CC BY
81
cv
ев
Фармакогенетическое тестирование аллельных вариантов гена CYP2D6 при гормоноположительном раке молочной
железы
Л.Н. Любченко, М.Г. Филиппова, Т.А. Шендрикова, Л.Г. Жукова, Ц
Н.И. Мехтиева, О.В. Крохина, С.М. Портной ®
ФГБУ«Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России; 2
Россия, 115478 Москва, Каширское шоссе, 24; g
ш
Контакты: Людмила Николаевна Любченко [email protected] ^
ЕЕ
Тамоксифен является препаратом выбора при эндокринотерапии гормоноположительного рака молочной железы у женщин в ре- ~
продуктивном возрасте. Метаболическая активность тамоксифена в организме определяется активностью фермента CYP2D6, ш
кодируемого одноименным геном: под действием фермента тамоксифен переходит в метаболически активную форму — эндок- а» сифен. Фармакогенетическое тестирование гена CYP2D6у пациентов с гормоноположительнымраком молочной железы поможет
прогнозировать эффективность терапии и оценить риск развития побочных эффектов в целях улучшения отдаленных результа- § тов лечения.
Ключевые слова: тамоксифен, фармакогенетичкское тестирование, ген CYP2D6, гормонотерапия, рак молочной железы
DOI: 10.17650/2313-805X-2017-4-3-57-66 а=
Pharmacogenetic testing of allelic variants of the CYP2D6 gene in hormone positive breast cancer
L.N. Lyubchenko, M.G. Filippova, T.A. Shendrikova, L.G. Zhukova, N.I. Mekhtieva, O.V. Krokhina, S.M. Portnoy g
N.N. Blokhin National Medical Research Center of Oncology, Ministry of Health of Russia; 25
24 Kashirskoe Shosse, Moscow 115478, Russia Eg
Tamoxifen is the drug of choice for endocrine therapy of hormone receptor- positive breast cancer in women in the reproductive period. The metabolic activity of tamoxifen is determined by the activity of the enzyme CYP2D6, encoded by the gene of the same name: under >< the action of the enzyme, tamoxifen passes into the metabolically active form, endoxyphene. Pharmacogenetic testing of the CYP2D6 gene E in patients with hormone-positive breast cancer can help predict the effectiveness of therapy and assess the risk of side effects with the aim sk of improving long-term treatment outcomes.
Key words: tamoxifen, pharmacogenetics testing, CYP2D6gene, hormonotherapy, breast cancer
Введение
Рак молочной железы (РМЖ) занимает 1-е место среди злокачественных заболеваний у женщин в России — 20,9 % случаев за 2015 г. В структуре смертности в 2012 г. РМЖ также занимал 1-е место [1].
РМЖ представляет собой фенотипически и гено-типически сложное онкологическое заболевание, при котором клиническая симптоматика, результаты лечения и прогноз зависят от подтипа и подгруппы опухоли, определяемых на основании комплексных методик с привлечением инструментальных техник, традиционных морфологических маркеров, постоянно развивающихся методов иммуногистохимии и молекулярной генетики. Виды терапии также прошли длительный путь от сложных схем комбинированного и комплексного лечения до монотерапии целевого назначения. Эндокринотерапия занимает важное место в лечении рецептор-положительного РМЖ, позволяя получить
хорошие результаты при низкой токсичности лечения. Тамоксифен широко используется в химиотерапии и профилактике рецидивов эстрогензависимых (БЯ+) форм РМЖ. Продолжительные исследования показали, что его применение снижает риск рецидива и смерти на 30 % (независимо от использования систематической химиотерапии), по другим данным, — на 50 %. Ингибиторы ароматазы (анастрозол и летрозол) результативнее тамоксифена, но из-за значительного количества побочных эффектов подходят гораздо меньшему числу пациентов. Метаболическая активность тамоксифена в организме определяется активностью фермента СУР2Б6, кодируемого одноименным геном: под действием фермента тамоксифен переходит в метаболически активную форму — эндоксифен.
Было обнаружено, что различные аллельные варианты гена СУР2Б6 по-разному влияют на активность фермента и в конечном счете на метаболическую
CV
со
es
и ш u
X ш
и
активность тамоксифена. Так, для пациентов с 2 неактивными (нефункциональными) аллелями CYP2D6 характерен низкий уровень метаболизма тамоксифена (poor metabolizer group), для пациентов с 1 или 2 малоактивными аллелями или с 1 неактивным/малоактивным и 1 активным аллелями — сниженный уровень метаболизма (intermediate metabolizer group), для пациентов с 2 активными аллелями — нормальный уровень метаболизма (ultrarapid metabolizer group). Для первых 2 групп пациентов терапевтический эффект от применения тамоксифена снижен или даже отсутствует.
Ген CYP2D6 крайне полиморфичен — для него описано более 100 аллелей. Ниже представлены основные типы аллелей, ассоциированные с активностью фермента, влияющего на метаболизм тамоксифена, наиболее клинически значимые из них: *3, *4, *5, *6, *9, *10, *17, *41.
Активные аллели *1, *2, *33, *35 Малоактивные аллели *9, *10, *17, *29, *36, *41 Неактивные аллели *3, *4, *5, *6, *7, *8, *11—*16,
*19—*21, *38, *40, *42
В ряде ретроспективных исследований было показано, что пациенты с генотипом CYP2D6*4/*4 имели значимо более короткий безрецидивный период, чем пациенты с генотипами, содержащими активный аллель wild type (wt) — *4/wt и wt/wt, однако по показателям общей выживаемости достоверных различий не обнаружено. Кроме того, у пациентов с гомозиготным генотипом *4/*4, как и у пациентов, принимавших в течение 2—3 лет ингибиторы CYP2D6 (например, селективный ингибитор обратного захвата серотонина (ИОЗС)), риск развития рецидива был значительно выше. Скрининг аллельных вариантов CYP2D6 рекомендован Dutch Pharmacogenetics Working Group (DPWG, Нидерланды) в качестве обязательного перед назначением адъювантной гормональной терапии. В соответствии с рекомендациями DPWG пациентам со сниженным уровнем метаболизма следует избегать приема ингибиторов CYP2D6, а при наступлении постменопаузы — рассматривать применение ингибиторов ароматазы вместо тамок-сифена; для пациентов из группы с низким уровнем метаболизма — учитывать повышенный риск развития рецидива заболевания и при наступлении постменопаузы рассматривать применение ингибиторов ароматазы.
Важно отметить, что аллелям гена CYP2D6 свойственна различная частота встречаемости в популяции в зависимости от ее этнических характеристик. По некоторым данным, 6—10 % лиц европеоидной расы имеют генотип с 2 неактивными аллелями, как правило *4 и *5, менее 40 % — генотип с 2 активными аллелями, более 50 % — смешанные генотипы с активным и неактивным или малоактивным аллелями. Вклад этнической вариативности в общую генетическую детерминированность метаболизма тамоксифена изучен
недостаточно, поскольку большинство исследований было проведено на этнически однородных группах [2].
