CC BY
45
Фармакогенетика как инструмент персонализации диуретической терапии: фокус на торасемид
Гафурова Н.М.1, Ших Е.В.1, Остроумова О.Д.12
1 Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова (Сеченовский Университет), Москва, Россия
2 Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования, Москва, Россия
Оптимизация диуретической терапии у пациентов с хронической сердечной недостаточностью является сложной задачей со многими нерешенными вопросами. В терапии сердечной недостаточности важное место занимают диуретики, которые применяются почти в 80% случаев. В настоящее время недостаточно клинических исследований по изучению сравнительной эффективности петлевых диуретиков, а также исследований, направленных на персонализацию диуретической терапии. Торасемид имеет ряд преимуществ по сравнению с другими петлевыми диуретиками: высокая биодоступность, более длительный период полувыведения и продолжительность действия обеспечивают предсказуемый диурез. Наличие благоприятных нейрогормональных эффектов, заключающихся в снижении симпатической активности и ингибировании ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, приводит к тому, что торасемид редко вызывает гипокалиемию. Кроме того, торасемид замедляет фиброз миокарда и способствует обратному ремоделированию желудочков. Одним из путей повышения эффективности и безопасности фармакотерапии диуретиками является применение методов персонализации. Полиморфизм генов, кодирующих системы биотрансформации и транспортеров лекарственных средств, является важным фактором, определяющим индивидуальные особенности пациента. Фармакогенетика торасемида может иметь существенное значение для фармакокинетики и фармакодинамики, оказывая влияние на выраженность диуретического эффекта и побочных явлений. Клиренс торасемида при пероральном приеме варьирует на 46,7% вследствие генетических особенностей: доля участия полиморфизма ОАТР1В1 составляет 15,5%, полиморфизма СУР2С9 - примерно 20%, полиморфизма ОАТ1 и ОАТ4 - около 10%. Значимые различия в фармакокинетике торасемида указывают на необходимость дальнейшего изучения особенностей фармакодинамики и переносимости торасемида у пациентов с генетическими полиморфизмами.
Ключевые слова: петлевые диуретики, торасемид, полиморфизм СУР2С9, белки-транспортеры, фармакокинетика.
Для цитирования: Гафурова Н.М., Ших Е.В., Остроумова О.Д. Фармакогенетика, как инструмент персонализации диуретической терапии: фокус на торасемид. Рациональная Фармакотерапия в Кардиологии 2021;17(1):119-123. DOI:10.20996/1819-6446-2021-02-04.
Pharmacogenetics as a Way for Personalizing Diuretic Therapy: Focus on Torasemide
Gafurova N.M.1, Shikh E.V.1, Ostroumova O.D.12
1 I.M. Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University), Moscow, Russia
2 Russian Medical Academy of Continuous Professional Education, Moscow, Russia
Optimizing diuretic therapy in patients with chronic heart failure is a complicated problem with many unresolved questions. Diuretics take an important place in the treatment of heart failure, which are used in almost 80% of cases. Currently, there are not enough clinical studies, which comparative effectiveness of loop diuretics, as well as studies aimed at personalizing diuretic therapy. Torasemide has several advantages over other loop diuretics; high bioavailability, longer half-life and duration of action provide predictable diuresis. The presence of favorable neurohormonal effects, consisting in a decrease of sympathetic activity and inhibition of the renin-angiotensin-aldosterone system, leads to the fact that hypokalemia rarely occurs. In addition, torasemide slows development of myocardial fibrosis and fosters reverse ventricular remodelling. The use of personalization methods is one of the ways to increase the efficiency and safety of pharmacotherapy with diuretics. The polymorphism of genes encoding systems of biotransformation and transporters of drug is an important factor that determines the individual characteristics of a patient. Pharmacogenetics of torasemide may be of significant importance for pharmacokinetics and pharmacodynamics, influencing the intensity of the diuretic effect and side effects. The clearance of torasemide after oral administration may vary by 47% due to genetic characteristics: the participation of the OATP1B1 polymorphism is approximately 15.5%, the CYP2C9 polymorphism is 20%, and the OAT1 and OAT4 polymorphisms are 10%. Due to the significant differences in the pharmacokinetics of torasemide, further study of the pharmacodynamic characteristics of torasemide in patients with genetic polymorphism is necessary.
Key words: loop diuretics, torasemide, CYP2C9 polymorphism, membrane transport proteins, pharmacokinetics.
