CC BY
28
DOI: 10.21294/1814-4861-2018-17-3-94-100 УДК: 616-006.6-009.7:615.212.7
Для цитирования: Боброва О.П., Дыхно Ю.А., Шнайдер Н.А., Петрова М.М., Зырянов С.К. Фармакокине-тические и фармакогенетические аспекты персонализированной анальгетической терапии фентанилом ТТС в онкологии. Сибирский онкологический журнал. 2018; 17 (3): 94-100. - doi: 10.21294/1814-4861-2018-17-3-94-100. For citation: Bobrova O.P., Dyhno Y.A., ShnayderN.A., Petrova M.M., Zyryanov S.K. Pharmacokinetic and pharma-cogenetic aspects of personalized analgetic therapy with fentanil TTS in clinical oncology. Siberian Journal of Oncology. 2018; 17 (3): 94-100. - doi: 10.21294/1814-4861-2018-17-3-94-100.
ФАРМАКОКИНЕТИЧЕСКИЕ И ФАРМАКОГЕНЕТИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ ПЕРСОНАЛИЗИРОВАННОЙ АНАЛЬГЕТИЧЕСКОЙ ТЕРАПИИ ФЕНТАНИЛОМ ТТС В ОНКОЛОГИИ
О.П. Боброва12, Ю.А. Дыхно12, Н.А. Шнайдер1, М.М. Петрова1,С.К. Зырянов3
ФГБОУ ВО «Красноярский государственный медицинский университет им. проф. В.Ф. Войно-Ясенецкого» Минздрава России, г Красноярск, Россия1 660022, г Красноярск, ул. Партизана Железняка, 1. E-mail: bop_351971@mail.ru1
КГБУЗ «Красноярский краевой клинический онкологический диспансер им. А.И. Крыжановского», г Красноярск, Россия2
660133, г Красноярск, ул. 1-я Смоленская, 16. E-mail: Dykhno_yury@mail.ru2 ФГАОУ ВО «Российский университет дружбы народов», г. Москва, Россия3 117198, г. Москва, ул. Миклухо-Маклая, 6. E-mail: sergey.k.zyryanov@gmail.com3
Аннотация
Цель исследования - анализ отечественной и зарубежной литературы о влиянии фармакокинети-ческих и фармакогенетических факторов на эффективность и безопасность анальгетической терапии трансдермальным фентанилом в онкологии. Материал и методы. Проведен поиск русско- и англоязычных статей в научных базах PubMed, Scopus, Web of Science, E-library по ключевым словам: фентанил ТТС, фармакокинетика, фармакогенетика, хронический болевой синдром, онкология, персонализация, обзор литературы, fentanyl TTS, pharmacokinetics, pharmacogenetics, chronic pain syndrome, oncology, personalization, literature review. Включались публикации с 2012 по 2017 г. Результаты. Анализ данных показал возможность влияния фармакокинетических и фармакогенетических факторов на межиндивидуальную изменчивость анальгетической терапии фентанилом ТТС в онкологии, предопределяя фенотипические различия по эффективности и безопасности обезболивания. Вынужденная полифармакотерапия с применением индукторов или ингибиторов активности изофермента CYP3A4 может значимо изменять эффективность и обеспечивать реализацию нежелательных побочных реакций сильных опиоидов. Противоречивые данные о влиянии носительства некоторых одиночных нуклео-тидных полиморфизмов генов метаболизма, генов-транспортеров и генов р-опиоидных рецепторов диктуют проведение дальнейших исследований в этой области. Заключение. На сегодняшний день отсутствует единое объяснение межиндивидуальной изменчивости анальгетической терапии фентанилом ТТС. Комплексная оценка фармакокинетических и фармакогенетических факторов, влияющих на эффективность и безопасность анальгетической терапии сильными опиоидами, является инструментом персонализированного подхода при проведении обезболивания в клинической онкологии.
Ключевые слова: фентанил ТТС, фармакокинетика, фармакогенетика, хронический болевой синдром, онкология, персонализация, обзор литературы.
Смешанные механизмы формирования хронического болевого синдрома онкологического генеза диктуют понимание различной эффективности и безопасности проводимой анальгетической терапии в рамках паллиативной помощи [1]. Высокая распространенность хронического болевого синдрома в онкологии (70-90 % при прогрессировании заболевания) определяет актуальность изучения причиннозначимых факторов межиндивидуальных
^ Боброва Ольга Петровна, BOP_351971@mail.ru
различий проводимой анальгетической терапии, включающих лекарственные взаимодействия; экологические, фармакогенетические и пациент-обусловленные факторы [2]. Изучение влияния вышеуказанных факторов предопределяет персонализированный подход к проведению анальгети-ческой терапии с целью сохранения качества жизни у данной категории пациентов на весь период «дожития» [3].
