CC BY
43
© К.М.Сергеева, 1997 г. УДК 616. 611-002-036-053. 2 /. 5
К.М.Сергеева
ФАКТОРЫ ПРОГРЕССИРОВАНИЯ ГЛОМЕРУЛОНЕФРИТА У ДЕТЕЙ
Кафедра педиатрии Санкт-Петербургского государственного медицинского университета им. акад. И.П.Павлова, Россия
Ключевые слова: гломерулонефрит, возрастные особенности, факторы про-грессирования.
Гломерулонефрит относят к мультифактори-альным псшигенно наследуемым заболеваниям [3]. Однако в литературе недостаточно отражены взаимосвязи эндогенных и экзогенных факторов у детей, больных гломерулонефритом. Недостаточно обращено внимание на роль факторов в прогресси-ровании почечного процесса. Указанным вопросам значительно больше уделяют внимания терапевты-нефрологи. Так, в одной из опубликованных работ М.Я.Ратнер, В.И.Шумаков [7] указывают, что в настоящее время в качестве факторов прогресси-рования хронических нефропатий рассматриваются: неконтролируемая артериальная гипертензия; уменьшение массы действующих нефронов более чем на 50%, шперлипидемия; образование фибрина в клубочковых капиллярах; персистирование неф-ротического синдрома.
В связи с учащением хронического гломеруло-нефрита (ХГН) у детей и необходимостью предотвращения хронической почечной недостаточности (ХПН) оценка характера течения и прогноза гло-мерулонефрита приобрела особую актуальность.
В нашей клинике проведены проспективные наблюдения на протяжении от 3-5 до 15-20 лет за детьми, перенесшими острый гломерулонефрит. Исходно анализу подвергнуты клинико-лабораторные данные и функциональное состояние почек на ранних сроках заболевания и пребывания больных в стационаре, что сводило до минимума влияние на результаты исследований проводимой терапии. У 26% больных уже на ранних сроках наблюдения было констатировано затяжное течение, а в дальнейшем у 16 из 20 больных констатирован ХГН.
В табл. 1 представлены данные об особенностях течения ХГН, начавшегося в разном детском возрасте.
Таблица 1 Особенности хронического нефрита, начавшегося в разном детском возрасге
Возраст, в котором начался нефрит (в годах) Длительность изолированного мочевого синдрома (в годах) Срок появления пшертонин (в годах) Наступление смерти
До 6 5.9
7 - 9 13, 9, 7
10 - 12 14, 11, 4, 3, 5
13 лет и 14, 5 5, 9, И 2
старше
Как видно из табл. 1, у большинства больных на протяжении длительного времени имелись изменения в виде изолированного мочевого синдрома. Это свидетельствует об относительно благоприятном течении ХГН, начавшегося в детском возрасте. Однако при начале заболевания ГН в 13-летнем возрасте и старше через короткий срок появилась гипертензия и у 2 больных наступил неблагоприятный исход.
В табл. 2 представлено среднее время появления гипертонии и почечной недостаточности у больных хроническим нефритом, заболевших в различные возрастные периоды детства.
Как видно из материалов табл. 2, гипертония и почечная недостаточность быстрее появляются у больных, у которых процесс наблюдался в
Таблица 2 Врем» появления гипертонии и почечной недостаточности у больных ХГН
Возраст при Число Среднее Число Среднее
начале больных время больных время
заболевания появления пояяления
(в годах) пшертонин почечной
(в голах) недостаточ-
ности
(в годах)
2-6 4 29,8 2 35
7-11 9 18,2 8 24,8
12 - 13 7 7,9 2 13
14 - 16 11 4,3 4 7,5
возрасте 12-13 лет и особенно 14-16 лет. Чем меньше возраст, в котором началось заболевание, тем больше срок до момента появления стойкой гипертонии и почечной недостаточности от начала болезни. Исключение составляют случаи заболевания нефритом в возрасте 14-16 лет, когда сравнительно рано появляются гипертония и почечная недостаточность.
По данным проведенного анализа о влиянии наследственности на течение и прогноз ГН, артериальная пшертензия (АГ) чаще развивается у про-банда при наличии семейной отягощенности по патологии органов мочевой и сердечно-сосудистой систем.
