CC BY
62Фармакогенетические особенности II фазы биотрансформации тамоксифена: систематический обзор
Савельева М.И.1, Урванцева И.А.2, Игнатова А.К.2, Панченко Ю.С.2, Поддубная И.В.1
1 - ФГБОУДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования»
Минздрава России, г. Москва
2 - ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова»
Минздрава России, г. Москва
Резюме. Рак молочной железы - одна из ведущих причин смертности у женщин, поэтому эндокринное лечение имеет большую терапевтическую ценность у пациентов с эстроген-положительными опухолями. Тамоксифен, обладающий антиэстрогенной активностью, широко метаболизируется у пациентов с образованием активных соединений, имеющих изменённую афинность к рецепторам эстрогена. Кроме того, для его активных метаболитов характерен частичный эстрогенный эффект на эндометрий, что приводит к развитию гиперпластических процессов. Межличностная и межэтническая изменчивость фармакокинетики и фарма-кодинамики тамоксифена является причиной разнообразия терапевтического ответа, показателей смертности и выживаемости. Роль ферментов метаболизма тамоксифена I фазы активно изучается, но большинство исследователей сходятся во мнении, что ферменты I фазы и их метаболиты лишь частично объясняют механизмы патологического ответа пациентов на терапию тамоксифе-ном. Поэтому в данной статье основное внимание будет уделено сульфотрансферазам (SULT) и глюкуронилтрансферазам (UGT) -ферментам метаболизма тамоксифена II фазы, семейства которых будут определены, а также клиническому полиморфизму генов этих ферментов (SULT1A*2, SULT1A2*2, SULT1A2*3, UGT-48Val, UGT2B7-268Tyr, UGT2B15-523Thr).
Ключевые слова: тамоксифен, SULT1A2, SULT1A1, UGT1A4, UGT2B7, UGT2B15, рак молочной железы, фармакогеномика, фарма-когенетика
Pharmacogenetic features of the phase II biotransformation of tamoxifen:
a systematic review SaveLyeva M.I.1, Urvantseva I.A.2, Ignatova A.K.2, Panchenko J.S.2, Poddubnaya I.V.1 1 - The Sechenov' First State Medical University, Moscow, Russia 2 - Russian Medical Academy of Postgraduate Study, Moscow, Russia
Abstract. Breast cancer remains one of the first Leading causes of death in women, and currently endocrine treatment is of major therapeutic value in patients with estrogen-receptor positive tumors. The antiestrogen tamoxifen is extensively metabolized in patients to form a series of compounds with altered affinity for estrogen receptors (ERs), the primary target of this drug. Furthermore, these metabolites exhibit a range of partial agonist activity for ER in endometrium, which can Lead to hyperplastic processes. InterindividuaL and interethnic variability of tamoxifen pharmacokinetics and pharmacodynamics is the cause of a variety of therapeutic response, mortality and survival rates. The roLe of enzymes for metabolism of tamoxifen I phase is actively being studied, but most researchers agree that the enzymes of the phase I and their metaboLites onLy partiaLLy expLain the mechanisms of the pathoLogicaL response of patients to tamoxifen therapy. This articLe wiLL focus on the suLfotransferases (SULT) and gLucuronosyLtransferases (UGT) - enzymes of the phase II metaboLism of tamoxifen, whose famiLy wiLL be determined and aLso the cLinicaLLy reLevant poLymorphism of the genes of these enzymes (SULT1A*2, SULT1A2*2, SULT1A2*3, UGT-48VaL, UGT2B7-268Tyr, UGT2B15-523Thr).
