % случаев. Частота обнаружения других возбудителей обычно не превышает 1 % [4].
Целью исследования явилось изучение фар-макокинетических различий после внутривенного и орального способов введения ципрофлоксацина в ходе периоперационной профилактики инфекционных осложнений у пациентов с доброкачественной гиперплазией предстательной железы.
материалы и методы исследования
В исследовании приняли участие 66 мужчин в возрасте 50 лет и старше с диагностированной доброкачественной гиперплазией предстательной железы (объём железы — 30-60 см3). Всем пациентам, которым планировалась ТУРП, проводилась периоперационная антибиотикопрофилактика (ПАП), которую осуществляли путем назначения субстанции ципрофлоксацина гидрохлорида с содержанием 99,7 % активного вещества (производитель — компания «Чжецзян Губанг Фармасьютикал», Китай).
Предварительно пациентов делили на 2 группы. Пациенты 1-й группы (n = 30) получали ципрофлок-сацин однократно в дозе 400 мг внутривенно (в/в) за 30-60 мин до ТУРП. Пациенты 2-й группы (n = 36) получали препарат внутрь (per os) также однократно в дозе 500 мг за 90-120 мин до ТУРП. Интервалы введения и дозы были выбраны в соответствии с заявленными производителем особенностями фарма-кокинетики препарата и данными о формировании в крови пиковых концентраций ципрофлоксацина.
Забор мочи у пациентов проводили с помощью катетера Фолея № 16. Пробы крови получали из вены посредством одноразовой системы. Фрагменты ткани предстательной железы размером 5 х 5 мм извлекали у пациентов в ходе операции через 10-15 мин после её начала.
Определение содержания ципрофлоксаци-на в биологических пробах оценивали с помощью метода жидкостной хроматографии и ультрафиолетового детектирования (Agilent 1100, США). Количественное определение содержания препарата осуществляли с помощью метода абсолютной калибровки и программного обеспечения фирмы «Agilent» (США).
Статистическую обработку результатов выполняли, используя пакеты прикладных программ Microsoft Excel 2000 и Statistica 7. Сравнение полученных данных проводили с помощью t-критерия Стьюдента [1].
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ
Как было установлено, концентрация ципрофлок-сацина в моче пациентов 1 -й (в/в) группы была в 2 раза ниже, чем во 2-й (внутрь) и составила 58,91 ±39,57 мг/л, в то время как введение препарата per os обеспечило концентрацию 105,48 ± 64,32 мг/л (табл. 1).
В последующем, в ходе наблюдения за состоянием пациентов после выполнения ТУРП, было отмечено, что профилактический приём дозы ци-профлоксацина внутрь за 90-120 мин до операции сопровождался развитием инфекционных осложнений всего в 2,5 % случаев в сравнении с результатами, полученными после в/в введения препарата за 30-60 мин до операции — в этой группе осложнения возникали у 20 % пациентов. Клинические результаты ПАП при изученных в исследовании путях введения ципрофлоксацина в полной мере согласовывались с данными популяционного фармакокине-тического исследования.
В частности, определение содержания ципрофлоксацина в крови пациентов показало, что концентрация препарата после в/в введения была в 4 раза ниже, чем после введения per os — соответственно 0,47 ± 0,23 против 2,15 ± 1,15 мг/л (p = 0,00008).
Та же динамика была выявлена при определении концентрации ципрофлоксацина в паренхиме простаты. Установлено, что содержание препарата после в/в введения в железе было в 1,5 раза ниже в сравнении с результатами, полученными после орального применения — соответственно 1,32 ± 0,74 и 1,94 ± 1,30 мг/л (p = 0,00008).
Полученные данные нашли себе обоснование в ряде литературных источников. Например, согласно результатам М. И. Когана и соавторов [2], в условиях ПАП с последующей трансуретральной резекцией предстательной железы частота развития инфекций мочевыводящих путей в ходе послеоперационного периода у пациентов, получавших ципрофлоксацин per os (500 мг) и в/в (400 мг), статистически достоверно уменьшалась на 7-е и 14-е сутки соответственно. Следует отметить, что полученные авторами сведения в дальнейшем позволили существенно снизить частоту назначения антибактериальных препаратов пациентам в сравнении с больными, не получавшими антибиотикопрофилактику до ТУРП.