По результатам исследования аспиранта нашей кафедры А.С.Тынныбекова [12] при АГ у больных острым гломерулонефритом (ОГН) как в условиях водной депривации, так и при водной нагрузке усилено выведение натрия: достоверно увеличена концентрация натрия в моче, клиренс, декретируемая фракция и дистальная фракционная экскреция натрия. У детей ХГН артериальная гипертензия сопровождается уменьшением выведения натрия в ответ на водную депривацию и нагрузку, что, очевидно, является результатом более существенных морфологических изменений в нефроне, обуславливающих ретенцию натрия. Таким образом, АГ при остром и хроническом Ш отражается на состоянии осморегулируюшей функции почек преимущественно изменением внутрипочечного транспорта натрия: уменьшением его при ОГН и усилением при ХГН. Выявленная динамика в целом соответствует стадиям изменений эндокринной системы почек, описанным В.В.Серовым и М.А.Пальцевым [9]. Подъем артериального давления у большинства больных ОГН соответствует стадии инициальной гиперфункции, а стойкая гипертензия при ХГН - стадии дискоординации функции. Вероятно, проявление нейроэндокринной дисгармонии в подростковом возрасте, активация гормонов мозгового слоя надпочечников, а также глюко- и минералокортикоидов с усилением симпатических влияний играет не последнюю роль в более раппем и стойком развитии гипертензии при гломерулонефрите, что в конечном итоге определя-ет и прошоз.
По результатам проспективного наблюдения от 2 до 8 лет за 300 больными гломерулонефритом в возрасте от 2 до 15 лет докторантом кафедры H.H. Смирновой [10] определяющими для прошоза ГН являются клинические проявления заболевания, начиная с 3-4-й недели от его начала, а также степень активности ГН в первые 2 года. Наличие артериальной гипертензии и низкой скорости клу-
бочковой фильтрации к концу 2-й недели достоверно влияют на исход ГН к концу 2-го года. Макрогематурия приобретает связь с исходом ОГН к концу 2-го года только в том случае, если сохраняется более 1 мес и только в комбинации с АГ и скоростью клубочковой фильтрации (СКФ). Не удалось выявить достоверных связей между длительностью существования отеков и прогнозом ГН к концу 2, 5-го и 8-го года. При сопоставлении частоты обострений заболевания в первые 2 года с последующим течением ХГН установлена связь между числом активных эпизодов за этот период и вероятностью ремиссии к концу 5-го года.
Ухудшает как ближайший, так и отдаленный прошоз наличие у больного нефротического синдрома (НС) и стенень выраженности нротеинурии в острый период ГН. При наличии протсинурии более 3,3 г/л в острый период заболевания у больных по результатам проспективного наблюдения в 34% констатировано хроническое течение, при протеин-урии менее 3,3 г/л - только в 4%. У части пациентов с НС в первые недели отмечалась очень низкая реабсорбция фосфора (ниже 80%), у них в дальнейшем развивались признаки поражения тубуло-интерстициальных структур [10]. Ранние нарушения в развитии тубуло-интерстициального компонента (ТИК) позволяет выявить использование нагрузочных проб с водной депривацией и с последующей водной нагрузкой. При динамических исследованиях (через 4-6 мес от начала заболевания) у больных детей в таких случаях выявляются существенные изменения при анализе показателей, характеризующих концентрационную функцию почек: снижение максимальной реабсорбции осмотически свободной воды, снижение концентрационного индекса, характеризующего снижение продольного кортико-медулляриого концентрационного градиента и клиренса осмотически активных веществ [12]. Таким образом, нагрузочные пробы позволяют уточнить внутрипочечные механизмы регуляции по поддержанию осмотического гомео-стаза при ГН у детей, судить о прогнозе заболевания.