Роль цитохрома Р450 2D6 в метаболизме тамоксифена
Цитохром Р450 (CYP-450) — суперсемейство гемо-протеинов, катализирующих реакции монооксигеназ у всех живых существ. У эукариотических организмов эти протеины являются мембранными и участвуют в метаболизме эндогенных соединений, токсинов и экзогенных веществ (лекарственных средств (ЛС)). Ферменты метаболизма суперсемейства CYP-450 участвуют в I фазе метаболизма ЛС. В начале 60-х годов прошлого века CYP-450 считался одним из ферментов, вовлеченных в метаболизм ксенобиотиков и стероидов. В 1970-х годах было выделено 6 энзимов CYP-450, затем группа ученых под руководством F.J. Gonzales выделила первый изолят комплементарной ДНК, кодирующий белок CYP-450 [3, 4]. Белки CYP-450 распределены в семейства и подсемейства в зависимости от идентичности аминокислотной последовательности. Ферменты, идентичные на 40 %, объединены в семейства и обозначаются арабскими цифрами, а ферменты, идентичные на 55 %, составляют подсемейства и обозначаются буквой латинского алфавита [4, 5]. По данным K.A. Phillips и соавт. из Университета Калифорнии, 56 % ЛС с нежелательными побочными реакциями метаболизируются полиморфными ферментами I фазы метаболизма, среди которых 86 % составляют ферменты CYP-450 [6]. Такие межиндивидуальные отличия в ответе на лекарственное лечение, как нежелательные лекарственные реакции (НЛР) и отсутствие терапевтического эффекта связаны с генетическими особенностями метаболизма ЛС и являются серьезной проблемой в клинической практике. По данным проведенного в США метаанализа, частота выраженных побочных эффектов составляет 6,7 %, а число смертей от НЛР в год достигает 100 тыс. [7—9], что определяет необходимость проведения фармако-генетического тестирования в целях индивидуального подбора терапии.
Доля гормоноположительного РМЖ составляет 65—75 % всех случаев инвазивного РМЖ [10]. С начала 1980-х годов тамоксифен — селективный модулятор эстрогеновых рецепторов — является «золотым стандартом» в лечении эстрогенположительного РМЖ. На сегодняшний день стандартом длительности гормонотерапии определен срок в 5 лет с возможностью дальнейшего продления лечения еще на 5 лет. В исследовании АТЬАБ (Adjuvant Tamoxifen-Longer Against Shorter), которое особенно актуально для женщин репродуктивного возраста, оценивали преимущества приема тамоксифена в течение 10 лет по сравнению с 5-летним приемом. Во 2-й «пятилетке» не получено достоверных различий в общей и безрецидивной выживаемости в сравниваемых группах. Однако в последующие после окончания приема 5 лет риск случаев летального исхода от РМЖ был ниже на 2,8 %
в группе приема тамоксифена длительностью 10 лет, чем в группе приема в течение 5 лет [11]. Преимущество 10-летнего использования тамоксифена также было продемонстрировано в исследовании aTTom (adjuvant Tamoxifen — to offer more?) [12]. Однако у некоторых больных, несмотря на иммуногистохимически подтвержденный гормоноположительный статус опухоли, применение тамоксифена оказалось неэффективно.
Метаболизм тамоксифена осуществляется преимущественно в печени, где он подвергается 4-гидрокси-лированию, в результате чего образуется активный метаболит тамоксифена — эндоксифен. По разным данным, у больных гормоноположительным РМЖ при приеме тамоксифена в стандартной дозе 20 мг/сут концентрация 4-гидрокситамоксифена составляет 10— 20 % от концентрации эндоксифена, который примерно в 100 раз легче связывается с рецепторами эстрогенов, чем его предшественники [13—16].
Фармакологическая активность тамоксифена зависит от его преобразования ферментами CYP-450 (CYP2D6, CYP3A4, CYP3A5, CYP2C9, CYP2C19) [17, 18]. По данным исследования in vitro, CYP2D6 ме-таболизирует более 75 ксенобиотиков, что составляет приблизительно 25 % наиболее часто назначаемых ЛС, многие из которых имеют узкое терапевтическое применение [19—21]. Так, результаты исследований, изучавших метаболизм тамоксифена с использованием микросом печени человека, показали, что тамоксифен катализируется ферментом CYP3A4, а эндоксифен — CYP2D6 [22, 23]. Каталитическая активность CYP2D6 влияет на концентрацию эндоксифена, определяя терапевтическую эффективность [24]. В отличие от CYP2D6, полиморфизм генов CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19, CYP3A4/5 не влияет на фармакокинетику и фармакодинамику тамоксифена. [16, 17, 23, 25].
CYP2D6 — одна из главных изоформ CYP-450, играющая ключевую роль в метаболизме различных ЛС (тамоксифен, антидепрессанты, антипсихотики, анти-аритмики, опиоиды и др.) [26—28]. Нормальную метаболическую активность энзима кодируют некоторые из аллельных вариантов: CYP2D6*1, *2, *33, *35, тогда как низкую активность определяют аллели CYP2D6*9, *10, *17, *29, *36, *41, *69, неактивными являются аллели CYP2D6*3, *4, *6, *7, *8, *11-*15, *18-*21, *31, *38, *40, *42, *44, высокую активность демонстрируют аллели *2NX, *35X2. CYP2D6*4 — самый распространенный неактивный аллель у представителей европейской популяции, частота встречаемости которого составляет 20—25 %. Для азиатской популяции распространенным аллельным вариантом является CYP2D6*10 [28—30]. Согласно данным, полученным при изучении российской популяции, частота распространения CYP2D6*4 в гомо-и гетерозиготном состоянии сопоставима с таковой в европейской популяции и составляет 30 %. [31].
В зависимости от того, к каким последствиям для скорости биотрансформации ЛС приводит носи-
тельство (гетерозиготное/гомозиготное) или неноси-тельство (wt) однонуклеотидного полиморфизма гена CYP2D6, пациенты подразделяются на группы.
♦ Распространенные метаболайзеры (extensive metabolizers, ЕМs) — пациенты с нормальной скоростью биотрансформации тамоксифена, не несущие однонуклеотидных полиморфизмов по гену CYP2D6. Для этих пациентов применяют стандартные режимы дозирования средних доз тамоксифена.
♦ Медленные метаболайзеры — пациенты со сниженной скоростью биотрансформации тамоксифена, которые являются гомозиготами (poor metabolizers, РМs) или гетерози-готами (intermedium metabolizers, IMs) по одно-нуклеотидным полиморфизмам гена CYP2D6 (2549deR, 1846G>A, 1707delT, 2935A>C, 1758G>T). У таких пациентов происходит синтез дефектного фермента со сниженной активностью.
♦ Сверхактивные, или быстрые метаболайзеры (ultraextensive metabolizers, UMs), — носители дупликаций или мультипликаций функционально нормальных аллелей CYP2D6*1, CYP2D6*2. У этой категории пациентов регистрируют низкую, недостаточную для достижения терапевтического эффекта концентрацию ЛС. Для UMs доза ЛС-субстрата CYP2D6 должна быть выше, чем для ЕМs.