For citation: Gafurova N.M., Shikh E.V., Ostroumova O.D. Pharmacogenetics as a Way for Personalizing Diuretic Therapy: Focus on Torasemide. Rational Pharmacotherapy in Cardiology 2021;11(1):119-123. DOI:10.20996/1819-6446-2021-02-04.
Corresponding Author (Автор, ответственный за переписку): [email protected]
Введение
Хроническая сердечная недостаточность - глобальная проблема общественного здравоохранения с предполагаемой распространенностью 38 млн пациентов в мире [1]. В терапии сердечной недостаточности
Received/Поступила: 10.02.2020 Accepted/Принята в печать: 17.02.2020
важное место занимают диуретики, которые применяются для уменьшения симптомов сердечной недостаточности и повышения толерантности к физической нагрузке [2]. Почти в 80% случаев для лечения пациентов с сердечной недостаточностью используются петлевые диуретики [3]. Резистентность к диуретикам связана с неблагоприятным прогнозом и повышенным риском повторных госпитализаций. В то же время
из-за возможных электролитных нарушений, ухудшения почечной функции, симптоматической гипотензии и дальнейшей нейрогормональной активации рекомендуется использовать петлевую диуретическую терапию в наименьшей дозе, которая достаточна для поддержания эуволемии [4].
В фармакокинетике петлевых диуретиков имеются значительные различия. Ряд преимуществ по сравнению с другими петлевыми диуретиками имеет тора-семид: высокая биодоступность, более длительный период полувыведения и продолжительность действия обеспечивают предсказуемый диурез [5]. Наличие благоприятных нейрогормональных эффектов, заключающихся в снижении симпатической активности и ингибировании ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, приводит к тому, что торасемид редко вызывает гипокалиемию. Кроме того, торасемид замедляет фиброз миокарда и способствует обратному ре-моделированию желудочков [3].
Одним из путей повышения эффективности и безопасности фармакотерапии диуретиками является применение методов персонализации. Полиморфизм генов, кодирующих системы биотрансформации и транспортеров лекарственных средств, является одним из важнейших факторов, определяющих индивидуальные особенности фармакокинетики [6,7]. Установ-
лено, что генетический полиморфизм CYP2C9 (цитохром P450, семейство 2, субсемейство C, полипептид 9), полипептида, транспортирующего органические анионы 1B1 (ОАТ, OATP1B1), транспортеров органических анионов 1 и 4 (OAT1 и OAT4) почти в 50% является причиной вариабельности фармакоки-нетических параметров при пероральном приеме торасемида [8].
Клиническое значение генетического полиморфизма CYP2C9
CYP2C9 участвует в метаболическом клиренсе многих лекарственных препаратов, включая нестероидные противовоспалительные препараты, пероральные антикоагулянты, диуретики (в том числе, торасемид), антигипертензивные препараты, пероральные гипо-гликемические средства и др. Изменение активности CYP2C9 вследствие метаболического взаимодействия (индукция, ингибирование) или фармакогенетиче-ской изменчивости лежит в основе вариабельности клинической эффективности и переносимости лекарственных препаратов, метаболизм которых связаны с этим ферментом [9,10].
Генетической полиморфизм изофермента CYP2C9 достаточно изучен (рис. 1) [11]. Аллельные варианты CYP2C9*2 и CYP2C9*3 являются наиболее распростра-
rs72558189*/4
rs28371685*
rs7900194*8
rs2256871 *9
rs1057910*3
rs!799853*2
Overall Frequency Worldwide Весь мир
European Frequency Европа
African Frequency Африка
East Asian Frequency Восточная Азия
South Asian Frequency Южная Азия
Population frequencies / Частота в популяциях
Figure 1. CYP2C9 allele variants and frequency in different ethnic groups [adapted from 11]. Рисунок 1. Варианты аллелей CYP2C9 и частота в разных этнических группах [адаптировано из 11].
ненными. Оба полиморфизма характеризуются снижением активности CYP2C9 относительно нормального варианта CYP2C9*1. Наибольшую клиническую значимость имеет CYP2C9*3, который в гетерозиготном и гомозиготном генотипе статистически значимо снижает клиренс лекарственных средств, тем самым вызывая нежелательные лекарственные реакции, связанные с относительной передозировкой. Например, у «медленных» метаболизаторов по CYP2C9 чаще наблюдается гипогликемия при применении толбута-мида и глипизида, геморрагические осложнения при назначении варфарина, желудочно-кишечные кровотечения при использовании нестероидных противовоспалительных препаратов [12].