Поскольку ГН связан с иммунопатологическими реакциями, а триггерную роль в детском возрасте часто играет стрептококк, оценена длительность циркуляции стрептококкового антигена, содержание антистрептолизина (АСЛ) и антистрепто-киназы (АСК) в сыворотке крови в динамике болезни. Больные, у которых стрептококковый антиген не удалось обнаружить в первые 10 дней, в 2 раза реже при проспективном наблюдении имели затяжное течение, тогда как среди 55% пациентов, у которых в первые 10 дней был обнаружен в крови стрептококковый антиген, заболевание в даль-
нейшем приняло затяжной характер. Аналогичные различия отмечались и при изучении содержания стрептококкового антигена на III-VI декадах заболевания (соответственно 59% и 33%). При содержании в 1-2-й декадах ACJI > 750 ед/мл дали затяжное течение 75% больных, в 3-4-й декадах -53%, тогда как при ACJ1 < 750 соответственно на тех сроках - 23% и 20%. В первые две декады заболевания высокие титры АСК (> 400 ед/мл) в сыворотках крови больных с затяжным течением определялись в 30% против 11% с острым течением, в 3-6 декадах высокие титры АСК имелись почти в 3 раза чаще (24%), чем в сыворотках пациентов с острым течением (8,8%).
На роль постоянного поступления антигена, а также значимость нерсистирования вирусной инфекции в формировании прогностически более неблагоприятных клинических вариантов заболевания указывают ряд авторов как у детей, гак и у взрослых [2, 6, 11, 14].
В работах последних лет показано, что в развитии иммуновоспалительных реакций большую роль шрают клетки мононуклеарных фагоцитов [5,
Щ.
По нашим данным, в ipynne больных с НС по сравнению с больными с нефротическим синдромом выявлено резкое угнетение нестимулированно-го в тесте нитросиний тетрозолий (НСТ) фагоцитоза (1,32±0,20 прогив 3,84±0,22) и существенное повышение уровня лимфоцитотоксинов (ЛЦ) в сыворотке крови (24,51±0,62 против 15,53±1,11). У 61% больных НС был снижен уровень Т-лимфоцитов и у 66% - ТФЧ-лимфоцитов. Таким образом, иммунолошческий "профиль" больных ГН с НС отличался высокими показателями повреждающих факторов (ЛЦ) в сочетании с признаками Т-клеточного иммунодефицита. В этой группе больных выявлена высокая активность К-клсток, активация которых, возможно, свидетельствует о появлении реакции аутоагрессии [4]. Наличие высокого уровня ЛЦ служило четким прогностическим критерием затяжного и рецидивирующего течения ГН с исходом в хронический ГН, а сочетание ЛЦ с высоким содержанием М-РОК в 100% случаев свидетельствовало о хронизации процесса в почках и в 30% о затяжном течении заболевания. Напротив, отсутствие ЛЦ в 100% позволяет протезировать благоприятное циклическое течение ГН [13].
Анализ иммунологической характеристики больных ХГН в активную стадию дал результаты во многом сходны с таковыми при ОГН. При различных вариантах течения ХГН выявлены факторы, обуславливающие в определенной мере частоту
рецидивов, а значит, и прогноз заболевания. У всех больных ХГН выявлен существенный дефицит клеточных факторов. Если при этом выявлялись также признаки накопления в крови двух гуморальных факторов - ЦИК и ЛЦ, - это предполагало наиболее неблагоприятное часто рецидивирующее течение ХГН. Если клеточный дефицит сопровождался накоплением только ЛЦ, а уровень ЦИК оставался нормальным, то заболевание протекало более благоприятно (с частотой рецидивов не более 1-2 раз в год), но последняя ремиссия у таких больных была короткой (менее 1 года). Если же отсутствовали оба гуморальных фактора, заболевание рецидивировало не чаще 2 раз в год и последняя ремиссия была более 1 года. Это еще раз подтверждает важную патогенетическую роль ЛЦ в прогрессирова-нии патоло1ического процесса в почках и ставит вопрос о разработке методов терапии, направленных на выведение этих патогенных антител. Заслуживает внимания еще одна особенность иммунного статуса больных с короткой предшествующей ремиссией (как при частом рецидивировании, гак и рецидивировании до 2 раз в год). У этих больных отмечена высокая или сохранная активность К-клеток в активную стадию заболевания. У 2/3 больных с высокой активностью К-клеток отмечены признаки повышенной чувствительности к почечному антигену. Полученные результаты наших исследований соответствуют литературным данным о возможности участия К-клеток в аутоиммунных процессах [8], играющих важную роль в патогенезе ХГН. Следовательно, определение функции К-клеток может служить диагностическим тестом для решения вопроса о целесообразности проведения иммунодепрессивной терапии.