Однако в отношении тамоксифена, который является пролекарством, у UMs образуется больше активного метаболита эндоксифена. Таким пациентам требуется снижение дозы пролекарства или полное прекращение его использования во избежание побочных эффектов. Например, применение у пациентов с дупликацией гена CYP2D6 анальгетика трамадола, который также является пролекарством, приводит к увеличению концентрации активного метаболита в крови и более высокой частоте и выраженности побочных реакций — тошноте, дыхательным нарушениям и др. [28, 32—34]. Было показано, что у IMs и PMs концентрация эндоксифена была ниже на 60 и 74 %, чем у EMs. Ген-дозазависимый эффект также продемонстрирован для тамоксифена и соотношения метаболитов N-дисметилтамоксифен/эндоксифен [35—37].
Результаты изучения генетической гетерогенности CYP2D6 в опухолевой ткани рака молочной железы
В исследованиях, выполненных в Германии и США, проведен ретроспективный анализ данных 1325 больных РМЖ I—III стадий, из которых у 95,4 % пациенток на момент постановки диагноза уже наступила менопауза. Критериями включения являлись положительный статус по рецепторам эстрогенов, отсутствие метастазов на момент включения в исследование, прием тамоксифена адъювантно и отсутствие химиотерапии. ДНК выделяли из лимфоцитов
CV
CS
и ш u
ж ш
и
CV
со
ев
и ш u
х ш
и
периферической крови больных и из опухолевой ткани. Аллельные варианты гена CYP2D6 *10, *41 коррелировали со сниженной активностью фермента, а аллели *3, *4, *5 были отнесены к неактивным. Медиана наблюдения составила 6,3 года. В течение 9 лет частота возникновения рецидивов составила 14,9, 20,9 и 29,0 % у ЕМs, IMs и РМs соответственно. В группах IMs и PMs был значительно повышен риск развития рецидива по сравнению с EMs (время до развития рецидива, относительный риск (ОР) 1,40 и 1,90 соответственно). Различия показателей общей выживаемости между этими группами были статистически недостоверны, тогда как безрецидивная выживаемость и выживаемость без признаков заболевания у IMs и PMs по сравнению с ЕМs была меньше [38]. На основании полученных данных авторы сделали вывод о том, что пациенты группы PMs не должны получать тамок-сифен.
Результаты ряда других работ не показали подобной взаимосвязи. Так, в масштабном исследовании BIG 1—98 (Breast International Group) (табл. 1) оценивалась эффективность адъювантной гормонотерапии тамоксифеном у женщин в зависимости от носитель-ства полиморфизмов гена CYP2D6. В исследование были включены 4393 женщины в периоде постменопаузы с гормоноположительным РМЖ, которые ран-домизированы двойным слепым методом и получали в качестве лечения тамоксифен и/или летрозол. Для исследования была выделена ДНК из опухолевой ткани. Медиана наблюдения составила 5 лет. У РМs и IMs был статистически незначимо снижен риск развития рецидива РМЖ по сравнению с EMs. Результаты исследования не подтвердили наличия ассоциации генотипа CYP2D6 с безрецидивным периодом у пациентов, получавших тамоксифен в монотерапии без предшествующей химиотерапии [39].
Похожим по дизайну и задачам явилось клиническое исследование АТАС (Arimidex, Tamoxifen, Alone or Combination) (см. табл. 1), в котором пациентки (n = 1203) с гормоноположительным РМЖ I, II и IIIA стадий были рандомизированы в группы принимавших тамоксифен (n = 588) и анастрозол (n = 615). Геноти-пирование CYP2D6 выполнено на ДНК, выделенной из опухолевой ткани под контролем патоморфолога. Медиана наблюдения составила 10 лет. По результатам исследования статистически значимой корреляции генотипа CYP2D6 с развитием рецидива РМЖ при лечении тамоксифеном и анастрозолом не обнаружено [40].
Результаты вышеописанных широкомасштабных исследований привели к выводу о нецелесообразности выполнения генетического тестирования в клинической практике. Однако позже исследователи BIG 1—98 опубликовали сообщение о возможной методологической ошибке в отношении сбора материала — использования ДНК, полученной не из нативной, а из опухолевой ткани, что могло привести к получению
недостоверных результатов по причине потери гетеро-зиготности в опухолевой ткани [41].
Группа ученых из Нидерландов в рамках международного исследования TEAM (Tamoxifen Exemestan Adjuvant Multinational) (см. табл. 1), включившем в общей сложности 9779 пациенток в периоде постменопаузы с гормоноположительным ранним РМЖ, показала различия в частоте аллелей CYP2D6 при тестировании ДНК, выделенной из опухолевой ткани, полученной из срезов парафиновых блоков (n = 746), и герминальной ДНК, полученной из нативной ткани и/или периферической крови. Результаты данного исследования также не подтвердили статистической разницы между носительством аллелей гена CYP2D6, ассоциированных с медленным метаболизмом, и уменьшением времени до развития рецидива заболевания. Однако авторы не исключают погрешности в результатах генотипирования CYP2D6 в опухолевой ткани [42].
В проспективном исследовании ABCSG 8 (Austrian Breast and Colorectal Cancer Study Group 8) (см. табл. 1), изучавшим корреляции генотипа CYP2D6 с эффективностью тамоксифена, продемонстрировано, что у женщин, относящихся к группе PMs (CYP2D6*3, *4, *6) и получавших на протяжении 5 лет тамоксифен в качестве препарата адъювантной гормонотерапии в дозе 20 мг/сут, вероятность развития рецидива или смерти была статистически выше по сравнению с группой EMs (все аллели, не относящиеся к PMs и IMs; ОР 2,45). К группе IMs отнесли аллели CYP2D6*10, *41. Также показано, что пациенты с 1 нефункциональной аллель-ной парой гена CYP2D6 имеют более высокие риски возникновения рецидива по сравнению с пациентами без аллелей PMs. Однако этот эффект не наблюдался у больных, переведенных на анастрозол после 2-летнего приема тамоксифена. Эти данные позволяют предположить, что влияние генотипа CYP2D6 может быть замаскировано, если пациенты получают тамок-сифен непродолжительное время или другие препараты помимо тамоксифена, тем самым изменяя риск развития рецидива [43].