Keywords: tamoxifen, SULT1A1, UGT1A4, UGT2B7, UGT2B15, breast cancer, pharmacogenetics, pharmacogenomics
Автор, ответственный за переписку:
Савельева Марина Ивановна - д.м.н., профессор кафедры клинической фармакологии и терапии ФГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава России; е-таК: marinasaveLyeva@mail.ru
Введение
Эндокринная терапия — наиболее распространённое лечение эстроген-позитивного (ER+) рака молочной железы (РМЖ) — используется уже более века [1]. Группа селективных модуляторов эстроге-новых рецепторов ^ЕЯМ), к которым относится и тамоксифен (ТАМ), одно из основных и перспективных направлений этой линии терапии. Несмотря на наличие альтернативных методов лечения, ТАМ
остаётся экономически наиболее выгодным вариантом эндокринной терапии при любой стадии ЕЯ+ РМЖ [2]. Однако клинический ответ на лечение ТАМ остаётся весьма изменчивым: у 30—50 % пациентов он не достигает ожидаемого эффекта. Также лечение этим препаратом у пациентов в постменопаузе с ЕЯ+ РМЖ коррелирует с повышенным риском гиперпластических процессов эндометрия, таких как полипы и аденокарциномы [3]. Поэтому в последние 20 лет внимание научной общественности было сосредото-
Рис. 1. Схема II фазы метаболизма тамоксифена [9]: SULT — ферменты группы сульфотрансферазы; UGT — ферменты группы глюку-
ронилтрансферазы
чено именно на понимании механизмов патологического ответа эндометрия матки на терапию ТАМ. Скорее всего, это связано с его явным избирательным агонистическим эффектом на эндометрий, причина которого до сих пор не известна. Большинство исследователей сходятся во мнении, что определённые семейства цитохрома Р450 и полиморфизм их аллелей, отвечающих за образование метаболитов ТАМ I фазы, частично объясняют эти процессы.
Основные этапы I и II фазы метаболизма тамокисфена
Тамоксифен — это пролекарство, так как оба его метаболита, 4-гидрокси-тамоксифен (40Н-ТАМ/ афимоксифен) и К-дезметил-4-гидрокситамокси-фен (эндоксифен-ЕКХ) имеют сродство к рецептору эстрогена, которое у них значительно выше, чем у самого ТАМ [4]. Эндоксифен считается основным активным метаболитом ТАМ, поскольку его аффинность к эстрогеновым рецепторам в 100 раз выше, чем у ТАМ, а его уровень в сыворотке в 10 раз больше, чем у 40Н-ТАМ [5].
Тамоксифен метаболизируется через цитохром Р450-опосредованный путь в несколько первичных и вторичных метаболитов (рис. 1), которые проявляют различную степень активности к рецептору эстрогена. Результатами первого этапа метаболизма ТАМ являются К-десметилтамоксифен (^М-ТАМ) и 4ОН-ТАМ,
за образование которых отвечают СУР3А4, СУР2С19 и CYP2D6. Оба этих вещества вторично метаболизиру-ются в эндоксифен [6]. Конечно, СУР-регулируемый метаболизм препарата подвержен генетической изменчивости, которая может приводить к повышенному, нормальному, сниженному или нулевому уровню активности данного фермента. Основной фермент, ответственный за образование 40Н-ТАМ и эндок-сифена — CYP2D6 — является высокополиморфным и имеет более 80 аллельных вариантов [7]. Фермент CYP3A4 также высокополиморфен. Однако до сих пор ни один вариант аллеля CYP3A4 не был связан с модифицированным метаболизмом ТАМ [8].
Доказана взаимосвязь между аллельными вариантами («дикий» или полиморфный тип гена; гетеро- или гомозигота; быстрый или медленный метаболизатор) CYP2D6 и CYP2C19 и концентрацией определённых метаболитов ТАМ, а также рассматривается их влияние на выживаемость и риски развития отдалённой токсичности. Но чем больше исследований проводится, тем очевиднее встает факт того, что ферменты I фазы и их метаболиты лишь частично объясняют механизмы патологического ответа эндометрия на терапию ТАМ.
Хотя и было установлено, что ТАМ и его метаболиты подвергаются реакциям конъюгации II фазы (см. рис. 1), включая глюкуронидирование и сульфа-тирование, в немногих исследованиях изучалась роль ферментов II фазы, а именно сульфотрансфераз 8ШТ) и глюкоронилтрансфераз (UGT) [9]. Только в послед-
ние 5 лет учёные обратили внимание, что ферменты II фазы и могут быть возможным, недостающим звеном в изучении разнообразия активности метаболитов ТАМ в зависимости от их концентраций в плазме. А значит, они в равной степени с ферментами I фазы влияют на выживаемость и риски формирования отдалённой токсичности при приёме ТАМ.