Фармакокинетические аспекты
Одним из основных принципов анальгетиче-ской терапии в онкологии является применение неинвазивных форм опиоидных анальгетиков [3, 4], классическим представителем которых являются трансдермальные терапевтические системы (ТТС). Фентанил ТТС - синтетический сильный ц-опиоидный анальгетик, применяемый в клинической онкологии с 1990-х годов для лечения хронического болевого синдрома [4]. Учитывая 100-кратный эквианальгетический потенциал фентанила ТТС в сравнении с золотым стандартом анальгетической терапии энтеральным морфином сульфатом, фармакологической нишей его практического применения является, как правило, сильный и очень сильный хронический болевой синдром [5], а также нарушение функционального значения желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) и сохранность кожных покровов. За счет низкой молекулярной массы (336,5 дальтон), высокой липофильности, отсутствия кожного метаболизма фентанил ТТС имеет фармакологические предпосылки для адекватного обезболивания.
Известно, что фентанил метаболизируется в печени с участием изоферментов CYP3A4 и CYP3A5 цитохрома Р450 с образованием деспропионилфен-танила, гидроксифентанила и фармакологически неактивного норфентанила, на долю которого приходится 10 % (рис. 1) [2]. Вынужденная полипрагма-зия в онкологии приводит к фармакокинетическим и фармакодинамическим лекарственным взаимодействиям [3]. Лекарственные средства (ЛС), назначаемые одновременно с фентанилом ТТС, могут быть индукторами или ингибиторами (субстратами) изоферментов CYP3A4/A5 цитохрома Р450 печени, что необходимо учитывать в повседневной клинической практике при ведении рассматриваемой категории пациентов [6] (табл. 1).
Известно, что сильные ингибиторы CYP3A4 приводят к 5-кратному увеличению (снижение клиренса на >80 %), умеренные - к 25-кратному (снижению клиренса на 50-80 %), слабые - к 1,252кратному (снижение клиренса на 20-50 %)
соответственно увеличению площади под фарма-кокинетической кривой «концентрация - время» (AUC) [6], характеризующей суммарную концентрацию ЛС в плазме крови в течение всего времени действия. Сильные индукторы, наоборот, обуславливают снижение AUC фентанила ТТС на 80 %, умеренные - на 50-80 %, слабые - на 20-50 % соответственно [6].
Многочисленные исследования показывают, что использование антимикотиков в онкологии вориконазола и кетоконазола с фентанилом ТТС приводит к увеличению AUC фентанила ТТС в 1,4 и 1,3 раза соответственно, итраконазола - к незначительному снижению AUC на 9 %, флукона-зола - отсутствие клинически значимых различий AUC [7]. Грейпфрутовый сок (сильный ингибитор CYP3A4) не показал значимого изменения AUC фентанила ТТС [8]. Рифампицин, карбамазепин и фенобарбитал - индукторы CYP3A4, приводящие к значимому снижению AUC фентанила ТТС в 2-2,6 раза [9]. Парекоксиб и галоперидол (ингибиторы CYP3A4) не оказывают на фармакокинетику фентанила никакого влияния [6, 9]. Таким образом, использование одновременно с фентанилом ТТС только сильных ингибиторов CYP3A4 может приводить к реализации респираторной и других видов токсичности, а применение только сильных индукторов к неэффективному обезболиванию [10]. Одновременное использование умеренных и/ или слабых индукторов/ингибиторов CYP3A4 не всегда требует коррекции дозового режима и/или смены схемы обезболивания.
Многие пациенты онкологического профиля на разных стадиях онкологического процесса получают множественные курсы химиотерапии, а также таргетное и сопроводительное лечение, что необходимо учитывать в рамках возможного межлекарственного взаимодействия за счет возможного влияния на активность изофермента CYP3A4, изменяющего эффективность анальгетической терапии фентанилом ТТС (табл. 2).