В работе J. Karle и соавт. (см. табл. 1) анализировали данные пациентов с распространенным гормоно-положительным РМЖ, получавших тамоксифен ранее или постоянно в паллиативных целях. Критерием исключения из исследования явилась сопутствующая терапия ингибиторами CYP2D6. Ретроспективно проанализированы такие данные, как эффективность лечения тамоксифеном, безрецидивная и общая выживаемость, лечение, предшествовавшее терапии та-моксифеном, количество и локализация метастазов, сопутствующая терапия. Период наблюдения длился от момента начала приема тамоксифена при возникновении метастазов до наступления смерти или до окончания исследования. Для выделения ДНК использовали периферическую кровь (n = 51) и клетки опухоли, фиксированные в парафиновых блоках
Таблица 1. Результаты международных исследований по изучению эффективности тамоксифена в зависимости от генотипа СУР2В6
Исследование Лечение Выделение ДНК Распределение больных Медиана наблюдения, лет Риск развития рецидива БРВ Выживаемость без признаков
заболевания
W. Schroth и соавт., 2009 [38]
Тамоксифен без химиотерапии
Опухолевые блоки
BIG (Breast International Group) 1-98 [39]
АТАС
(Arimidex,
Tamoxifen,
Alone or
Combination)
[40]
TEAM
(Tamoxifen
Exemestan
Adjuvant
Multinational)
[42]
ABCSG8 (Austrian Breast and Colorectal Cancer Study Group 8) [43]
Тамокси-фен/летрозол
Опухолевые блоки
Тамокси-фен/ана-строзол
Опухолевые блоки
Тамоксифен
Тамокси-фен/тамок-
сифен + анастрозол
Опухолевые блоки
J. Karle и соавт., 2013 [44]
ЕМs
IMs - *10, *4l
PMs - *3, *4, *5
EMs - все аллели, кроме IMs, PMs
IMs -*41
PMs -*3, *4, *6, *7
б,3
5,0
l0,0
Опухолевые блоки/на-тивная ткань в блоках
2,5
EHs - все
аллели, кроме IMs и PMs
IMs - *10, *41
PMs - *3, *4, *6
5,0
Опухолевые блоки/кровь
5,0
Повышен для IMs и PМs по сравнению с ЕМs
ОР 1,40; 95 % ДИ 1,04-1,90
ОР 1,90; 95 % ДИ 1,10-3,28
Снижен для PMs и IMs по сравнению с ЕМs (ОР 0,86; 95 % ДИ 0,60-1,24)
PMs
при сравнении с ЕМs: ОР 0,99; 95 % ДИ 0,48-2,08; р = 0,099
Повышен для РМs по сравне-иию с ЕМs (ОР 2,45; 95 % ДИ l,05-5,73; p = 0,04)
Меньше у IMs и PMs по сравнению с EHs (ОР 1,33; 95 % ДИ 1,0б-1,б8)
PMs при сравнении с EHs: ОР 1,25; 95 % ДИ 0,55-3,15; p = 0,0б4
CYP2D6*4, *41 и фенотип (РМs при сравне-иии с ЕМs: ОР 1,33; 95 % ДИ 0,52-3,43; p = 0,55) не связаны с БРВ
Меньше у IMs/IMs, IMs/PMs, PMs/PMs по сравнению с EMs/EMs, EMs/IMs, EMs/PMs (ОР 2,19; 95 % ДИ 1,15-4,18; p = 0,017)
Общая выживаемость
cv
CS
Меньше у IMs и PMs по сравнению с ЕМs (ОР 1,29; 95 % ДИ 1,03—1,б1)
Различия
между группами статистически недостоверны
Различия
между группами не оценены
Различия незначитель-иы (ОР 1,15; 95 % ДИ 0,88-1,15)
Меньше у IMs/IMs, IMs/PMs, PMs/PMs по сравнению с EMs/EMs, EMs/IMs, EMs/PMs (ОР 2,79; 95 % ДИ 1,12-б,99; p = 0,028)
Примечание. ЕМ5 — extensive metabolizers, распространенные метаболайзеры; IMs — intermedium metabolizers, медленные метаболайзеры, гетерозиготы; PMs — poor metabolizers, медленные метаболайзеры, гомозиготы; ОР — относительный риск; ДИ — доверительный интервал; р — критерий достоверности; БРВ — безрецидивная выживаемость.
И
ш u
X ш
и
CV
со
ев
и ш u
х ш
и
(п = 43). По результатам исследования безрецидивная выживаемость была ниже в группе с нефункциональными аллелями — медиана составила 9 мес для пациентов групп 1Мб и РМб и 14 мес для группы ЕМб. Общая выживаемость была существенно ниже для группы пациентов с неактивными аллелями (1Мб, РМб) по сравнению с группой ЕМб. Общая 5-летняя выживаемость составила 76,3 % в группе ЕМб и 45,8 % в группах 1Мб и РМб [44].
В метаанализе, изучавшем влияние полиморфизма гена СУР2Б6 на исходы РМЖ, проведенном китайскими учеными, подтверждена взаимосвязь между безрецидивной выживаемостью пациентов, получавших терапию тамоксифеном, и генотипом СУР2Б6. В анализ были включены данные 11 701 пациентки из 20 различных исследований. Безрецидивная и общая выживаемость была лучше в группе 1Мб по сравнению с РМб (р = 0,002 и 0,021 соответственно). При разделении пациенток на подгруппы безрецидивная выживаемость оказалась значительно меньше в группе 1Мб по сравнению с ЕМб (р = 0,035), в азиатской популяции (р = 0,001), при продолжительности терапии тамоксифеном 5 лет (р = 0,006), в группе с сопутствующей химиотерапией (р = 0,025), а также в группе монотерапии тамоксифеном (р = 0,045) [45].
Результаты изучения генетической гетерогенности СУР206 в плазме крови больных раком молочной железы
Проспективные фармакологические исследования последовательно демонстрируют разницу в концентрации эндоксифена в плазме крови в зависимости от носительства аллельных вариантов гена СУР2Б6. Действие тамоксифена реализуется в зависимости от длительности приема и дозы [11, 12, 15]. Одним из таких исследований явилась работа .Тг 1гап и соавт., в которой изучалось влияние активности метаболита тамоксифена эндоксифена в зависимости от выбранного режима дозирования. В исследовании участвовали 119 больных РМЖ, получавших тамокси-фен в течение >4 мес без сопутствующей терапии ингибиторами СУР2Б6. В зависимости от носительства аллельных вариантов гена СУР2Б6 пациенты были подразделены на группы: ЕМб (СУР2Б6*1, *2, *35), 1Мб (СУР2Б6*9, *10, *17, *29, *41) и РМб (СУР2Б6*3, *4, *5, *6). Базовый уровень эндоксифена в плазме крови у пациенток группы ЕМб в среднем составил 34,3 нг/мл, что оказалось значительно выше, чем у пациенток групп 1Мб и РМб - 18,5 (р = 0,00 045) и 4,2 нг/мл (р = 0,001) соответственно. На основании полученных данных пациентки групп 1Мб и РМб были переведены с дозы приема тамоксифена 20 на 40 мг/сут, в результате чего концентрация эндоксифена в плазме крови возросла на 7,6 нг/мл в группе 1Мб (от 0,6 до 23,9 нг/мл базовой концентрации; р = 0,0001) и на 6,1 нг/мл в группе РМб (от 2,6 до 12,5 нг/мл базовой концентрации; р = 0,020) (см. рисунок) [30, 46].