Участие белков-транспортеров в процессах биотрансформации
Транспортеры — это белки, которые переносят эндогенные соединения или ксенобиотики через биологические мембраны при помощи активных или пассивных механизмов. Транспортеры лекарственных средств существуют на различных эндотелиальных и эпителиальных барьерах, включая гематоэнцефали-ческий барьер, эпителиальные клетки кишечника, ге-патоциты и клетки почечных канальцев, и важны для абсорбции, распределения, метаболизма и экскреции большого количества лекарств. Генетические вариации гена транспортера приводят к различным уровням экспрессии и эффективности транспортера, что может повлиять на фармакокинетику лекарств и ответ на лечение [13].
Два основных семейства, включающие более чем 400 мембранных транспортеров, были описаны в геноме человека - это транспортеры растворенных веществ SLC (solute carrier single-level cell, «переносчики органических электролитов») и АТФ-связывающие белки-транслокаторы (ATP-binding cassette, ABC) [14].
SLC обеспечивают перенос через плазматические мембраны разнообразных небольших молекул с разным уровнем гидрофильности и липофильности без использования гидролиза АТФ. В состав SLC входят белки семейства SLC22, среди которых выделяют транспортеры органических анионов (ОАТ, organic anion transporter), катионов (ОСТ, organic cation transporter) и цвиттер-ионов (OCTN, organic cation and carnitine transporter). К SLC транспортерам относится также суперсемейство SLCO, состоящее из полипептидов, транспортирующих органические анионы (OATP, organic anion transporting polypeptide). Таким образом OCT транспортируют катионы, OATP транспортируют большие и довольно гидрофобные органические анионы, а OAT транспортируют более мелкие и более гидрофильные органические анионы [15].
Влияние генетического полиморфизма на фармакокинетические параметры и фармакодинамическую эффективность торасемида
Выявлена взаимосвязь между полиморфизмами СУР2С9, ОАТР1В1, ОАТ1, ОАТ4 и вариабельностью фармакокинетики торасемида [8].
Интересны результаты исследования, проведенного в Германии, в котором изучалась взаимосвязь генетического полиморфизма по СУР2С9 с фармакокинети-кой торасемида [16]. В данном исследовании 36 здоровых добровольцев (12, 9, 1, 9, 3 и 2 носителя генотипа СУР2С9*1/*1, *1/*2, *2/*2, *1/*3, *2/*3 и *3/*3 соответственно) получали однократную дозу торасемида 10 мг перорально с оценкой следующих показателей: объем мочи, уровень экскреции натрия, калия, хлора, мочевой кислоты на фоне ограниченной солевой диеты.
Наиболее значимые изменения фармакокинетики наблюдались у носителей генотипов *3-аллеля: Стах (максимальная концентрация лекарственного средства в крови) и АиС24 (площадь под фармакокинетиче-ской кривой в течение первых 24-х ч исследования) были выше в 1,5 раза при гетерозиготном носитель-стве (*1/*3и *2/*3) и в 2 раза выше при гомозиготном носительстве (*3/*3) (табл. 1). Общий клиренс торасемида снижается на 30% и 60% при генотипах *2/*2 и *3/*3 соответственно. Наиболее значимое снижение печеночного клиренса отмечается у носителей медленного *3-аллеля, при этом количество выведенного из организма с мочой торасемида примерно в 2 раза больше при генотипе *3/*3 в сравнении с генотипом дикого типа. Интересно, что общий клиренс торасемида при носительстве генотипа *3/*3 был даже ниже, чем у пациентов с циррозом печени [17]. Однако различия в общем клиренсе торасемида между носителями дикого типа и мутантного варианта *3/*3 меньше описанных для некоторых других аллельных вариантов типичных субстратов СУР2С9, например, таких как толбутамид (разница в 6,5 раз) [18], ацено-кумарол (разница в 10 раз) [19], Б-варфарин (разница в 11 раз) [20]. Это может быть частично объяснено тем, что некоторое количество торасемида элиминируется без изменений почками, а также тем фактом, что другие ферменты, включая СУР2С8, могут участвовать в биотрансформации торасемида [21]. В пользу данной гипотезы указывает и то, что концентрация метаболитов торасемида в зависимости от генотипа отличалась меньше, чем у других субстратов СУР2С9, например, таких как лозартан, концентрация метаболита которого более чем в 10 раз отличается между генотипами *1/*1 и *3/*3 [22]. Интересным в данном исследовании является то, что почечный клиренс также зависит от генотипов СУР2С9 и является более
Table 1. Comparison of the pharmacokinetics of torasemide depending on the genetic characteristics of the organism [adapted from 16, 23].