Влияние семейств фермента SULT на концентрацию активных метаболитов тамоксифена
Ферменты сульфотрансферазы представляют собой семейство ферментов печени II фазы, участвующих в детоксикации различных ксенобиотиков и эндогенных соединений. Эти ферменты катализируют перенос сульфонильной группы на нуклеофильные группы, увеличивая растворимость соединений и облегчая их удаление из организма. Считается, что сульфатирование соединения делает его неактивным, так как сульфатированные молекулы являются плохими лигандами для эстрогенового рецептора. Тем не менее, предварительные исследования предоставили противоречивую информацию. На рис. 2 отображены результаты выборки, целью которой было определения семейств группы ферментов 8иИГ, наиболее активно участвующих в метаболизме SERM и ТАМ, в частности. На данном рисунке поэтапно представлено выделение из всего многообразия группы ферментов SULT тех, исследование которых потенциально перспективно для изучения влияния активности ТАМ и его метаболитов на выживаемость, риски побочных эффектов у пациентов с эстроген-позитивным РМЖ.
В 2015 г. были опубликованы результаты широкомасштабного исследования, цель которого — систематическая идентификация цитозольных SULT человека, которые способны сульфатировать ралоксифен,
Рис. 2. Многообразие семейств фермента SULT (сульфотрансферазы) ^иЕПА1 и SULT1A2 — семейства, влияющие на концентрацию активных метаболитов тамоксифена); SERM — препараты группы селективных модуляторов эстрогеновых рецепторов
фульвестрант и два активных метаболита тамоксифена (афимоксифен и эндоксифен) [10]. Оказалось, что:
• семь семейств ^ШТЖ, SULT1C2, SULT1C3, SULT2B1a, 8^Т2Б1Ь, SULT4A1 и 8ШГ6Б1) из 13 известных SULT не обладают заметной активностью при метаболизме препаратов группы SERM;
• два семейства ^иЬТ1А1 и SULT1C4) из оставшихся 6 SULT проявляют сильную сульфатирующую активность по отношению ко всей группе препаратов SERM;
• семейства SULT1A2, SULT1A3, SULT1E1 и SULT2A1 имеют более слабую и дифференциальную сульфатирующую активность по отношениию к некоторым тестируемым лекарственным соединениям.
Обращают на себя внимание 6 последних семейств SULT, т. к. они обладают доказанной активностью по отношению к группе препаратов SERM.
Ещё в 2002 г. Nowell S. и его коллеги выдвинули гипотезу, что функциональный полиморфизм, при котором вариант гена SULT1A1*2 обладает более низкой активностью, чем при обычном аллеле SULT1AГ*1, влияет на эффективность терапии ТАМ [11]. Оказалось, что среди пациентов, гомозиготных по низкоактивной аллели и получаюших ТАМ, риск смерти приблизительно в три раза превышал аналогичный показатель у тех, кто был гомозиготен по обычной аллели или гетерозиготен по ней (HR = 2,9, 95 % доверительный интервал [С!] — от 1,1 до 7,6). Среди пациентов, которые не получали ТАМ, не было никакой связи между выживаемостью и генотипом SULT1A1 да = 0,7, 95 % а — от 0,3 до 1,5). Так, исследователи впервые обратили внимание на то, что и изменчивость метаболизма II фазы ТАМ может влиять на эффективность проводимой терапии.
Другое исследование, проведённое в 2007 г. в Норвегии, изучало взаимосвязь между генотипами CYP2D6 и SULT1A1, числом копий SULT1A1 и фар-макокинетикой ТАМ [12]. Результаты противоречили вышепредставленным. Подтвердилось, что уровни метаболитов ТАМ были связаны с предсказанной ферментативной активностью генотипа СУР2Б6 (р < 0,05). Но SULT1A1 генотип и количество его копий не влияло на концентрацию ТАМ и его метаболитов. Однако соотношения КК-деметилтамоксифен/ТАМ и Ы-де-диметилтамоксифен/К-демитилтамоксифен были связаны с генотипом SULT1A1. Учёные предположили, что связано это с альтернативным путём метаболизма ферментами группы UGT, которые могут компенсировать низкую активность сульфатирования.