РМ
IM
ЕМ
5
10
15 20
25
30 35
40
■ Базовый уровень концентрации эндоксифена через 4 мес (доза тамоксифена 40 мг/сут)
■ Базовый уровень концентрации эндоксифена (доза тамоксифена 20 мг/сут)
Изменение концентрации эндоксифена у пациентов групп IMs и PMs при смене режима дозирования тамоксифена. PMs — poor metabolizers, медленные метаболайзеры, гомозиготы; IMs — intermedium metabolizers, медленные метаболайзеры, гетерозиготы; ЕМs — extensive metabolizers, распространенные метаболайзеры (адаптировано из [46])
Японские ученые проанализировали изменение концентрации метаболитов тамоксифена в зависимости от генотипа и изменения дозы препарата. В исследовании приняли участие 98 больных, получавших тамоксифен в стандартной дозе 20 мг/сут. Пациентки были разделены на 3 группы: EMs, IMs, PMs, у которых суточная доза тамоксифена соответственно составила 20, 30 и 40 мг. Длительность исследования — 8 нед. Доза препарата была увеличена у 51 пациента — носителя нефункциональных аллелей. У пациенток с генотипом CYP2D6*10/*10 при повышении дозы тамоксифена с 20 до 40 мг/сут концентрация эндоксифена увеличилась в 1,69 раза — с 9,3 до 15,8 нг/мл (р = 0,001). У пациенток с генотипом CYP2D6*1/*10 доза тамокифена была увеличена до 30 мг/сут, что повысило концентрацию эндоксифена в плазме крови в 1,41 раза (22,4 нг/мл; р = 0,001). У пациенток с CYP2D6*1 / *1 при дозе та-моксифена 20 мг/сут концентрация эндоксифена в плазме составила 19,7 нг / мл (р = 0,076). Больные с гетерозиготным генотипом CYP2D6*10 и нулевым аллелем, включая *5, *21, *36 — *36, показали схожие результаты с пациентами — носителями генотипа CYP2D6*10/*10: увеличение в 1,94 раза концентрации эндоксифена в плазме крови. При оценке развития побочных эффектов не выявлено существенных различий между пациентами с генотипом CYP2D6*1/*1, получавших дозу тамоксифена 20 мг/сут, и теми, у кого доза была увеличена до 30 и 40 мг/сут (р = 0,32) [47].
В работу L. Madlensky и соавт. были включены женщины (n = 1370) из исследования WHEL (Women's Healthy Eating and Living) c положительным статусом РМЖ по рецепторам эстрогенов. Оценивали корреляцию концентрации эндоксифена в сыворотке крови с генотипом CYP2D6. Исследовали возможность ассоциации развития рецидива РМЖ с уровнем концентрации тамоксифена, 4-гидрокситамоксифена, N-дис-метиламоксифена. По результатам исследования не обнаружено различий в уровне тамоксифена в плазме крови в зависимости от генотипа CYP2D6. Однако для концентрации эндоксифена, 4-гидрокситамок-сифена и N-дисметиламоксифена отмечена устойчивая взаимосвязь с исследуемым генотипом CYP2D6
0
(р = 0,35). Концентрация эндоксифена в плазме крови >5,97 нг/мл снижала на 30 % риск возникновения новых случаев РМЖ [37].
Единственное исследование было посвящено изучению частоты развития НЛР, связанных со сверхбыстрым метаболизмом (UMs) у пациентов с ранним РМЖ, получавших монотерапию тамоксифеном. По результатам исследования зафиксированы 2 и более нежелательные реакции на тамоксифен по сравнению с пациентами групп EMs, Шб и PMs (р = 0,030) [48].
Данные проведенных исследований позволяют предположить возможные преимущества от увеличения дозы у и PMs, однако необходимо учитывать частоту развития НЛР при более высоких дозах. Для получения достоверных результатов анализа НЛР важным является оценка соматической патологии и сопутствующей лекарственной терапии перед включением в исследование в целях устранения некорректной оценки и искажения фактических результатов [49, 50].
При применении тамоксифена одними из побочных эффектов могут быть приливы, вазомоторные нарушения и депрессия [51]. Использование ИОЗС способствует ослаблению этих симптомов. Существует мнение о том, что совместное применение тамок-сифена и ИОЗС снижает эффективность первого. Это связано с тем, что оба препарата метаболизируются в печени в свою активную форму цитохрома СУР2В6, в результате чего происходит ингибирование СУР2Б6 антидепрессантом и, как следствие, отсутствие противоопухолевого эффекта тамоксифена. На основании этого был проведен ряд клинических исследований, оценивающих эффект от совместного применения ИОЗС и тамоксифена. По результатам таких исследований ЛС были разделены на препараты с сильным и слабым эффектом в отношении подавления активности СУР2Б6 (табл. 2) [52].
В исследовании нидерландских ученых проанализирована замена антидепрессантов с потенциально сильной активностью в отношении ингибирования СУР2Б6 (пароксетин, флуоксетин) на антидепрессанты со слабой подавляющей активностью энзима СУР2Б6 (эсциталопрам, венфлаксин) и влияние этой замены на уровень концентрации метаболитов тамок-сифена в плазме крови. Фармакологический мониторинг проводился в течение 24 ч. В результате замены концентрация эндоксифена в плазме крови увеличилась примерно в 3 раза (р = 0,012). Отношение эндоксифена к К-дисметилтамоксифену и 4-гидрокситамок-сифена к тамоксифену увеличилось в 3,3 и 1,5 раза соответственно с повышением активности энзимов СУР2Б6. Смена антидепрессантов не повлияла на развитие побочных эффектов или усиление психологических проблем [53]. Схожие результаты были получены и в других исследованиях [52, 54-56]. Вместе с тем в 2 исследованиях, проведенных в США, сообщается об отсутствии ассоциации рецидива со смертностью от РМЖ даже при приеме сильных ингибиторов
CYP2D6. Однако ни в одной из этих работ не рассмотрено конкурентное использование слабых ингибиторов CYP2D6 и исходов РМЖ [57, 58].
В другом исследовании приняли участие 493 пациента, прошедших химиотерапию и продолживших лечение тамоксифеном в течение >6 мес. Генотипиро-вание проводили по аллелю CYP2D6*4. Проанализированы время до прогрессирования, местный рецидив, регионарное и отдаленное метастазирование, частота контралатерального РМЖ и выживаемость без про-грессирования. По результатам исследования не обнаружено существенной разницы во времени до прогрес-сирования и безрецидивной выживаемости между генотипом CYP2D6*4 в общей когорте пациентов. В подгруппе пациентов PMs по CYP2D6*4, получивших химиотерапию, отмечалось меньшее время до прогрес-сирования. В этой группе среднее время до прогрес-сирования и безрецидивная выживаемость у носителей CYP2D6*4/*4 составили 1 год, у носителей CYP2D6*1/*4- 6,30 года и у носителей CYP2D6*1/*1 -4,93 года (р = 0,104) [59].
M.J. Bijl и соавт., изучавшие полиморфизм CYP2D6*4 и его влияние на лечение тамоксифеном, показали, что у носителей неактивных аллелей фермента CYP2D6 повышен риск смерти от РМЖ. В исследование были включены пациенты в возрасте 55 лет и старше. Образцы ДНК получены из плазмы крови. Период наблюдения составил 14 лет (1991-2005). Пациенты были классифицированы в зависимости от генотипа как гомозиготы *4/*4 (PMs), *1/*1 (EMs) и ге-терозиготы *1/*4 (IMs). Ассоциация CYP2D6 со смертностью от РМЖ изучалась в зависимости от генотипа (*1/*1, *1/*4, *4/*4) и его зиготности (*1/*4 и *4/*4 по сравнению с *1/*1; *4/*4 по сравнению с *1/*4 и *1/*1). При анализе генотипов риск смерти от РМЖ увеличивался с каждым дополнительным нефункциональным аллелем (р = 0,015). Риск смерти при носительстве *4/*4 был выше (р = 0,041) по сравнению с вариантом *1/*1, но не был увеличен в группе гетерозигот *1/*4 (р = 0,075). При анализе гомозигот и гетерозигот по аллелю *4 риск смерти от РМЖ составил 2,1 (р = 0,031). Также в этом исследовании проанализировано совместное применение препаратов, конкурентно ингибирующих CYP2D6, при котором снижение эффективности тамоксифена не подтверждено [60].