Эффективность периоперационной антибио-тикопрофилактики была подтверждена результатами систематических обследований, а также данными мета-анализов [9, 10]. Так, согласно A. Berry и A. Barratt [9], мета-анализ 32 проспективных, рандомизированных, контролируемых исследований с участием более 4 000 пациентов продемонстрировал существенные преимущества ПАП при ТУРП. Преимущества заключались в уменьшении относительного риска бактериурии и бактериемии на 65 и 77 % соответственно. Причем было установлено, что снижение риска бактериурии после применения фторхинолонов составило 92 %, тогда как для прочих популярных препаратов — всего 55-65 % [9].
В других исследованиях также была доказана высокая эффективность парентеральных и перораль-ных режимов ПАП при ТУРП, в том числе и с применением препаратов фторхинолонового ряда [11-13, 15, 16]. При этом авторы подчёркивали, что и в современных условиях ципрофлоксацин остаётся наиболее широко применяемым препаратом из спектра назначаемых с целью профилактики инфекционных осложнений в послеоперационном периоде у пациентов перенесших ТУРП [14].
■ Таблица 1. Концентрации ципрофлоксацина в моче, крови и ткани предстательной железы при внутривенном способе введения и введении внутрь
Материал Моча, мг/л Сыворотка крови, мг/л Ткань простаты, мг/л
Способ введения в/в, 400 мг внутрь, 500 мг в/в, 400 мг внутрь, 500 мг в/в, 400 мг внутрь, 500 мг
Количество в группе n = 30 n = 36 n = 16 n = 12 n = 27 n = 33
M ± m 58,91 ± 39,57 105,48 ± 64,32 0,47 ± 0,23 2,15 ± 1,15 1,32 ± 0,73 1,94 ± 1,30
M — среднее арифметическое, m — стандартное отклонение
выводы
1. Применение оральной лекарственной формы ципрофлоксацина в условиях периоперацион-ной антибиотикопрофилактики в дозе 500 мг за 90-120 мин до трансуретральной резекции предстательной железы обеспечивает более высокие концентрации препарата в крови, моче и паренхиме предстательной железы по сравнению с результатами, полученными по итогам внутривенного введения препарата в дозе 400 мг за 30-60 мин до операции.
2. Полученные данные объясняют более высокую эффективность ципрофлоксацина после его применения внутрь и позволяют фармакокине-тически обосновать режимы периоперацион-ной антибиотикопрофилактики инфекционных осложнений после проведения трансуретральной резекции предстательной железы.
ЛИТЕРАТУРА
1. Беленький Л. М. Элементы количественной оценки фармакологического эффекта. — Рига, 1963. — 116 с.
2. Коган М. И, Рафальский В. В., Страчунский Л. С. и др. Эффективность и безопасность перорального и внутривенного применения ципрофлоксацина для антибиотикопрофилактики при трансуретральной резекции предстательной железы // Consilium medi-cum. — 2006. — № 4. — С. 12-16.
3. Мартов А. Г., Лопаткин Н. А., Гущин Б. Л., Чепу-ров А.К. Руководство по трансуретральной эндоскопической электрохирургии доброкачественной гиперплазии простаты. — М.: Трондо-Х, 2006. — 144 с.
4. Саркулова М. Н. Профилактика и лечение госпитальной инфекции мочевых путей при малоинвазивных урологических вмешательствах: Автореф. дис... д-ра мед. наук. — М., 2009. — 44 с.
5. Vos Th., Flaxman A. D., Naghvai M. et al. Years lived with disability (YLDs) for 1160 sequelae of 289 diseases and injuries 1990-2010: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2010 // Lancet. — 2012. — Vol. 380, Iss. 9859. — P. 2163-2196.
6. Verhamme K., Dieleman J. P., Bleumink G. S. et al. Incidence and Prevalence of Lower Urinary Tract Symptoms Suggestive of Benign Prostatic Hyperplasia in Primary Care — The Triumph Project // Eur. Urology. — 2002. — Vol. 42, N 4. — Р. 323-328.
7. Hedelin H., Bergman B., Frimodt M., Moller C., et al. Antibiotic prophylaxis in diagnostic and therapeutic urological interventions // Nord. Med. — 1995. — Vol. 110. — Р. 9-25.
8. Wilson N. I, Lewis H. J. Survey of antibiotic prophylaxis in British urological practice // Brit. J. Urol. — 1985. — Vol. 57. — Р. 478-482.
♦ Информация об авторах
Сосин Игорь Владимирович — врач-уролог. Смоленская областная клиническая больница. 214019, Смоленск, ул. Гагарина, д. 27. E-mail: sosin1979@yandex.ru.