Данные о влиянии генотипов SULT1A1, SULT1A2, SULT1E1 на уровни метаболитов TAM были опубликованы в 2013 г. в Испании при исследовании 135 пациентов с диагностированным эстрогенпозитивным РМЖ. В этой работе также не были подтверждены значимые различия в концентрациях метаболитов для генотипов SULT1A1 и SULT1E1. Но оказалось, что пациенты с аллелями SULT1A2*2 и SULT1A2*3
имеют достоверно более высокие уровни 4-гидрокси-тамоксифена (р = 0,025) и эндоксифена (р = 0,006) в плазме [8]. Эти данные свидетельствуют о возможном преимуществе носителей этих аллелей в поддержании оптимальных уровней активных метаболитов ТАМ, но при этом о более высоком риске развития гиперпластических процессов эндометрия (ГППЭ).
SULT1C4, SULT2А1, SULT1А3 ни в одной из работ не показали достоверного влияния на концентрацию метаболитов ТАМ.
Итак, при изучении влияния всех 13 известных ферментов группы 8иЕГ оказалось, что наиболее перспективными для клинического изучения семействами являются SULT1А2 и Б^Т1А1. Причём, варианты генов БШГ1А*2, БШГ1А2*2 и БШГ1А2*3 характерны для медленных метаболизаторов. Основываясь на изученной литературе, можно предположить, что повышенная концентрация активных метаболитов коррелирует с заболеваемостью ГППЭ, что, в свою очередь, повышает общую смертность у данной группы пациентов.
Влияние семейств фермента UGT на концентрацию активных метаболитов тамоксифена
Глюкуронирование — другой путь метаболизма II фазы ТАМ. ТАМ и 4-ОН-ТАМ подвергаются ^глю-куронированию, тогда как О-глюкуронирование наблюдается для 4-ОН-ТАМ и эндоксифена [13, 14]. Учитывая сложность метаболизма ТАМ и неполноценность информации по данной теме, в этой статье также оценены взаимосвязи между концентрациями метаболитов ТАМ и особенностью генотипов 6 групп ферментов UGT у пациентов ЕЯ+ РМЖ при лечении ТАМ. На рис. 3 отображены результаты выборки, которая была осуществлена с целью определения семейств группы ферментов UGT, наиболее активно участву-
Рис. 3. Многообразие семейств фермента иОТ (глю-куронилтрансферазы) и их влияние на метаболизм та-моксифена (слева—направо — уменьшение влияния)
ющих в метаболизме SERM и ТАМ, в частности. Из всего многообразия известных человеческих UGT выделены те, исследование которых потенциально перспективно для изучения влияния активности ТАМ и его метаболитов на выживаемость, риски побочных эффектов у пациентов с эстроген-позитивным РМЖ.
Фермент UGT1A4 — один из основных ферментов группы UGT, участвующий в субстрат-зависимом глю-куронировании. Субстратом фермента являются ТАМ и его метаболиты, а также андрогены, прогестины и некоторые канцерогенные соединения. UGT1A4-24Thr и UGT1A4-48Val — полиморфные аллели гена данного фермента, полиморфизм которого может объяснить вариабельность концентрации активных метаболитов лекарственного препарата и, как следствие, его различную эффективность действия у каждого человека.
В первых исследованиях, проведённых in vitro и опубликованных в 2011 г., не были подтверждены различия между концентрациями глюкуронированных/ неглюкуронированных метаболитов ТАМ и вариантом гена фермента UGT1A4 (дикий тип/ UGT1A4-24Thr/ UGT1A4-48Val) [15].