Изучение влияния локализации ТТС на различных участках кожи показало отсутствие различий
Норфентанил -Гидроксинорфентанил
Рис. 1. Метаболизм фентанила СИБИРСКИЙ ОНКОЛОГИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ. 2018; 17(3): 94-100
Таблица 1
Индукторы и ингибиторы (субстраты) изофермента СУР3Л4 цитохрома Р450 печени
Ингибиторы
Сильные Вориконазол, грейпфрутовый сок (высокой концентрации), итрако-назол, кетоконазол, кларитроми-цин, лопинавир, нефазодон, поза-коназол, ритонавир, саквинавир, телапревир, телитромицин
Умеренные Апрепитант, верапамил, грейпфрутовый сок (обычной концентрации), дарунавир, дилтиазем, иматиниб, флу-коназол, фосампренавир, ципрофлоксацин, эритромицин
Слабые
Алпразолам, амиодарон, амлодипин, аторвастатин, би-калутамид, зилеутон, изониазид, нилотиниб, оральные
контрацептивы, ранитидин, ранолазин, тикагрелор, типранавир, флувоксамин, флуоксетин, циклоспорин, цилостазол, циметидин, экстракт желтокорня канадского, экстракт лисьтев гинкго билоба
Индукторы
Сильные Авасимиб, карбамазепин, ри-фампицин, фенитоин, экстракт зверобоя, дексаметазон
Умеренные Бозентан, модафинил, нафцил-лин, этравирин, эфавиренз
Слабые
Апрепитант, армодафинил, пиоглитазон, преднизолон, рефинамид, экстракт эхинацеи
Таблица 2
Метаболизм лекарственных средств посредством изофермента СУР3А4 цитохрома Р450
МНН СУР3А4 Функциональное значение
Метотрексат +
Винкристин +
Циклофосфамид +
Доцетаксел +
Доксорубицин +
Винорельбин +
Трастузумаб +
Фулвестрант + Изофермент принимает участие
Тамоксифен + в метаболизме препарата
Диазепам ++
Лоразепам +
Алпразолам +
Клоназепам +
Сертралин +
Венлафаксин +
Амитриптилин +
Лапатиниб +4
Анастразол +4 Препарат снижает активность
Флувоксамин +4 изофермента
Рисперидон +4
Паклитаксел +Т Препарат повышает активность изофермента
Примечание: МНН - международное непатентованное наименование.
эффективности терапии [11]. Известно, что ультрафиолетовое воздействие, подъем температуры, местное нагревание ТТС могут способствовать увеличению биодоступности препарата в 2-4 раза, что необходимо принимать во внимание в практической онкологии. При этом не доказано влияние на фармакокинетические параметры фентанила ТТС курения, времени суток, физической нагрузки, гипертрихоза [9].
Влияние возраста на изменение эффективности и безопасности фентанила ТТС было изучено во многих исследованиях, по результатам которых не удалось сделать клинически значимых выводов для практического применения [5]. Однако, учитывая возрастобусловленные изменения органов элими-
нации ЛС, необходимо очень аккуратно титровать дозу фентанила ТТС у лиц старше 60 лет, не превышая стартовую дозу, особенно у опиоиднаивных пациентов (никогда не получавших опиоиды) с 25 мкг/ч (600 мкг в сут) с наращиванием дозы 1 раз в 72 ч [5].
Фармакокинетические параметры фентанила ТТС не имеют гендерных различий [8], что объясняет отсутствие необходимости коррекции дозы ТТС с фентанилом отдельно для мужчин и женщин. Гипоальбуминемия (альбумин менее 3,5 г/дл) предопределяет более низкую плазменную концентрацию фентанила ТТС [11]. В повседневной клинической практике необходимо учитывать, что при низком уровне альбумина для адекватного обе-
Таблица 3
Номенклатура однонуклеотидных полиморфизмов гена CYP3A4
Значимые аллели Значимые ОНП Функциональное значение
CYP3A4 *16В 554C>G (rs12721627)
CYP3A4*17 566T>C_ (rs4987161)
CYP3A4 *16А 554C>G (rs12721627)
CYP3A4 *13 1247 C>T (rs4986909)
CYP3A4 *12? 1117 C>T (rs12721629)
CYP3A4 *11 1088C>T (rs67784355)
CYP3A4 *8 389 G>A (rs72552799)
CYP3A4 *22 15389C>T (rs35599367)
CYP3A4 *20 1461_1462insA
CYP3A4 *26 802 C>T(none)
CYP3A4 *18А 878T>C (rs28371759)
CYP3A4*1B 392 A > G (rs2740574)
CYP3A4*1A Дикий тип
CYP3A4*1G 20230 G>A(rs2242480)
зболивания могут потребоваться более высокие дозы фентанила ТТС.
Низкий индекс массы тела (ИМТ) предопределяет снижение скорости абсорбции фентанила из ТТС, что особенно важно при анорексии/кахексии и синдроме слабости у онкологических больных [11]. Проведенные исследования в условиях почечной недостаточности показали, что в клинической практике нет причин корректировать дозу фентанила ТТС в зависимости от нарушения функции почек [12]. При тяжелой печеночной недостаточности (класс С 10-15 балов по шкале Child-Pugh) AUC фентанила ТТС увеличена за счет семикратного снижения клиренса [13]. Таким образом, наличие тяжелого поражения печени у пациента онкологического профиля (первичное или метастатическое) для безопасности терапии требует обязательной коррекции дозового режима в сторону уменьшения.