Рафальский Владимир Витальевич — д. м. н., профессор кафедры управления и экономики фармации. Смоленская государственная медицинская академия. 214019, Смоленск, ул. Крупской, д. 28. E-mail: v.rafalskiy@mail.ru.
Шабанов Петр Дмитриевич — д. м. н., профессор, заведующий кафедрой фармакологии. Военно-медицинская академия им. С. М. Кирова. 194044, Санкт-Петербург, ул. акад. Лебедева, д. 6. E-mail: pdshabanov@mail.ru.
9. Berry A., Barratt A. Prophylactic antibiotic use in transurethral prostatic resection: a meta-analysis. // J. Urol. — 2002. — Vol. 167. — P. 571-577.
10. Qiang W., Jianchen W., MacDonald R. et al. Antibiotic prophylaxis for transurethral prostatic resection in men with preoperative urine containing less than 100 000 bacteria per ml: systematic review // J. Urol. — 2005. — Vol. 173. — P. 1175-1181.
11. Cox C. E. Comparison of intravenous ciprofloxacin and intravenous cefotaxime for antimicrobial prophylaxis in transurethral surgery // Amer. J. Med. — 1989. — Vol. 87. — P. 252-263.
12. Gombert M. E., du Bouchet L, Aulicino T. M., et al. Intravenous ciprofloxacin versus cefotaxime prophylaxis during transurethral surgery // Amer. J. Med. — 1989. — Vol. 87. — P. 250-252.
13. Christiano A. P, Hollowell C. M., Kim H. et al. Double-blind randomized comparison of single-dose ciprofloxacin versus intravenous cefazolin in patients undergoing outpatient endourologic surgery // Urology. — 2000. — Vol. 55. — P. 182-189.
14. Lawson K. A., Rudzinski J. K., Vicas I., Carlson K. V. Assessment of antibiotic prophylaxis prescribing patterns for TU-P. RP: A need for Canadian guidelines? // Can. Urol. Assoc. J. — 2013. — Vol. 7. — P. 60-79.
15. Lukkarinen O., Hellstrom P., Leppilahti M. et al. Prospective randomized open study between ciprofloxacin and a combination of sulfadiazine and trimethoprim in antibiotic prophylaxis in connection with transurethral prostatectomy // Urol. Nephrol. — 1996. — Vol. 1. — P. 33-36.
16. Shearman C. P., Silverman S. H., Johnson M. et al. Single dose, oral antibiotic cover for transurethral prostatectomy // Brit. J. Urol. — 2008. — Vol. 62, N 5. — P. 434-438.
PHARMACOKiNETiC PECULiARiTiES OF iNTRAVENOUS AND ORAL CiPROFLOXACiN ADMiNiSTRATiON iN PREOPERATiVE PROPHYLAXiS iN PATiENTS WiTH BENiGN PROSTATiC HYPERPLASiA
I. V. Sosin, V. V. Rafalskiy, P. D. Shabanov
♦ Summary: The study of population pharmacokinetics of ciprofloxacin at various ways of administration helps to found that the once usage of 500 mg ciprofloxacin orally 90-120 min before the surgery as preoperative antibiotic prophylaxis with transurethral resection of the prostate gland creates a significantly higher concentration of the drug in blood, urine and prostate parenchyma compared to intravenously administration of 400 mg ciprofloxacin 30-60 min before operation. Thus, the data obtained explain the higher efficacy of oral administration of ciprofloxacin as preoperative antibiotic prophylaxis in patients undergoing transurethral resection of the prostate.
♦ Keywords: ciprofloxacin; benign prostatic hyperplasia; preoperative antibiotic prophylaxis.
Sosin Igor Vladimirovich — urologist. Smolensk regional clinical hospital. 214019, Smolensk, Gagarina St., 27, Russia. E-mail: sosin1979@yandex.ru.
Rafalskiy Vladimir Vitalevich — Dr. Med. Sci. (Pharmacology), Professor, Dept. of Administration and Economic of Pharmacy. Smolensk State Medical Academy. 214019, Smolensk, Krup-skoy St., 28, Russia. E-mail: v.rafalskiy@mail.ru.
Shabanov Petr Dmitriyevich — Doct. of Med. Sci. (Pharmacology), Professor and Head, Dept. of Pharmacology. Kirov Military Medical Academy. 194044, St. Petersburg, Acad. Lebedev St., 6, Russia. E-mail: pdshabanov@mail.ru.