Наиболее полное исследование по данному вопросу было проведено в 2015 г. на венозной крови женщин с ER+ РМЖ Romero-Lorca A. и её коллегами в Мадриде. Они обнаружили, что пациенты с гомозиготным UGT1A4-48Val имеют значительно более низкие концентрации как 4-OH-TAM-O-Gluc, так и ENX-Gluc (р = 0,031) в сравнении с гомозиготами при «диком» типе гена или гетерозиготами по нему [16]. Кроме того, когда концентрация ТАМ была измерена у гомозиготных полиморфизмов по UGT1A4-48Val, она оказалась снижена по сравнению с уровнями, обнаруженными у субъектов с «диким» типом гена. Хотя в данном исследовании не были определены уровни TAM-Gluc, эти результаты свидетельствуют о большей ферментативной активности против субстрата ТАМ у пациентов, гомозиготных по 48Val.
Murdter Т.Е. и его коллеги подтвердили гипотезу о роли UGT1A4 в образовании N-глюкуронида ТАМ [17]. Исследователи выявили корреляцию между вариантом кодона 48Val и более высокими уровнями TAM-N-Gluc. Авторы также отметили значительно более низкий метаболический коэффициент TAM/TAM-N-Gluc у пациентов с двумя аллелями UGT1A4-48Val. Известно, что данный генотип усиливает активность глюкуронирования ТАМ по сравнению с вариантом гена «дикого» типа. Аналогичные данные были получены в 2016 г. Sutiman N. и его коллегами: гаплотип UGT1A4-48Val был тесно связан с более высокими уровнями ТАМ^-глюкуронида в плазме и двукратно более высоким метаболическим отношением ТАМ-^глю-куронида/ТАМ (р < 0,0001) [18].
Все эти данные свидетельствуют о том, что полиморфизм UGT1A4-48Val может коррелировать со значительно сниженным уровнем глюкуронидации активных гидроксилированных TAM-метаболитов.
Так, модифицированное глюкуронирование может влиять на период полураспада циркулирующих метаболитов ТАМ, что изменяет эффективность этих препаратов при лечении РМЖ.
Фермент UGT2B7 — основной фермент печени, ответственный за O-глюкуронидирование транс-изомеров 4-OH-TAM и эндоксифена [13]. В 2009 г. Lazarus P. и др. описали тенденцию к снижению O-глюкурониро-вания 4-OH-TAM при увеличении количества аллелей UGT2B7-268Tyr [19]. Аналогичные наблюдения были проведены на клеточных линиях, в результате которых полиморфный вариант UGT2B7-268Tyr был связан со значительным 2- и 5-кратным снижением активности 4-OH-TAM и ENX по сравнению с UGT2B7-268His дикого типа [20]. В противоположность этому, Mürdter T.E. и его коллеги [17] не выявили корреляции между концентрациями ENX в плазме или 4-ОН-ТАМ и UGT2B7-268Tyr. Такие же результаты получили и Sutiman N. с коллегами в 2016 г. [18]. Одно из последних и наиболее полных исследований 2015 г., в котором оценивалось соотношение 4-OH-TAM/4-OH-TAM-O-Gluc и 4-OH-TAM/4-OH-TAM-N-Gluc, также показало пониженную активность фермента при полиморфном аллеле UGT2B7-268Tyr [16].
Фермент UGT2ß15 изначально был идентифицирован как важный фермент глюкуронизации андро-генных стероидов [21]. Однако последующие исследования доказали его роль в метаболизме и других лекарственных средств, в частности ТАМ. Показано, что на активность UGT2B15 в микросомах печени человека влияют два несинонимичных полиморфизма - Asp85Tyr (rs1902023) и Lys523Thr (rs4148269) [22]. В исследовании 2011 г. Mürdter T.E. и его коллеги не выявили корреляции между полиморфизмом этих генов и концентрацией метаболитов, поэтому они предположили исключительно субстрат-зависимый эффект полиморфизма [17]. Другое исследование, проведённое Romero-Lorca A. и др. исследователями в Мадриде в 2015 г., впервые предоставило данные, указывающие на значительно более высокие уровни
4-ОН-ТАМ^1ис и ЕЫХ^1ис при наличии мутации Lys523Thr (р = 0,023 и р = 0,025 соответственно) [16]. В 2016 г. исследователи из Сингапура сообщили об умеренном влиянии гаплотипа UGT2В15 на уровень ЕЫХ в плазме после корректировки генотипов CYP2D6 [18].