Схожие данные демонстрирует другое исследование, в котором сравнивалась безрецидивная и общая выживаемость больных, получавших тамоксифен в качестве гормонотерапии при РМЖ (n = 206) и пациентов, не принимавших тамоксифен (n = 280). ДНК выделяли из нормальной ткани молочной железы. В зависимости от типа метаболизма пациентов разделили на 3 группы: ЕМs, PMs и IMs. Анализировали носительство аллельных вариантов гена CYP2D6*4, *5, *10 и *41. По результатам исследования CYP2D6 нулевые аллели *4, *5 были ассоциированы с более высоким
CV
ев
и ш u
X ш
и
Таблица 2. Лекарственные средства, конкурентно ингибирующие CYP2D6
CV
со
es
и ш u
X ш
и
Класс лекарственных средств
Сильные ингибиторы CYP2D6
Умеренные ингибиторы CYP2D6
Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина Пароксетин Флуоксетин Бупропион Дулоксетин Сертралин Циталопрам Флувоксамин Десвенлафаксин Эсциталопрам
Трициклические антидепрессанты - Кломипрамин Доксепин Дезипрамин Имипрамин Амитриптилин Нортиптилин
Антипсихотики Тиоризадин Перфеназин Пимозид Хлорпромазин Флуфеназин Галоперидол
Препараты для лечения сердечно-сосудистой патологии Кинидин Тиклопидин Амиодарон Никардипин Верапамил Амлодипин Фелодипин Нифедипин Лабеталол
Препараты для лечения инфекционных заболеваний Терфенадин Ритонавир Галофантрин Хлорохин
Н2-антигистаминные средства - Циметидин
Н1-антигистаминные средства - Цлемастин Трипеленнамин Прометазин Гидроксизин Дифенилпиралин
Противогрибковые препараты Тербинафин -
Антипаратиреиодные средства - Цинакалцет
Селективные агонисты бета-3-адренорецепторов - Мирабегрон
Нестероидные противовоспалительные средства - Целекоксиб
Препараты бензодиазепинового ряда - Клобазон
риском развития рецидива (р = 0,03). Он был в 2 раза выше у РМб (*4, *5) и РМб/Шб (0/*10, 0/*41) (р = 0,02) [61].
Несмотря на различный дизайн исследований, подтверждающих взаимосвязь генотипа CYP2D6 с эффективностью тамоксифена, в некоторых из них не установлена прогностическая значимость изучения аллельных вариантов CYP2D6*4 [62—64].
В настоящее времени нет критериев исключения женщин в репродуктивном и пременопаузальном периодах из группы пациентов, для которых стандартная адъ-ювантная гормонотерапия тамоксифеном может быть неэффективной ввиду медленного метаболизма на фоне сопутствующей терапии ингибиторами CYP2D6 (см. табл. 2). На основании данных приведенных исследований определение активности аллельных вариантов гена CYP2D6 поможет в принятии решения о назначении тамоксифена и подборе индивидуальной дозы препарата.
Влияние взаимодействия лекарственных средств на активность фермента CYP2D6
Фармакогенетическая рабочая группа Королевской голландской ассоциации фармацевтов оценила терапевтические рекомендации выбора дозы тамок-сифена на основании генотипа CYP2D6. Для генотипов PMs и IMs рекомендовано рассмотреть возможность назначения ингибиторов ароматазы для женщин в периоде постменопаузы в связи с повышенным риском развития рецидива РМЖ при приеме тамоксифена, для IMs рекомендовано избегать одновременного назначения тамоксифена и ингибиторов CYP2D6 (см. табл. 2) [65].
Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (Food and Drugs Administration, FDA) в 2006 г. рекомендовало внести изменения в инструкцию по применению
тамоксифена в целях отражения риска развития рецидива РМЖ у PMs по CYP2D6 [66].
Заключение
Таким образом, результаты многочисленных про -веденных исследований по поиску взаимосвязи между носительством аллельных вариантов гена CYP2D6 и реализацией противоопухолевого эффекта тамок-
сифена продемонстрировали корреляцию медленного метаболизма с прогрессированием РМЖ на фоне гормонотерапии тамоксифеном. Фармакогенетиче-ское тестирование гена СУР2Б6 у больных гормоно-положительным РМЖ поможет спрогнозировать эффективность терапии и оценить риск развития побочных эффектов в целях улучшения отдаленных результатов лечения.
CV
CS
ЛИТЕРАТУРА / REFERENCES
1. Статистика злокачественных новообразований в России и странах СНГ в 2012 г. Под ред. М.И. Давыдова, Е.М. Аксель М.: Издательская группа РОНЦ, 2014. 226 с. [Statistics of malignant neoplasms in Russia and CIS countries in 2012. Eds.: M.I. Davydov,
E.M. Axel'. Moscow: Izdatel'skaya gruppa RONTS, 2014. 226 p. (In Russ.)].
2. McGraw J., Waller D. Cytochrome P450 variations in different ethnic populations. Expert Opin Drug Metab Toxicol 2012;8(3):371-82.
3. Gonzalez F.J., Mackenzie P.I., Kimura S., Nebert D.W. Isolation and characterization of mouse full-length cDNA and genomic clones of 3-methylcholanthrene-inducible cytochrome P1-450 and P3-450. Gene 1984;29(3):281-92.
4. Nebert D.W., Adesnik M., Coon M.J.
et al. The P450 gene superfamily: recommended nomenclature. DNA 1987;6(1):1—11.
5. Nelson D.R. Cytochrome P450 gene superfamily. Available at: drnelson.utmem. edu/cytochromeP450.html (Accessed July 10, 2002).
6. Phillips K.A., Veenstra D.L., Oren E. et al. Potential role of pharmacogenomics in reducing adverse drug reactions: a systematic review. JAMA 2001;286(18):2270-9.
7. Andersson T., Flockhart DA., Goldstein D.B. et al. Drug-metabolizing enzymes: evidence for clinical utility of pharmacoge-nomic tests. Clin Pharmacol Ther 2005;78(6):559-81.
8. Franceschi M., Scarcelli C., Niro V. et al. Prevalence, clinical features and avoidabil-ity of adverse drug reactions as cause of admission to a geriatric unit: a prospective study of 1756 patients. Drug Saf 2008;31(6):545-56.
9. Lazarou J., Pomeranz B.H., Corey P.N. Incidence of adverse drug reactions in hospitalized patients: a meta-analysis of prospective studies. JAMA 1998; 279(15):1200-5.
10. Goldhirsch А., Wood W.C., Gelber R.D. et. al Progress and promise: highlights of the international expert consensus
on the primary therapy of early breast cancer. Ann Oncol 2007;18(7):1133-44.