Фармакогенетические аспекты
Известно, что фентанил ТТС подвергается бета-окислению под действием изофермента CYP3A4/5 и не подвергается глюкуронированию в печени [14]. Гены CYP3A4/CYP3A5 кодируют изофермент CYP3A4/5 цитохрома P450 печени, обеспечивающий метаболизм 50 % всех наркотических анальгетиков, включая фентанил. Вышеуказанные гены локализованы на хромосоме 7q22.1 и обеспечивают 3085 % вариабельности активности изофермента 3A4 [15]. Распределение известных одиночных ну-клеотидных полиморфизмов (ОНП) гена CYP3A4 по скорости метаболических превращений представлено в табл. 3.
Применение фентанила ТТС также характеризуется реализацией гастро-, нейро- и респираторной токсичности наряду с другими сильными опиоидами [16]. Однако медленное нарастание
Снижение активности фермента in vitro
Снижение активности фермента
Отсутствие ферментативной активности
Повышение ферментативной активности 2-кратное увеличение активности фермента Нормальная функция фермента У гомозигот по GG генотипу требуются значительно более низкие дозы фентанила по сравнению с гомозиготами АА
плазменных концентраций фентанила ТТС крайне редко приводит к гиповентиляции и угнетению дыхания в сравнении с другими формами доставки сильных опиоидов [4], что позволяет длительную анальгетическую терапию считать безопасной. Более редкое нарушение моторно-эвакуаторной функции ЖКТ при использовании фентанила ТТС обусловлено отсутствием воздействия на этапе всасывания на ц-опиоидные рецепторы в нервных сплетениях ЖКТ [16]. Риск развития психической зависимости фентанила ТТС также ниже в сравнении с парентеральными и энтеральными формами сильных опиоидов за счет наименьшего наркогенного потенциала [4].
Пациенты, являющиеся гомозиготными носителями ОНП CYP3A5*3 (CYP3A5*3/*3) гена CYP3A5, имеют 2-кратное повышение плазменной концентрации фентанила в сравнении с гомозиготными (CYP3A5*1/*1) и гетерозиготными (CYP3A5*1/*3) носителями дикого типа ОНП [17], что приводит к интоксикации фентани-лом. Снижение общего клиренса фентанила на 30-50 % также характерно для гомозиготных носителей (CYP3A5*3/*3) [17]. Носительство ряда ОНП гена CYP3A4 приводит к значимому снижению ферментативной активности изофер-мента CYP3A5 цитохрома Р450 печени, включая 19386 G>A (CYP3A4*9); 3699C>T(CYP3A4*8); 3775A>G; 6986A>G(CYP3A4*3L); 6986A>G; 29753T>C; 31611C>T(CYP3A4*3L). Субстратами для CYP3A4/5 являются также амиодарон, апре-питант, антагонисты кальция, флуоксетин, имати-ниб, вальпроаты, тамоксифен ЛС, применяемые у онкологических больных.
Белки-переносчики АВСВ1 (Ргликопротеин) и SLCO1B1 ответственны за транспорт фентанила к клеткам-мишеням [18]. Фентанилиндуцированное снижение частоты дыхания было самым значитель-
ным у пациентов с гомозиготным генотипом C/C по ОНП 1236C>T гена АВСВ1 по сравнению с пациентами с гомозиготным генотипом Т/Т по ОНП 3435С>Т, в частности у взрослых пациентов в корейской и турецкой популяциях [14, 17]. Гаплотип, состоящий из трех полиморфных позиций в гене ABCB1 (1236TT - rs1128503, 2677TT - rs2032582 и 3435TT - rs1045642), ассоциирован с повышенной респираторной токсичностью фентанила у корейских пациентов [17].
Однако, несмотря на имеющиеся результаты, в настоящее время получены и противоречивые данные о влиянии носительства некоторых ОНП генов, кодирующих белки-переносчики (АВСВ1 1236 и SLCO1B1*1а и *15), на фармакокинетические параметры фентанила [17]. При этом не выявлено четкой связи между фармакокинетическими изменениями, частотой и выраженностью нежелательных побочных реакций (НПР), индуцированных применением фентанила ТТС [17].
