CC BY
0ОРИГИНАЛЬНАЯ СТАТЬЯ ORIGINAL ARTICLE
https://doi.Org/10.20340/vmi-rvz.2024.2.TX.3 УДК 616.36-006.6:615.849.1: 616.36-089.843
ФАКТОРЫ ПРОГНОЗА У ПАЦИЕНТОВ С ГЕПАТОЦЕЛЛЮЛЯРНЫМ РАКОМ, ПРОГРЕССИРУЮЩИМ ПОСЛЕ ТРАНСПЛАНТАЦИИ ПЕЧЕНИ
И.А. Джанян1, М.С. Новрузбеков2, О.Д. Олисов2, В.В. Бредер1
Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Блохина, Каширское шоссе, д. 23, г. Москва, 11 5522, Россия Научно-исследовательский институт скорой помощи им. Н.В. Склифосовского, Большая Сухаревская пл., д. 3, г. Москва, 129090, Россия
Резюме. Введение. Гепатоцеллюлярный рак является наиболее частым первичным злокачественным новообразованием печени, развивающимся на фоне вирусных гепатитов, злоупотребления алкоголем, метаболических нарушений, цирроза печени. Чаще всего гепатоцеллюлярный рак диагностируют на поздних стадиях заболевания, когда пациенты уже не подлежат специфическому лечению. Приоритетным методом лечения ранних стадий остаётся хирургический. При отсутствии цирроза печени или с компенсированным циррозом лучшим вариантом является резекция печени, в остальных случаях проводят ортотопическую трансплантацию печени. Однако при постановке диагноза «гепатоцеллюлярный рак» большинство пациентов выходят за рамки миланских критериев, и мостом к проведению ортотопической трансплантации печени является down-stage терапия. Bridge-терапия используется для лечения гепатоцеллюлярного рака в период ожидания трансплантации печени и направлена на предотвращение прогрессирования стадии. Вероятность прогрессирования гепатоцеллюлярного рака после ортотопической трансплантации печени в течение первых двух лет составляет около 75 % и около 10 % выявляется после четвертого года. Прогрессирование гепатоцеллюлярного рака остаётся главным фактором, ограничивающим продолжительность жизни пациентов после ортотопической трансплантации печени. Цель исследования: оценить результаты противоопухолевого лечения пациентов с прогрессированием гепатоцеллюлярного рака после трансплантации печени. Материалы и методы. Мы оценили результаты лечения 50 пациентов с прогрессированием гепатоцеллюлярного рака после ортотопической трансплантации печени, которые проходили лечение на базе ФГБУ НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина в период с 2009 по 2020 г. Проанализировали и оценили общую и безрецидивную выживаемости в зависимости от проведения bridge-терапии, типа лечения, наличия сосудистой инвазии и тромбоза воротной вены. Результаты. По результатам bridge-терапии прогрессирование стадии гепатоцеллюлярного рака отмечалось у 9 пациентов, стабилизация - у 17, частичный/полный ответ - у 9 человек. Медиана безрецидивной выживаемости пациентов, которым проводилась bridge-терапия и down-stage терапии, составила 23,6 месяца, среди пациентов, которым не проводилась - 35,6 месяца. Медиана общей выживаемости при проведении хирургического лечения составила 79,8 месяца, тогда как при лучевой терапии - 17,2 месяца. Выводы. У изученной группы пациентов лечение переносилось удовлетворительно. Условием проведения считается оптимизация протокола иммуносупрессии и модификация дозовых режимов системной терапии, что приводит к улучшению отдалённых результатов лечения (общая и безрецидивная выживаемости). Ключевые слова: ортотопическая трансплантация печени, гепатоцеллюлярный рак, цирроз печени, прогрессирование, bridge-терапия, down-stage терапия.
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов. Финансирование. Исследование проводилось без спонсорской поддержки.
Соответствие нормам этики. Авторы подтверждают, что соблюдены правила обращения с животными при их использовании в биомедицинских исследованиях.