Table 1. Сравнительная характеристика фармакокинетических параметров торасемида в зависимости от генетических особенностей организма [адаптировано из 16, 23].
Параметр Фермент метаболизма
Цитохром P450 2С9_Транспортер OATP1B1
Ген, кодирующий активность фермента метаболизма CYP2C9 SLCO1B1
Генотип *1/*1 (n=12) *1/*3 (n=9) *3/*3 (n=2) ТТ (n=13) TC (n=11)
Фенотип метаболизаторов Быстрый Нормальный Медленный Быстрый Медленный
Шах, мг/л 1,1 (0,5-1,9) 1,5 (0,9-2,1) 1,8 (1,6-2,0) 1,1+0,45 1+0,3
АЦ^, мг х ч/л 3,0 (1,6-5,9)+ 4,5 (3,7-6,1)+ 8,4(8,3-8,6)+ 3,5+1,1 4,9+2,18+
Тш. ч 2,6 (2,1-7,1) 4,3 (1,8-6,5) 5,1 (5,0-5,2) 2,9+0,9 3,7+1,1
Общий клиренс, л/ч 3,4 (1,7-6,8) + 2,2 (1,6-2,7)+ 1,2 (1,2-1,2)+ 3,0+0,8 2,3+0,7+
Данные представлены в виде Ме (25%-75%) или M±SD.
+ р<0,05 (критерий тенденций Jonckheere-Terpstra) со следующим порядком генотипов CYP2C9: CYP2C9 *1/*1, *1/*3 и *3/*3. *р<0,05 по сравнению с ТТ
АиС24 - площадь под фармакокинетической кривой в течение первых 24-х ч исследования, ^ - максимальная концентрация лекарственного средства в крови, Т1/2 - период полувыведения
низким у носителей медленного *3-аллеля. Исследователи полагают, что данный феномен можно объяснить тем, что почечный клиренс торасемида, который на 99% связан с белками, является результатом активной канальцевой секреции посредством транспортеров ОАТ 1 и 3. Исследователи высказывают предположение о наличии полиморфизма генов транспортеров ОАТ, что обуславливает изменчивость и в канальцевой секреции.
Несмотря на значимые фармакокинетические различия, по результатам данного исследования полиморфизм CYP2C9 оказывает небольшое влияние на фармакодинамику. Экскреция натрия, калия и хлора на 25% выше у носителей *3-аллеля в первые 8 ч после приема торасемида, однако по истечении 24-часового интервала времени значимых различий обнаружено не было. Помимо различий в эффективности, возможно, имеются отличия и в переносимости мочегонных препаратов у пациентов с различными генотипами CYP2C9. Одним из нежелательных эффектов диуретиков является гиперурикемия вследствие конкурентного ингибирования почечной экскреции мочевой кислоты. В исследовании выявлена статистически значимая тенденция по уменьшению 24-часовой экскреции мочевой кислоты, которая составляла 451, 350 и 249 мг у носителей с 0, 1 и 2 CYP2C9*3 соответственно.
В другом исследовании [23] при анализе ассоциации между генетической вариабельностью транспортера ОАТР1В1 и фармакокинетическими параметрами торасемида у 24 пациентов с артериальной гипертен-зией или хронической сердечной недостаточностью II-III функционального класса по NYHA, принимающих
торасемид, было установлено, что AUC (площадь под фармакокинетической кривой) торасемида статистически значимо выше у носителей медленного генотипа ТС-аллелей (табл. 1). Нарушение захвата в гепатоциты при вариабельности OATP1B1 сопровождается снижением общего клиренса, что свидетельствует о значимом ОАТР1В1-зависимом захвате торасемида в гепатоциты для последующей биотрансформацией изоферментом CYP2C9.
По результатам исследования влияния генетических вариаций ОАТ на клиренс торасемида выявлено, что в зависимости от полиморфизма гена SLC22A11, кодирующего OAT4, почечный клиренс торасемида меняется следующим образом: при АА-генотипе клиренс торасемида 13,3 мл/мин, при АТ - 15,1 мл/мин, при ТТ - 18,0 мл/мин (p=0,002) [24].
Таким образом, клиренс торасемида может изменяться на 46,7% вследствие генетических особенностей: доля участия полиморфизма OATP1B1 составляет примерно 15,5%, полиморфизма CYP2C9 - примерно 20%, полиморфизма ОАТ1 и ОАТ4 - около 10% [8].