Пациенты, гомозиготные носители аллеля 118G (ОНП 118A>G) гена OPRM1, кодирующего ц1-опиоидные рецепторы, требовали больших доз фентанила для достижения адекватного облегчения боли по сравнению с двумя другими группами пациентов (гомозиготных и гетерозиготных носителей аллеля 118А) и не имели статистически значимых различий по частоте тошноты и рвоты [20]. Данные литературы также свидетельствуют о генетически обусловленной безопасности и эффективности
ЛИТЕРАТУРА
1. Schmidt B.L., Hamamoto D.T., Simone D.A., Wilcox G.L. Mechanisms of cancer pain. Mol Interv. 2010; 10 (3): 164-78. doi: 10.1124/ mi.10.3.7.
2. Kuip E.J., Zandvliet M.L., Koolen S.L., Mathijssen R.H., van der Rijt C.C. A review of factors explaining variability in fentanyl pharmacokinetics; focus on implications for cancer patients. Br J Clin. 2017; 83: 294-313. doi: 10.1111/bcp.13129.
3. Новиков Г.А. Контроль симптомов в паллиативной медицине. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2013. 248.
4. Пчелинцев М.В. Клинико-фармакологические особенности и преимущества трансдермального применения фентанила при сильной хронической боли. Лечащий врач. 2016; 5: 2-7.
5. Боброва О.П., Зуков Р.А., Модестов А.А., Шнайдер Н.А., Петрова М.М., Пронина Е.А. Хронический болевой синдром в онкологии: диагностика и лечение. Красноярск: Версо, 2017. 128.
6. СычевД.А., ОтделеновВ.А. Межлекарственные взаимодействия в практике интерниста: взгляд клинического фармаколога. 2014; 12: 18-21.
7. Saari T.I., Laine K., Neuvonen M., Neuvonen P.J., Olkkola K.T. Effect of voriconazole and fluconazole on the pharmacokinetics of intravenous fentanyl. Eur J Clin Pharmacol. 2008; 64: 25-30. doi:10.1007/ s00228-007-0398-x.
8. Kokubun H., Ebinuma K., MatobaM., Takayanagi R., Yamada Y., Yago K. Population pharmacokinetics of transdermal fentanyl in patients with cancer-related pain. J Pain Palliat Care Pharmacother. 2012; 26: 98-104. doi: 10.3109/15360288.2012.679725.
9. Barratt D. T., BandakB., Klepstad P., Dale O., KaasaS, ChristrupL.L., Tuke J., SomogyiA.A. Genetic, pathological and physiological determinants of transdermal fentanyl pharmacokinetics in 620 cancer patients of the EPOS study. Pharmacogenet Genomics. 2014; 24: 185-94. doi: 10.1097/ fpc.0000000000000032.
10. Levin T.T., BakrM.H., Nikolova T. Case report: delirium due to a diltiazem-fentanyl CYP3A4 drug interaction. Gen Hosp Psychiatry. 2010; 32 (6): 648.e9648.e10. doi: 10.1016/j.genhosppsych.2010.08.003.
терапии нестероидными противовоспалительными средствами (НПBС), применяемыми на всех этапах анальгетической лестницы [19]. Учитывая преимущественный метаболизм НПBС изоферментом CYP2С9 цитохрома Р450, данные ЛС не являются ни субстратами, ни индукторами изофермента CYP3A4, предопределяя тем самым отсутствие лекарственных взаимодействий с фентанилом ТТС и другими сильными опиоидами. Однако следует помнить, что в перечень возможных фармакоки-нетических взаимодействий НПBС могут входить следующие ЛС: флувастатин, флувоксамин, суль-фафеназол, транилципромин [6, 19].
Заключение
Таким образом, на сегодняшний день отсутствует единое объяснение внутри- и межличностной изменчивости анальгетической терапии фентанилом ТТС. Комплексная оценка фармакокинетических и фармакогенетичексих аспектов, влияющих на эффективность и безопасность рассматриваемого ЛС, может стать инструментом персонализированного подхода к проведению паллиативной анальгетиче-ской терапии в клинической онкофармакологии. Фармакогенетическое тестирование позволит минимизировать возможную реализацию НПР в условиях политерапии и повысить приверженность терапии с целью сохранения качества жизни у онкологических пвциентов.
11. Trobec K., Kerec Kos M., von Haehling S., Springer J., Anker S.D., Lainscak M. Pharmacokinetics of drugs in cachectic patients: a systematic review. PLoS ONE. 2013; 8 (11): e79603.https://doi.org/10.1371/journal. pone.0079603.
12. Grape S., Schug S.A., Lauer S., Schug B.S. Formulations of fentanyl for the management of pain. Drugs. 2010; 70: 57-72. doi: 10.2165/11531740-000000000-00000.