Прогностическую значимость имеет определение фагоцитоза по НСТ-тесту. При затяжном течении ОГН происходит достоверное снижение в динамике (от первого ко второму месяцу болезни) показателей резерва по НСТ-тесту, стимулированному иммунными комплексами и продшиозаном. Дополнительным подтверждением прогностической значимости НСТ-теста являются высокие коэффициенты обратной парной корреляции между НСТ базалыюй активностью и исходом ГН к 8-му году больных ХГН (г = - 0,97) и НСТ, стимулированному продшиозаном и числом обострений к 8-му году (г^ - 0,992).
На рис. 1 представлены корреляционные связи между иммунологическими показателями и клиническими симптомами заболевания, терапией.
Длительность ХГН
КС-терапия
Я-белок
Гепарин
ПрУ (ГФ)
Отеки
- 1 - 2
Чувствительность к КС
РТМЛаг ЛЦ ЦИК К-клетки
НКФ Актив- Гиперкоа-
ность гуляция
Аллергия, высокий ИИ
Рис. 1. Корреляционные связи иммунологических показателей больных ГН с клиническими признаками, анамнезом и терапией.
1 - прямая связь; 2 - обратная связь;
РТМЛаг - реакция торможения миграции лейкоцитов, индуцированная антигеном базальной мембраны почек; ПрУ - протеинурия; ГФ - гематурическая форма; НКФ - нарушение клубочковой фильтрации.
Как видно из представленных данных, наиболее сильные корреляционные связи и наибольшее их число отмечены для показателя ЛЦ сыворотки. Высокий уровень ЛЦ коррелировал с выраженностью протеинурии, нарушением клубочковой фильтрации, активностью воспалительного процесса (по лабораторным показателям) и наличием гиперкоагуляции, назначением кортикостероидной терапии и чувствительностью к ней, а также проведением гепаринотерапии. Таким образом, наличие корреляционных связей показателя ЛЦ с ведущими клиническими симптомами, а также частота его повышения у больных с ХГН позволили предположить участие ЛЦ в патогенезе ГН . Это вполне соответствует существующим литературным данным о возможности непосредственног о воздействия ЛЦ на почечные структуры [16]. Корреляционные связи с клинической картиной ГН выявлены и для других иммунологических показателей. Так, наличие сенсибилизации к антигену почка коррелирует с выраженностью протеипурии и отеков, с назначением кортикостероидов и гепарина. Повышенная чувствительность к почечному антигену, а также сохранная активность К-клеток коррелировали с указанием в анамнезе больных на наличие хронических очагов инфекции, аллергии, высокого инфекционного индекса. Это позволило рассматривать высокие значения данных иммунологических показателей как свидетельство изменения реактивности организма больных, возможности у них ранней сенсибилизации и аутоагрессии. Показатель
уровня 1*-белка в сыворотке крови прямо коррелировал с лабораторными показателями активности воспаления и наличием гиперкоагуляции, что свидетельствовало об участии рецепторных белков в текущем воспалительном процессе. Уровень ЦИК коррелировал только с необходимостью проведения гепаринотерапии.
Установлены корреляционные связи между отдельными иммунологическими показателями (рис. 2).
Уровень ЛЦ в сыворотке имел прямую корреляцию с активностью К-клеток и обратную с уровнем Я-белка. Это позволяет думать о том, что уровень ЛЦ в сыворотке зависит в определенной сте-
Рис. 2. Корреляционные связи между отдельными им-мунологичскими показателями больных ГН.
1- прямая связь;
2- обратная связь.
пени от концентрации R-белка, а также о том, что ЛЦ и К-клегки входят в комплекс факторов, определяющих клеточное повреждение. Повышение этих двух показателей выявлено у больных ХГН с часто рецидивирующим течением, что также указывает на возможность их содружественного патогенетического влияния. Отмечена корреляционная связь между повышенной чувствительностью к почечному антигену и высокой активностью К-клеток. Это доказывает, что сохранение активности K-клеток в ходе текущего воспаления в почках может отражать наличие у больного сенсибилизации и реакций аутоагрессии. Наличие обратной связи между уровнем ЦИК и активностью К-клегок согласуется с данными литературы о возможном снижении функции K-клеток в результате блокады их R-рецепторов циркулирующими ИК. Итак, проведенный корреляционный анализ подтвердил существенную диашостическую и прогностическую значимость ЛЦ, активности К-клеток и уровня R-белка.