Заключение
Оптимизация диуретической терапии у пациентов с сердечной недостаточностью является сложной задачей со многими нерешенными вопросами. В настоящее время недостаточно клинических исследований по изучению сравнительной эффективности петлевых диуретиков, а также исследований, направленных на персонализацию диуретической терапии. Одним из важнейших факторов, определяющих индивидуальные особенности пациента, является полиморфизм
генов, кодирующих системы биотрансформации и транспортеров лекарственных средств. Клиренс торасемида при пероральном приеме может изменяться на 46,7% вследствие генетических особенностей: доля участия полиморфизма OATP1B1 составляет 15,5%, полиморфизма CYP2C9 - примерно 20%, полиморфизма ОАТ1 и ОАТ4 - около 10% [8]. Фармакогенетика торасемида может иметь большое значение для фармакокинетики и фармакодинамики, оказывая влияние на выраженность диуретического эффекта и побочных явлений. Однако, согласно результатам проведенных исследований, несмотря на значимые фар-
References / Литература
1. Braunwald E. The war against heart failure: the Lancet lecture. Lancet. 2015;385(9970):812-24. D0I:10.1016/S01 40-6736(14)61889-4.
2. Damman K., Kjekshus J., Wikstrand J., et al. Loop diuretics, renal function and clinical outcome in patients with heart failure and reduced ejection fraction. Eur J Heart Fail. 2016;18(3):328-36. D0I:10.1002/ejhf.462.
3. Greene S.J., Mentz R.J. Potential advantages of torsemide in patients with heart failure: more than just a "water pill"? Eur J Heart Fail. 2018;20(3):471-473. D0I:10.1002/ejhf.1024.
4. Galve E., Mallol A., Catalan R., et al. Clinical and neurohumoral consequences of diuretic withdrawal in patients with chronic, stabilized heart failure and systolic dysfunction. Eur J Heart Fail. 2005;7(5):892-8. D0I:10.1016/j.ejheart.2004.09.006.
5. Pham D., Grodin J.L. Dilemmas in the Dosing of Heart Failure Drugs: Titrating Diuretics in Chronic Heart Failure. Card Fail Rev. 2017;3(2):108-12. D0I:10.1 5420/cfr. 2017:10:1.
6. Sychev D.A. Recommendations on the use of pharmacogenetic testing in clinical practice. Kachestven-naya Klinicheskaya Praktika. 2011;(1):3-10 (In Russ.) [Сычев Д.А. Рекомендации по применению фармакогенетического тестирования в клинической практике. Качественная Клиническая Практика. 2011;(1):3-10].
7. Kukes V.G. Clinical Pharmacology: a textbook for medical school. Fourth edition. Moscow: GE0TAR-Media; 2009 (In Russ.) [Кукес В.Г Клиническая фармакология: учебник для вузов. 4-е издание. Москва: ГЭОТАР-Медиа; 2009].
8. Vormfelde S.V., Toliat M.R., Schirmer M., et al. The polymorphisms Asn130Asp and Val174Ala in 0ATP1B1 and the CYP2C9 allele *3 independently affect torsemide pharmacokinetics and pharmacodynamics. Clin Pharmacol Ther. 2008;83(6):815-7. D0I:10.1038/sj.clpt.6100404.
9. Lynch T., Price A. The effect of cytochrome P450 metabolism on drug response, interactions, and adverse effects. Am Fam Physician. 2007;76(3):391-6.
10. Rettie A.E., Jones J.P. Clinical and toxicological relevance of CYP2C9: drug-drug interactions and pharmacogenetics. Annu Rev Pharmacol Toxicol. 2005;45:477-94. D0I:10.1146/annurev.pharmtox. 45.120403.095821.
11. Daly A.K., Rettie A.E., Fowler D.M., Miners J.0. Pharmacogenomics of CYP2C9: Functional and Clinical Considerations. J Pers Med. 2017;8(1). pii: E1. D0I:10.3390/jpm8010001.
12. Sychev D.A., Anikin G.S., Belolipetskaya V.G., et al. Clinical pharmacogenetics of angiotensin II receptor blockers: new perspectives of pharmacotherapy individualization Cardiovascular Therapy and Prevention. 2006;5(2):100-5 (In Russ.) [Сычев Д.А., Аникин ГС., Белолипецкая В.Г, Игнатьев И.В., Кукес В.Г Клиническая фармакогенетика блокаторов рецепторов ангиотензина II: новые возможности индивидуализации фармакотерапии? Кардиоваскулярная Терапия и Профилактика. 2006;5(2):100-5].