11. Davies C., Pan H., Godwin J. et al. Adjuvant Tamoxifen: Longer Against Shorter
(ATLAS) Collaborative Group. Long-term effects of continuing adjuvant tamoxifen to 10 years versus stopping at 5 years after diagnosis of oestrogen receptor-positive breast cancer: ATLAS, a randomized trial. Lancet 2013;381(9869):805-16.
12. Gray R.G., Rea D.W., Handley K. et al. Long-term effects of continuing adjuvant tamoxifen to 10 years versus stopping
at 5 years in 6,953 women with early breast cancer. J Clin Oncol 2013;31(18S):5.
13. Lim Y.C., Desta Z., Flockhart D.A., Skaar T.C. Endoxifen (4-hydroxy-N-des-methyltamoxifen) has anti-estrogenic effects in breast cancer cells with potency similar to 4-hydroxytamoxifen. Cancer Chemother Pharmacol 2005;55(5):471-8.
14. Crewe H.K., Ellis S.W., Lennard M.S., Tucker GT. Variable contribution of cytochromes P450 2D6, 2C9 and 3A4 to the 4-hydroxylation of tamoxifen by human liver microsomes. Biochem Pharmacol 1997;53(2):171-8.
15. Murdter T.E., Schroth W., Bacchus-Gery-badze L. et al. Activity levels of tamoxifen metabolites at the estrogen receptor and the impact of genetic polymorphisms of phase I and II enzymes on their concentration levels in plasma. Clin Pharmacol Ther 2011;89(5):708-17.
16. Wu X., Hawse J.R., Subramaniam M. et al. The tamoxifen metabolite, endoxifen,
is a potent antiestrogen that targets estrogen receptor alpha for degradation in breast cancer cells. Cancer Res 2009;69(5):1722-7.
17. de Vries Schultink A.H., Zwart W., Linn S.C. et al. Effects of pharmacogenetics
on the pharmacokinetics and pharmaco-dynamics of tamoxifen. Clin Pharmacoki-net 2015;54(8):797-810.
18. Mwinyi J., Vokinger K., Jetter A. et al. Impact of variable CYP genotypes
on breast cancer relapse in patients undergoing adjuvant tamoxifen therapy. Cancer Chemother Pharmacol 2014;73(6):1181-8.
19. Eichelbaum M., Ingelman-Sundberg M., Evans W.E. Pharmacogenomics and individualized drug therapy. Annu Rev Med 2006;57:119-37.
20. Evans W.E., Relling M.V. Pharmacoge-nomics: translating functional genomics into rational therapeutics. Science1999;286(5439):487-91.
21. Nebert D.W., Jorge-Nebert L.F. Pharma-cogenetics and pharmacogenomics.
In book: Emery and rimoin's principles and practice of medical genetics. 4th edn. Eds.: D.L. Rimoin, J.M. Connor, R.E . Pyeritz, B.R. Korf. Edinburgh: Harcourt Brace, 2002. Pp. 590-631.
22. Crewe H.K., Notley L.M., Wunsch R.M. et al. Metabolism of tamoxifen by recombinant human cytochrome P450 enzymes: formation of the 4-hydroxy, 40 -hydroxy and N-desmethyl metabolites and isomeri-zation of trans-4-hydroxytamoxifen. Drug Metabolism Dispos 2002;30(8):869-74.
23. Desta Z., Ward B.A., Soukhova N.V., Flockhart D.A. Comprehensive evaluation of tamoxifen sequential biotransformation by the human cytochrome P450 system
in vitro: prominent roles for CYP3A and CYP2D6. J Pharmacol Exp Ther 2004;310(3):1062-75.
24. Maximov P.Y., McDaniel R.E., Fernan-des D.J. et al. Simulation with cells in vitro of tamoxifen treatment in premenopausal breast cancer patients with different CYP2D6 genotypes. Br J Pharmacol 2014;171(24):5624-35.
25. Johnson M.D., Zuo H., Lee K.H. et al. Pharmacological characterization of 4-hy-droxy-N-desmethyl tamoxifen, a novel active metabolite of tamoxifen. Breast Cancer Res Treat 2004;85(2):151-9.
26. Bradford L.D. CYP2D6 allele frequency in European Caucasians, Asians, Africans and their descendants. Pharmacogenomics 2001;3(2):229-43.
27. Ingelman-Sundberg M. Genetic polymorphisms of cytochrome P450 2D6 (CYP2D6): clinical consequences, evolutionary aspects and functional diversity. Pharmacogenomics J 2005;5(1):6-13.
28. Zanger U.M., Raimundo S., Eichelbaum M. Cytochrome P450 2D6: overview and update on pharmacology, genetics, biochemistry. Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol 2004;369(1):23-37.
29. Goetz M.P., Rae J.M., Suman V.J. et al. Pharmacogenetics of tamoxifen biotransformation is associated with clinical outcomes of efficacy and hot flashes. J Clin Oncol 2005;23(36):9312-8.
30. Human cytochrome P450 (CYP) allele nomenclature T. The Human Cytochrome P450 (CYP) Allele Nomenclature Data-
И Ш
u
X ш
и
I*" base. Available at: www.cypalleles.ki.se/cy-
^ p2d6.htm. (Accessed Dec 28, 2014).
PJ 31. Gaikovitch E.A., Cascorbi I., Mrozikie-wicz P.M. et al. Polymorphisms of drug-co metabolizing enzymes CYP2C9,
CYP2C19, CYP2D6, CYP1A1, NAT2 and of P-glycoprotein in a Russian population. -J Eur J Clin Pharmacol 2003;59(4):303-12.
ts 32. Кольман Я., Рём К.Г. Наглядная Ц биохимия. М.: Мир, 2000. 470 c. [Kohl'-
«v- mann I., Rem K.G. Visible biochemistry.
2 Moscow: Mir, 2000. 470 p. (In Russ.)].
33. Сычев Д.А., Миронова Н.А. Фармако-ш генетическое тестирование по CYP2D6
и CYP2C19: значение для персонализа-£ ции применения лекарственных
средств в клинической практике. Лаборатория 2012;(4):11-3. [Sychev D.A., {¡Э Mironova N.A. Pharmacogenetic testing
=| for CYP2D6 and CYP2C19: a value for
^ personalizing the use of drugs in clinical
eg practice. Laboratoriya = Laboratory
2012;(4):11-3. (In Russ.)].
34. Zhou S.F. Polymorphism of human cyto-chrome P450 2D6 and its clinical signifi-
в cance: part II. Clin Pharmacokinet
О 2009;48(12):761-804.
35. Borges S., Desta Z., Li L. et al. Quantitative effect of CYP2D6 genotype and inhibitors on tamoxifen metabolism: implica-
E tion for optimization of breast cancer
ОС treatment. Clin Pharmacol
g 2006;80(1):61-74.
3E 36. Lim H.S., Ju Lee H., Seok Lee K. et al.
щ
^ Clinical implications of CYP2D6 geno-
types predictive of tamoxifen pharmacoki-netics in metastatic breast cancer. J Clin X Oncol 2007;25(25):3837-45.