13. Ziesenitz V.C., Konig S.K., Mahlke N., Jantos R., Skopp G., Weiss J., Haefeli W.E., Mikus G. Fentanyl pharmacokinetics is not dependent on hepatic uptake by organic anion-transporting polypeptide 1b1 in human beings. Basic Clin Pharmacol 2013; 113: 43-8. doi: 10.1111/bcpt.12066.
14. Smith M.T., Muralidharan A. Pharmacogenetics of pain and analgesia. Clin Genetics. 2012; 82(4): 321330. doi: 10.1111/j.1399-0004 .2012.01936.x.
15. SvëtlikS., HronováK., BakhoucheH., Matousková O., Slanaf O. Pharmacogenetics of chronic pain and its treatment. Mediators Inflamm. 2013; 13: 1-23. doi: 10.1155/2013/864319.
16. Holzer P. Pharmacology of opioids and their effects on gastrointestinal function. Am J Gastroenterol. 2014; 2: 9-16. doi: 10.1038/ ajgsup.2014.4.
17. Takashina Y., Naito T., Mino Y., Yagi T., Ohnishi K., Kawakami J. Impact of CYP3A5 and ABCB1 gene polymorphisms on fentanyl pharma-cokinetics and clinical responses in cancer patients undergoing conversion to a transdermal system. Drug Metab Pharmacokinet. 2012; 27: 414-21.
18. Sharom F.J. The P-glycoprotein multidrug transporter. Essays Biochem. 2011 Sep 7; 50 (1): 161-78. doi: 10.1042/bse0500161.
19. OverholserB.R., FosterD.R. Opioid pharmacokinetic drug - drug interactions. Am J Manag Care. 2011; 17 (11): 276-87.
20. Боброва О.П., Шнайдер H.A., Зырянов С.К., Модестов A.A. Ассоциация полиморфизма гена ониоидных рецепторов OPRM1 с фенотипическим разнообразием хронического болевого синдрома онкологического генеза. Медицинская генетика. 2017; 16 (6): 3-8.
Поступила 27.03.18 Принята в печать 24.04.18
СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ
Боброва Ольга Петровна, кандидат медицинских наук, доцент кафедры фармакологии и фармацевтического консультирования с курсом ПО, Красноярский государственный медицинский университет им. проф. В.Ф. Войно-Ясенецкого; врач-клинический фармаколог, Красноярский краевой клинический онкологический диспансер им. А.И. Крыжановского (г Красноярск, Россия). E-mail: BOP_351971@mail.ru. ORCID: 0000-0002-1779-9125.
Дыхно Юрий Александрович, доктор медицинских наук, профессор кафедры онкологии и лучевой терапии с курсом ПО, Красноярский государственный медицинский университет им. проф. В.Ф. Войно-Ясенецкого (г. Красноярск, Россия). E-mail: Dykhno_yury@mail.ru. SPIN-код: 2505-2322. ORCID: 0000-0003-0075-215х. Researchen ID: (WOS): 0-8028-2015. Шнайдер Наталья Алексеевна, доктор медицинских наук, профессор, заведующая кафедрой медицинской генетики и клинической нейрофизиологии ИПО, Красноярский государственный медицинский университет им. проф. В.Ф. Войно-Ясенецкого (г. Красноярск, Россия). E-mail: naschnaider@yandex.ru. SPIN-код: 6517-0279. ORCID: 0000-0002-2840-837X. Researchen ID (WOS): M-7084-2014.
Петрова Марина Михайловна, доктор медицинских наук, профессор, заведующая кафедрой поликлинической терапии, семейной медицины и ЗОЖ с курсом ПО, Красноярский государственный медицинский университет им. проф. В.Ф. Войно-Ясенецкого (г. Красноярск, Россия). E-mail: stk99@yandex.ru. SPIN-код: 3531-2179. ORCID: 0000-0002-8493-0058. Researchen ID (WOS): L-5623-2014.
Зырянов Сергей Кенсаринович, доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой общей и клинической фармакологии, Российский университет дружбы народов; заместитель главного врача по терапии, ГКБ N° 24 ДЗ г. Москвы (г. Москва, Россия). E-mail: sergey.k.zyryanov@gmail.com. SPIN-код: 2725-9981. ORCID: 0000-0002-6348-6867.