По данным И.В. Богдасаровой [1J, прогресси-рование почечного процесса при ГН у детей сопровождается изменением ренангиографических показателей, повышением включения 99шТс-фосфатов до 14-17%, резким замедлением фильтрующихся радиофармпрепаратов. Снижение всех параметров ренографических показателей при сохраняющемся венозном застое и снижение фиксации фосфатов в почках характерно для формирования ХПН. Величина наполнения 99шТс-фосфатов, по данным автора, наиболее достоверный показатель прогнозируемой эффективности патогенетической терапии и исхода ГН [1].
По данным исследований сотрудника кафедры H.H. Смирновой [10], фосфолипидный состав плазмы при разных клинических формах ГН меняется однонаправленно в сторону увеличения доли фосфатидилхолина за счет падения фосфагидилсе-рина, фосфатидилэтаноламина (ФЭА) и фосфа-тидной кислотнГ (ФК). Эти изменения минимальны при гематурической форме и изолированном мочевом синдроме. Максимальные изменения сопровождают смешанную форму ХГН и предвещают плохой прогноз с развитием почечной недостаточности. Особое прогностическое значение имеет резкое падение в плазме ФК, а также особая роль увеличения лизофосфатидилхолина (ЛФХ) в поддержании артериальной пшертензии. При сохранении активности процесса в почках не происходит нормализации состава фосфолипидов плазмы. Это позволяет использовать изученные показатели в качестве дополнительного средства для прогнози-рования исхода ГН. Снижение процентного содер-
жания ФЭА в плазме крови характерно для затяжных форм ГН со склонностью к переходу в хроническое течение.
Наши данные показали, что артериальная почечная гипертензия - один из основных факторов, влияющих на содержание фосфолипидов (ФЛ) в плазме. Исследование ФЛ в момент почечной ги-пертензии (130/70 - 200/130 мм рт.ст.) показало увеличение общего уровня ФЛ, абсолютные и относительные увеличения ЛФХ, абсолютное содержание ФК, при этом доля ФЭА и ФК в общей сумме ФЛ значительно снижена. К тому же пациента с гематурией и артериальной гипертензией в первые недели нефрита отличались повышенной реабсорбцией фосфора в сочетании с резко увеличенными концентрационными индексами креатини-на и мочевины и низким значением клиренса натрия и его экскретируемой фракции. У большинства детей указанной группы ГН приобрел хроническое течение.
Установлены достоверные коэффициенты парных корреляций между ФЛ и транспортными АТФ-азами при ХГН. Сильные зависимости между АТФ-аз и минорными фракциями ФЛ (фосфатидилинозитолом, фосфатидилсерином, фосфатидной кислотой), располагающимися во внутреннем слое биомембраны, заставляет предполагать глубокие мембранодестабилизирующие процессы при ХГН.
Особое значение имеет содержание фосфатидной кислоты (ФК) в плазме. Прогрессирующее снижение концентрации ФК отмечено при самой тяжелой - смешанной форме ХГН - и при нарастании почечной недостаточности. Резкое падение доли этой фракции фосфолипидов в плазме происходило незадолго до гибели больных.
Аспирантом нашей кафедры Н.Ф. Шапошниковой [15] по данным кардиоинтервалографии (КИГ) при хронизации ГН в активную стадию выявлялись дезадаптивные состояния: асимпатикогоническая реактивность и гипсрдиастолическое обеспечение. При ХГН почти у всех пациентов наблюдался срыв регуляторных механизмов.