Информация о влиянии полиморфизмов ферментов UGT1A1, UGT1A3, ^Т2В17ни в одном достоверном исследовании не была подтверждена.
При изучении метаболизма тамоксифена II фазы ферментом UGT было выявлено, что полиморфизм генов семейств UGT1A4, UGT2В7 и UGT2В15 влияет на концентрацию ТАМ и его активных метаболитов. Основываясь на выше представленных данных, можно выделить медленных (UGT1A4-48Val, UGT2В7-268Tyr) и быстрых (UGT2В15-523Thr) метаболизаторов. Данное понятие будет относится к метаболизму ТАМ II фазы, что доказывает влияние полиморфизма генов фермента UGT на заболеваемость ГППЭ, выживаемость и смертность у пациенток с ER+ РМЖ, принимающих ТАМ.
Заключение
В данной статье показано, что не только I фаза метаболизма тамоксифена контролирует концентрацию его активных метаболитов в плазме. Продукты метаболизма II фазы так же важны в развитии терапевтического ответа и отдалённой токсичности. Конечно, данных недостаточно и часто они противоречивы, но можно точно сказать, что полное понимание всех этапов биотрансформации тамоксифена откроет новые горизонты в эндокринной терапии ER(+) РМЖ. Очевидно, что внедрение генотипирования по ферментам UGT и SULT как этапа персонализированной терапии РМЖ в будущем поможет в назначении «идеальной» дозы препарата и определении перспектив лечения. Проведение проспективных клинических исследований, определение групп и факторов риска, основанных на генетическом полиморфизме — необходимые этапы развития современной онкофармакологии.
Литература
1. Lumachi F., Luisetto G., Basso S.M., Basso U., Brunello A., Camozzi V. Endocrine therapy of breast cancer. Curr Med Chem. 2011; 18 (4): 513—22.
2. Carlson R.W., Allred D.C., Anderson B.O., Burstein H.J., Carter W.B., Edge S.B. et al. Breast cancer. Clinical practice guidelines in oncology. J Natl Compr Canc Netw. 2009 Feb; 7 (2): 122-92.
3. Jones M.E., van Leeuwen F.E., Hoogendoorn W.E., Mourits M.J., Hollema H., van Boven H. et al. Endometrial cancer survival after breast cancer in relation to tamoxifen treatment: pooled results from three countries. Breast Cancer Res. 2012 Jun 12; 14 (3): R91.
4. Johnson M.D., Zuo H., Lee K.H., Trebley J.P, Rae J.M., Weatherman R.V. et al. Pharmacological characterization of 4-hydroxy-N-desmethyl tamoxifen, a novel active metabolite of tamoxifen. Breast Cancer Res Treat. 2004 May; 85 (2): 151-9.
5. Gjerde J., Hauglid M., Breilid H., Lundgren S., Varhaug J.E. et al. Relationship between CYP2D6 and SULT1A1 genotypes and serum concentrations of tamoxifen and its metabolites during steady state treatment in breast cancer patients. 28th Annual San Antonio Breast Cancer Symposium. 2005. Dec 08-11; San Antonio, TX.
6. Tan S.H., Lee S.C., Goh B.C., Wong J. Pharmacogenetics in Breast Cancer Therapy. Clin Cancer Res. 2008 Dec 15; 14 (24): 8027-41.
7. Sim S.C., Ingelman-SundbergM. The Human Cytochrome P450 (CYP) Allele Nomenclature website: a peer-reviewed database of CYP variants and their associated effect. Hum Genomics. 2010 Apr; 4 (4): 278-81.
8. Fern ndez-Santander A., Gaibar M., Novillo A., Romero-Lorca A., Rubio M., Chicharro L.M. et al. Relationship between Genotypes Sult1a2 and Cyp2d6 and Tamoxifen Metabolism in Breast Cancer Patients. PLoS One. 2013; 8 (7): e70183.