Авторы данной статьи подтвердили отсутствие финансовой поддержки / конфликта интересов, о котором необходимо сообщить
PHARMACOKINETIC AND PHARMACOGENETIC ASPECTS OF PERSONALIZED ANALGETIC THERAPY WITH FENTANIL TTS IN CLINICAL ONCOLOGY
0.P. Bobrova12, Y.A. Dyhno12, N.A. Shnayder1, M.M. Petrova1, S.K. Zyryanov3
Krasnoyarsk State Medical University. prof. V.F. Voino-Yasenetsky of the Ministry of Health of Russia, Krasnoyarsk, Russia1
1, Partizan Zheleznyak Str., 660022-Krasnoyarsk, Russia. E-mail: bop_351971@mail.ru1
Krasnoyarsk Regional Clinical Oncology Center A.I. Kryzhanovsky, Krasnoyarsk, Russia2 16, 1-st Smolenskaya Str., 660133-Krasnoyarsk, Russia. E-mail: Dykhno_yury@mail.ru2 Peoples' Friendship University of Russia, Moscow, Russia3
6, Miklouho-Maclay Str., 117198-Moscow, Russia. E-mail: sergey.k.zyryanov@gmail.com3
Abstract
The aim of the study was the pharmacokinetic and pharmacogenetic analysis of analgetic efficacy and safety of transdermal fentanyl for cancer patients. Material and methods. A comprehensive search for journal articles published between 2012 and 2017 was carried out using PubMed, Scopus, Web of Science, and E-library databases. Results. The analysis of the data showed that pharmacokinetic and pharmacogenetic factors can influence the interindividual variability of analgesic therapy with fentanyl TTC for cancer patients, predetermining phenotypic differences in the efficacy and safety of analgesia. Enforced polypharmacotherapy with the use of inducers or inhibitors of the CYP3A4 isoenzyme activity can significantly change the effectiveness of analgesic therapy and result in undesirable side effects of strong opioids. Contradictory data on the effect of some single nucleotide polymorphisms of metabolic genes, transport genes and mu-opioid receptor genes dictate the necessity of further studies in this field. Conclusion. To date, there is no single explanation for interindividual variability of analgesic therapy with fentanyl TTS. A comprehensive assessment of the pharmacokinetic and pharmacogenetic factors affecting the efficacy and safety of analgesic therapy with potent opioids is a tool of a personalized approach for anesthesia in clinical oncology.
Key words: fentanyl TTS, pharmacokinetics, pharmacogenetics, chronic pain syndrome, oncology, personalization, literature review.
REFERENCES
1. Schmidt B.L., Hamamoto D.T., Simone D.A., Wilcox G.L. Mechanisms of cancer pain. Mol Interv. 2010; 10 (3): 164-78. doi: 10.1124/ mi.10.3.7.
2. Kuip E.J., Zandvliet M.L., Koolen S.L., Mathijssen R.H., van der Rijt C.C. A review of factors explaining variability in fentanyl pharmacokinetics; focus on implications for cancer patients. Br J Clin. 2017; 83: 294-313. doi: 10.1111/bcp.13129.
3. NovikovG.A. Control of symptoms in palliative medicine. Moscow: GEOTAR-Media, 2013. 248. [in Russian]
4. PchelintsevM.V. Clinico-pharmacological features and advantages of transdermal application of fentanyl in severe chronic pain. Treating Physician. 2016; 5: 2-7. [in Russian]
5. Bobrova O.P., ZukovR.A., ModestovA.A., ShnayderN.A., Petrova M.M., Pronina E.A. Chronic pain syndrome in oncology: diagnosis and treatment. Krasnoyarsk: Verso. 2017; 128. [in Russian]
6. SyichevD.A., Otdelenov V.A. Inter-drug interactions in internist practice: the view of a clinical pharmacologist. 2014; 12: 18-21. [in Russian]
7. Saari T.I., Laine K., Neuvonen M., Neuvonen P.J., Olkkola K.T. Effect of voriconazole and fluconazole on the pharmacokinetics of intravenous fentanyl. Eur J Clin Pharmacol. 2008; 64: 25-30. doi:10.1007/ s00228-007-0398-x.
8. Kokubun H., Ebinuma K., MatobaM., Takayanagi R., Yamada Y., Yago K. Population pharmacokinetics of transdermal fentanyl in patients with cancer-related pain. J Pain Palliat Care Pharmacother. 2012; 26: 98-104. doi: 10.3109/15360288.2012.679725.
9. Barratt D.T., Bandak B., Klepstad P., Dale O., Kaasa S., Chris-trup L.L., Tuke J., Somogyi A.A. Genetic, pathological and physiological determinants of transdermal fentanyl pharmacokinetics in 620 cancer patients of the EPOS study. Pharmacogenet Genomics. 2014; 24: 185-94. doi: 10.1097/fpc.0000000000000032.
10. Levin T.T., BakrM.H., Nikolova T. Case report: delirium due to a diltiazem-fentanyl CYP3A4 drug interaction. Gen Hosp Psychiatry. 2010; 32 (6): 648.e9648.e10. doi: 10.1016/j.genhosppsych.2010.08.003.