Резюмируя изложенные выше результаты исследований, можно придти к заключению о необходимости комплексного клинико-лабораторного подхода к прогнозированию исхода гломерулонеф-рита у детей с учетом возраста, персистенции инфекционного процесса (бактерии и вирусы), клинических типов ГН, наличия тубуло-ингерстициального компонента, выраженности и стойкости пшертензии, длительности снижения скорости клубочковой фильтрации и нарушений канальцевых функций, выраженности и типов им-
мунологических реакций, нарушений липидного, белкового, водно-электролитного обмена, состояния клеточных мембран.
Комплексный подход к прогнозированию исхода ГН позволяет оценить его прогрессирование как постепенное снижение резервных возможностей организма для поддержания гомеостаза. По мере длительности и тяжести ГН появляются и усиливаются дисфункции со стороны органов и систем, которые существенно влияют на прогноз и тактику лечения.
Выявление функционального резерва на уровне организма, органа и клеточных мембран имеет большое значение для пропюза заболевания.
ЛИТЕРАТУРА
1. Богдасарова И.В. Интегральные клинико-патогенети-ческие принципы выбора терапии, прогнозирование и оценка ее эффективности при гломерулонефрите у детей. - Автореф.дис. ... докт., Киев, 1990. - 42 с.
2. Горчакова Л.Н., Длин В.В., Шебалина Н.В., Малиновская В. В. Вирус простого герпеса и цитомегаповирус у детей с острым гломерулонефритом//! конгресс педи-атров-нефрологов России. Тез. докл. 17-19 апреля 1996 г.- Спб. - 1996 - С. 105-106.
3. Игнатова М.С., Вельтищев Ю.Е. Детская нефрология. Изд.2-е. Л.: Медицина, 1989. -С.214-216.
4. Константинова H.A., Ситникова В.П., Настаушева Т.Л. Клиническое значение циркулирующих иммунных комплексов при гломерулонефрите у детей // Педиатрия. -1989. - N 5. - С.15-17.
5. Мазуров В.И., Кузнецов И.А., Шелухин В.А. Система мононуклеарных фагоцитов и возможности иммуносу-прессии при хроническом гломерулонефрите//Сб. тр. Ill ежегодного Санкт-Петербургского нефрологического семинара,- СПб., THA.- 1995 - С. 190-195.
6. Наумова В.И., Саркисян A.A., Бобкова В.П. и др. Стрептококковая инфекция и хронический гломерулонефрит у детей. /Дер.архив. - 1992. Т.64, N 6. - С.54-56.
7. Ратнер М.Я., Шумаков В.И. Возможности торможения прогрессирования диффузных нефропатий//Урол. и нефрол. . - 1995, N 2. - С.49-51.
8. Серов В.В., Варшавский В.А., Куприянова Л.А. Иммунопатология почек. - М.: Медицина, 1983. - 175 с.
9. Серов В.В., Пальцев М.А. Почки и артериальная гипер-тензия.- М.: Медицина, 1993. -256 с.
10. Смирнова H.H. Факторы риска и критерии прогрессирования гломерулонефрита у детей. - Автореф. дис. ... докт. СПб., 1996 . - 27 с.
11. Тареева И.Е., Мухин H.A. Механизмы прогрессирования гломерулонефрита //Руководство по нефрологии/Ред. И.Е.Тареева.М.. Медицина, 1995. - T.2 - С.20-28.
12. Тынныбеков A.C. Осморегулирующая функция почек при гломерулонефрите у детей. - Автореф.дис. .. канд. Л.,
1986.-18 с.
13. Шефатова Е.И. Иммунологические показатели в оценке течения и прогноза гломерулонефрита у детей. - Автореф.дис. ... канд.,Л., 1991. - 17 с.
14. Шишкин А Н. Роль инфекционных факторов в этиопато-генезе нефротического синдрома//Сб. тр. Ill ежегодного Санкт-Петербургского нефрологического семинара.-СПб., 1995. - С.215-218.
15. Шапошникова Н.Ф. Реакции вегетативной нервной системы во взаимосвязи с показателями иммунной и свертывающей систем при гломерулонефрите у детей. -Автореф.дис. ...канд. Л., 1991. - 18 с.
16. Wilson C.B., Yamamoto T., Moullier P. Renal Jmmunopathology // Scientific Report 1986-1987 of Research Institute of Scripps Clinic. - La Vella, California, -
1987, - Vol.13. - p. 104-105.