макокинетические различия, генетический полиморфизм оказывает незначительное влияние на фарма-кодинамику. Вероятно, этот эффект связан с наличием контррегулирующих механизмов. С целью разработки подходов к персонализации диуретической терапии торасемидом необходимо дальнейшее изучение особенностей фармакодинамики и переносимости торасемида у пациентов с генетическими полиморфизмами.
Отношения и Деятельность: нет.
Relationships and Activities: none.
13. Padmanabhan S. Handbook of Pharmacogenomics and Stratified Medicine. San Diego, USA: Elsevier Inc; 2014. DOI:10.1016/C2010-0-67325-1.
14. Roth M., Obaidat A., Hagenbuch B. OATPs, OATs and OCTs: the organic anion and cation transporters of the SLCO and SLC22A gene superfamilies. Br J Pharmacol. 2012;165(5): 1 260-87. D0I:10.1111/j.1476-5381.201 1.01724.x.
15. Nigam S.K. The SLC22 Transporter Family: A Paradigm for the Impact of Drug Transporters on Metabolic Pathways, Signaling, and Disease. Annu Rev Pharmacol Toxicol. 2018;58:663-87. D0I:10.1146/annurev-pharmtox-01 0617-052713.
16. Vormfelde S.V., Engelhardt S., Zirk A., Meineke I., et al. CYP2C9 polymorphisms and the interindividual variability in pharmacokinetics and pharmacodynamics of the loop diuretic drug torsemide. Clin Pharmacol Ther. 2004;76(6):557-66. D0I:10.1016/j.clpt.2004.08.024.
17. Schwartz S., Brater D.C., Pound D., et al. Bioavailability, pharmacokinetics, and pharmacodynamics of torsemide in patients with cirrhosis. Clin Pharmacol Ther. 1993;54( 1 ):90-7. D0I:10.1038/clpt.1993.1 16
18. Kirchheiner J., Bauer S., Meineke I., et al. Impact of CYP2C9 and CYP2C19 polymorphisms on tolbu-tamide kinetics and the insulin and glucose response in healthy volunteers. Pharmacogenetics. 2002;12(2):101-9. D0I:10.1097/00008571-200203000-00004.
19. Thyssen H.H., Drittij M.J., Vervoort L.M., de Vries-Hanje J.C. Altered pharmacokinetics of R- and S-acenocoumarol in a subject heterozygous for CYP2C9*3. Clin Pharmacol Ther. 2001;70(3):292-8. D0I:10.1067/mcp.2001.1 17936.
20. Scordo M.G., Pengo V., Spina E., et al. Influence of CYP2C9 and CYP2C19 genetic polymorphisms on warfarin maintenance dose and metabolic clearance. Clin Pharmacol Ther. 2002;72(6):702-10. D0I:10.1067/mcp.2002.129321.
21. Miners J.O., Coulter S., Birkett D.J., Goldstein J.A.Torsemide metabolism by CYP2C9 variants and other human CYP2C subfamily enzymes. Pharmacogenetics. 2000; 10(3):267-70. D0I:10.1097/00008571-200004000-00008.
22. Yasar U., Forslund-Bergengren C., Tybring G., et al. Pharmacokinetics of losartan and its metabolite E-3174 in relation to the CYP2C9 genotype. Clin Pharmacol Ther. 2002;71 (1 ):89-98. D0I:10.1067/mcp.2002.1 21 21 6.
23. Werner D., Werner U., Meybaum A., et al. Determinants of steady-state torasemide pharmacokinetics: impact of pharmacogenetic factors, gender and angiotensin II receptor blockers. Clin Phar-macokinet. 2008;47(5):323-32. D0I:1 0.21 65/00003088-200847050-00003.
24. Vormfelde S.V., Schirmer M., Hagos Y, et al. Torsemide renal clearance and genetic variation in luminal and basolateral organic anion transporters. Br J Clin Pharmacol. 2006;62(3):323-35. D0I:10.1111/j.1 365-21 25.2006.02655.x.
About the Authors/Сведения об авторах:
Гафурова Нупайсат Магомедовна [Nupaysat M. Gafurova]
eLibrarySPIN 9049-3287, ORCID 0000-0001-5897-3532
Ших Евгения Валерьевна [Evgenia V. Shikh]
eLibrary SPIN 2397-8414, ORCID 0000-0001-6589-7654
Остроумова Ольга Дмитриевна [Olga D. Ostroumova] eLibrary SPIN 3910-6585, ORCID 0000-0002-0795-8225