11. Trobec K., Kerec Kos M., von Haehling S., Springer J., Anker S.D., LainscakM. Pharmacokinetics of drugs in cachectic patients: a systematic review. PLoS ONE. 2013; 8 (11): e79603.https://doi.org/10.1371/joumal. pone.0079603.
12. Grape S., Schug S.A., Lauer S., Schug B.S. Formulations of fentanyl for the management of pain. Drugs. 2010; 70: 57-72. doi: 10.2165/11531740-000000000-00000.
13. Ziesenitz V.C., Konig S.K., Mahlke N., Jantos R., Skopp G., Weiss J., Haefeli W.E., Mikus G. Fentanyl pharmacokinetics is not dependent on hepatic uptake by organic anion-transporting polypeptide 1b1 in human beings. Basic Clin Pharmacol 2013; 113: 43-8. doi: 10.1111/bcpt.12066.
14. Smith M.T., Muralidharan A. Pharmacogenetics of pain and analgesia. Clin Genetics. 2012; 82 (4): 321-330. doi: 10.1111/j.1399-0004.2012.01936.x.
15. SvétlíkS., HronováK., BakhoucheH., Matousková O., Slanar O. Pharmacogenetics of chronic pain and its treatment. Mediators Inflamm. 2013; 13: 1-23. doi: 10.1155/2013/864319.
16. Holzer P. Pharmacology of opioids and their effects on gastrointestinal function. Am J Gastroenterol. 2014; 2: 9-16. doi: 10.1038/ ajgsup.2014.4.
17. Takashina Y., Naito T., Mino Y., Yagi T., Ohnishi K., Kawakami J. Impact of CYP3A5 and ABCB1 gene polymorphisms on fentanyl pharma-cokinetics and clinical responses in cancer patients undergoing conversion to a transdermal system. Drug Metab Pharmacokinet. 2012; 27: 414-21.
18. Sharom F.J. The P-glycoprotein multidrug transporter. Essays Biochem. 2011 Sep 7; 50 (1): 161-78. doi: 10.1042/bse0500161.
19. OverholserB.R., FosterD.R. Opioid pharmacokinetic drug - drug interactions. Am J Manag Care. 2011; 17 (11): 276-87.
20. Bobrova O.P., Shnayder N.A., Zyryanov S.K., Modestov A.A. Association of opioid receptors gene OPRM1 polymorphism and phenotypic diversity of chronic pain syndrome of oncological genesis. Medical Genetics. 2017; 16 (6): 3-8. [in Russian]
Received 27.03.18 Accepted 24.04.18
ABOUT THE AUTHORS
Olga P. Bobrova, MD, PhD, Associated Professor of the Department of Pharmacology and Pharmaceutical Consulting and Postgraduate Education, Krasnoyarsk State Medical University named after Professor V.F. Voyno-Yasenetsky; clinical pharmacologist of Krasnoyarsk Regional Clinical Oncology Centre named after A.I. Kryzhanovsky (Krasnoyarsk, Russia). E-mail: BOP_351971@mail.ru. ORCID: 0000-0002-1779-9125.
Yuri A. Dykhno, MD, Professor, Department of Oncology and Radiation Therapy, Krasnoyarsk State Medical University named after Prof. V.F. Voino-Yasenetsky (Krasnoyarsk, Russia). E-mail: Dykhno_yury@mail.ru. ORCID: 0000-0003-0075-215x. Researcher ID (WOS): O-8028-2015.
Natalya A. Shnayder, MD, Professor, Head of the Department of Medical Genetics and Clinical Neurophysiology, Institute of Postgraduate Education, Krasnoyarsk State Medical University named after Prof. V.F. Voyno-Yasenetsky, Ministry of Health of the Russian Federation (Krasnoyarsk, Russia). E-mail: naschnaider@yandex.ru. ORCID: 0000-0002-2840-837X. Researcher ID (WOS): M-7084-2014. Marina M. Petrova, MD, Professor, Head of the Department of Ambulance Care, State Educational Institution of Krasnoyarsk State Medical University named after Prof. V.F. Voino-Yasenetsky (Krasnoyarsk, Russia). E-mail: stk99@yandex.ru. ORCID: 0000-00028493-0058. Researcher ID (WOS): L-5623-2014.
Sergei K Zyryanov, MD, Professor, Head of the Department of General and Clinical Pharmacology of the Peoples' Friendship University of Russia; Deputy Chief Physician in therapy of Clinical Hospital № 24 of the Moscow City Health Department (Moscow, Russia). E-mail: sergey.k.zyryanov@gmail.com. ORCID: 0000-0002-6348-6867.
This study required no funding. The authors declare that they have no conflict of interest