¡■Й 37. Madlensky L., Natarajan L., Tchu S. et al. Tamoxifen metabolite concentrations, CYP2D6 genotype, and breast cancer outcomes. Clin Pharmacol Ther 2011;89(5):718-25.
38. Schroth W., Goetz M.P., Hamann U. Association between CYP2D6 polymorphisms and outcomes among women with early stage breast cancer treated with tamoxifen. JAMA 2009;302(13):1429-36.
39. Regan M., Leyland-Jones B., Bouzyk M. et al. CYP2D6 genotype and tamoxifen response in postmenopausal women with endocrine-responsive breast cancer:
the Breast International Group 1-98 trial. J Natl Cancer Inst 2012;104(6):441-51.
40. Rae J.M., Drury S., Hayes D.F. et al. ATAC trialists: CYP2D6and UGT2B7 genotype and risk of recurrence in tamoxi-fen-treated breast cancer patients. J Natl Cancer Inst 2012;104(6):452-60.
41. Nakamura Y., Ratain M.J., Cox N.J. CYP2D6 genotype and tamoxifen response in postmenopausal women with endocrine-responsive breast cancer: the Breast International Group 1-98 trial. J Natl Cancer Inst 2012;104(16):1264.
42. Dezentjé V.O., van Schaik R.H., Vletter-Bogaartz J.M. et al. CYP2D6 genotype in relation to tamoxifen efficacy
in a Dutch cohort of the tamoxifen ex-emestane adjuvantmultinational (TEAM) trial. Breast Cancer Res Treat 2013;140(2):363—73.
43. Goetz M.P., Suman V.J., Hoskin T.L. et al. CYP2D6 metabolism and patient outcome in the Austrian Breast and Colorectal Cancer Study Group trial (ABCSG) 8. Clin Cancer Res 2013;19(2):500-7.
44. Karle J., Bolbrinker J., Vogl S. et al. Influence of CYP2D6-genotype on tamoxifen efficacy in advanced breast cancer. Breast Cancer Res Treat 2013;139(2):553-60.
45. Zeng Z., Liu Y., Liu Z. CYP2D6 polymorphisms influence tamoxifen treatment outcomes in breast cancer patients: a meta-analysis. Cancer Chemother Pharmacol 2013;72(2):287-303.
46. Irvin W.J. Jr, Walko C.M., Weck K.E. et al. Genotype-guided tamoxifen dosing increases active metabolite exposure
in women with reduced CYP2D6 metabolism: a multicenter study. J Clin Oncol 2011;29(24):3232-9.
47. Kiyotani K., Mushiroda T., Imamura C.K. at al. Dose-adjustment study of tamoxifen based on CYP2D6 genotypes in Japanese breast cancer patients. Breast Cancer Res Treat 2012;131(1):137-45.
48. Rolla R., Vidali M., Meola S. et al. Side effects associated with ultrarapid cyto-chrome P450 2D6 genotype among women with early stage breast cancer treated with tamoxifen. Clin Lab 2012;58(11-12): 1211-8.
49. Barginear M.F., Jaremko M., Peter I. et al. Increasing tamoxifen dose in breast cancer patients based on CYP2D6 genotypes and endoxifen levels: effect on active metabolite isomers and the antiestrogenic activity score. Clin Pharmacol Ther 2011;90(4):605-11.
50. Brauch H., Schroth W., Goetz M.P. et al. Tamoxifen use in postmenopausal breast cancer: CYP2D6 matters. J Clin Oncol 2013;31(2):176-80.
51. Fann J.R., Thomas-Rich A.M., Katon W.J. et al. Major depression after breast cancer: a review of epidemiology and treatment. Gen Hosp Psychiatry 2008;30(2):112-26.
52. Jeppesen U., Gram L.F., Vistisen K. et al. Dose-dependent inhibition of CYP1A2, CYP2C19 and CYP2D6 by citalopram, fluoxetine, fluvoxamine and paroxetine. Eur J Clin Pharmacol 1996;51(1):73-8.
53. Binkhorst L., Bannink M., de Bruijn P.
et al. Augmentation of endoxifen exposure in tamoxifen-treated women following SSRI switch. Clin Pharmacokinet 2016;55(2):249-55.
54. Borges S., Desta Z., Jin Y. et al. Composite functional genetic and comedication CYP2D6 activity score in predicting
tamoxifen drug exposure among breast cancer patients. J Clin Pharmacol 2010;50(4):450-8.
55. Jin Y., Desta Z., Stearns V. et al. CYP2D6 genotype, antidepressant use, and tamoxi-fen metabolism during adjuvant breast cancer treatment. J Natl Cancer Inst 2005;97(1):30-9.
56. Stearns V., Johnson M.D., Rae J.M. et al. Active tamoxifen metabolite plasma concentrations after coadministration of tamoxifen and the selective serotonin reuptake inhibitor paroxetine. J Natl Cancer Inst 2003;95(23):1758-64.
57. Chubak J., Buist D.S., Boudreau D.M.
et al. Breast cancer recurrence risk in relation to antidepressant use after diagnosis. Breast Cancer Res Treat 2008;112(1):123-32.
58. Lehmann D., Nelsen J., Ramanath V.
et al. Lack of attenuation in the antitumor effect of tamoxifen by chronic CYP isoform inhibition. J Clin Pharmacol 2004;44(8):861-5.
59. Stingl J.C., Parmar S., Huber-Wechsel-berger A. et al. Impact of CYP2D6*4 genotype on progression free survival
in tamoxifen breast cancer treatment. Curr Med Res Opin 2010;26(11):2535-42.
60. Bijl M.J., van Schaik R.H., Lammers L.A. et al. The CYP2D6*4 polymorphism affects breast cancer survival in tamoxifen users. Breast Cancer Res Treat 2009;118(1):125-30.
61. Schroth W., Antoniadou L., Fritz P. et al. Breast cancer treatment outcome with adjuvant tamoxifen relative to patient CYP2D6 and CYP2C19 genotypes.
J Clin Oncol 2007;25(33):5187-93.
62. Martins D.M., Vidal F.C., Souza R.D. et al. Determination of CYP2D6 *3, *4, and *10 frequency in women with breast cancer in Sao Luis, Brazil, and its association with prognostic factors and disease-free survival. Braz J Med Biol Res 2014;47(11):1008-15.
63. Nowell S., Ahn J., Rae J.M. et al. Association of genetic variation in tamoxifen-metaboliz-ing enzymes with overall survival and recurrence of disease in breast cancer patients. Breast Cancer Res Treat 2005;91(3):249-58.
64. Wegman P., Elingarami S., Carstensen J. et al. Genetic variants of CYP3A5, CY-P2D6, SULT1A1, UGT2B15 and tamoxi-fen response in postmenopausal patients with breast cancer. Breast Cancer Res 2007;9(1):7.
65. Swen J.J., Nijenhuis M., de Boer A. Phar-macogenetics: from bench to byte -
an update of guidelines. Clin Pharmacol Ther 2011;89(5):662-73.
66. Tamoxifen background summary Draft. Available at: www.fda.gov/ohrms/dockets/ ac/06/briefing/2006-4248b1-01-fda-tamoxifen background summary final.pdf (Accessed September 15, 2006).