9. DelReaM, Micheluccib A., Simib P., DanesR. Pharmacogenetics of anti-estrogen treatment of breast cancer. ELSEVIER: 2012. Aug.; 5(38): 442-450)
10. Hui Y., Luo L., Zhang L., Kurogi K., Zhou C., Sakakibara Y. et al. Sulfation of afimoxifene, endoxifen, raloxifene, and fulvestrant by the human cytosolic sulfotransferases (SULTs): A systematic analysis. J Pharmacol Sci. 2015 Jul; 128 (3): 144-9.
11. Nowell S., Sweeney C., Winters M. et al. Association between sulfotransferase 1A1 genotype and survival of breast cancer patients receiving tamoxifen therapy. J Natl Cancer Inst. 2002; 94: 1635-1640.
12. Gjerde J., HauglidM., BreilidH., Lundgren S., Varhaug J.E., Kisanga E.R. et al. Effects of CYP2D6 and SULT1A1 genotypes including SULT1A1 gene copy number on tamoxifen metabolism. Ann Oncol. 2008 Jan; 19 (1): 56-61.
13. Sun D., Chen G., DellingerR.W., Duncan K., Fang J.L., Lazarus P. Characterization of tamoxifen and 4- hydroxytamoxifen glucuronidation by human UGT1A4 variants. Breast Cancer Res. 2006; 8 (4): R50.
14. Sun D, Sharma A.K., Dellinger R.W., Blevins-Primeau A.S., Balliet R.M., Chen G. et al. Glucuronidation of active tamoxifen metabolites by the human UDP-glucuronosyltransferases (UGTs). Drug Metab Dispos. 2007 Nov; 35 (11): 2006-14.
15. Zhou J., Argikar U.A., Remmel R.P. Functional analysis of UGT1A4P24T and UGT1A4L48V variant enzymes. Pharmacogenomics. 2011 Dec; 12 (12): 1671-9.
16. Romero-Lorca A., Novillo A., Gaibar M., Bandr s F., Fern ndez-SantanderA. Impacts of the Glucuronidase Genotypes UGT1A4, UGT2B7, UGT2B15 and UGT2B17 on Tamoxifen Metabolism in Breast Cancer Patients. PLoS One. 2015 Jul 15; 10 (7): e0132269.
17. Mûrdter T.E., Schroth W, Bacchus-Gerybadze L., Winter S., Heinkele G., Simon W. et al. Activity Levels of Tamoxifen Metabolites at the Estrogen Receptor and the Impact of Genetic Polymorphisms of Phase I and II Enzymes on Their Concentration Level Plasma. Clin Pharmacol Ther. 2011; 89: 708-717.
18. Sutiman N., Lim J.S., Muerdter T.E., Singh O., Cheung Y.B., NgR.C. et al. Pharmacogenetics of UGT1A4, UGT2B7 and UGT2B15 and Their Influence on Tamoxifen Disposition in Asian Breast Cancer Patients. Clin Pharmacokinet. 2016 Oct; 55 (10): 1239-50.
19. Lazarus P., Blevins-Primeau A.S., Zheng Y., Sun D. Potential role of UGT pharmacogenetics in cancer treatment and prevention: focus on tamoxifen. Ann N Y Acad Sci. 2009 Feb; 1155: 99-111.
20. Blevins-PrimeauA.S., Sun D., Chen G., SharmaA.K., Gallagher C.J., Amin S. et al. Functional significance of UDP-glucuronosyltransferase variants in the metabolism of active tamoxifen metabolites. Cancer Res. 2009; 69: 1892-900.
21. Chen F, Ritter J.K., Wang M.G., McBride O.W., Lubet R.A., Owens I.S. Characterization of a cloned human dihydrotestosterone/androstanediol UDP-glucuronosyltransferase and its comparison to other steroid isoforms. Biochemistry. 1993; Oct 12; 32 (40): 10648-57.
22. Court M.H., Hao Q., Krishnaswamy S., Bekaii-Saab T., Al-RohaimiA., von Moltke L.L. UDP-glucuronosyltransferase (UGT) 2B15 pharmacogenetics: UGT2B15 D85Y genotype and gender are major determinants of oxazepam glucuronidation by human liver. JPET. 2004: 310: 656-665.