Для цитирования: Джанян И.А., Новрузбеков М.С., Олисов О.Д., Бредер В.В. Факторы прогноза у пациентов с гепатоцеллюлярным раком, прогрессирующим после трансплантации печени. Вестник медицинского института «РЕАВИЗ». Реабилитация, Врач и Здоровье. 2024;14(2):150-157. https://doi.Org/10.20340/vmi-rvz.2024.2.TX.3
© Джанян И.А., Новрузбеков М.С., Олисов О.Д., Бредер В.В., 2024 Н Джанян Ирина Анатольевна, i-dzhanyan@mail.ru
PROGNOSTIC FACTORS IN PATIENTS WITH HEPATOCELLULAR CANCER WITH PROGRESSION AFTER LIVER TRANSPLANTATION
Irina A. Dzhanyan1, Murad S. Novruzbekov2, Oleg D. Olisov2, Valeriy V. Breder1
N.N. Blokhin National Medical Research Center of Oncology, 24, Kashirskoe shosse, Moscow, 11 5478, Russia Sklifosovsky Research Institute for Emergency Medicine, 3, Bolshaya Sukharevskaya Square, Moscow, 129090, Russia
Abstract. Introduction. Hepatocellular cancer is the most frequent primary malignant neoplasm of the liver, developing against the background of viral hepatitis, alcohol abuse, metabolic disorders, cirrhosis. Most often hepatocellular cancer is diagnosed at late stages of the disease, when patients are no longer subject to specific treatment. The priority method of treatment of early stages remains surgical. In the absence of cirrhosis or with compensated cirrhosis the best option is liver resection, in other cases orthotopic liver transplantation is performed. However, when hepatocellular cancer is diagnosed, most patients fall outside the Milan criteria, and the bridge to orthotopic liver transplantation is down-stage therapy. Bridge therapy is used to treat hepatocellular cancer while awaiting liver transplantation and aims to prevent stage progression. The probability of progression of hepatocellular cancer after orthotopic liver transplantation within the first two years is about 75% and about 10% is detected after the fourth year. Progression of hepatocellular cancer remains the main factor limiting the life expectancy of patients after orthotopic liver transplantation. The aim of the study: to evaluate the results of antitumor treatment of patients with hepatocellular cancer progression after liver transplantation. Materials and methods. We evaluated the results of treatment of 50 patients with hepatocellular cancer progression after orthotopic liver transplantation, who were treated on the basis of FGBU NMI Center of Oncology named after N.N. Blokhin. N.N. Blokhin Oncology Center in the period from 2009 to 2020. We analyzed and evaluated overall and recurrence-free survival depending on the bridge therapy, type of treatment, presence of vascular invasion and portal vein thrombosis. Results. According to the results of bridge therapy, hepatocellular cancer stage progression was observed in 9 patients, stabilization - in 17 patients, partial/complete response - in 9 patients. The median recurrence-free survival of patients who received bridge therapy and down-stage therapy was 23.6 months; among patients who did not, it was 35.6 months. The median overall survival with surgical treatment was 79.8 months, whereas with radiation therapy it was 1 7.2 months. Conclusions. In the studied group of patients the treatment was tolerated satisfactorily. Optimization of immunosuppression protocol and modification of dose regimens of systemic therapy is considered to be a prerequisite, which leads to improvement of long-term treatment results (overall and relapse-free survival). Conclusions. In the studied group of patients the treatment was tolerated satisfactorily. Optimization of immunosuppression protocol and modification of dose regimens of systemic therapy is considered as a condition for treatment, which leads to improvement of long-term treatment results (overall and relapse-free survival).
Key words: orthotopic liver transplantation, hepatocellular cancer, liver cirrhosis, progression, bridge therapy, down-stage therapy. Competing interests. The authors declare no competing interests. Funding. This research received no external funding.
Compliance with ethical principles. The authors confirm that they respect the rights of the people participated in the study, including obtaining informed consent when it is necessary.
Cite as: Dzhanyan I.A., Novruzbekov M.S., Olisov O.D., Breder V.V. Prognostic factors in patients with hepatocellular cancer with progression after liver transplantation. Bulletin of the Medical Institute "REAVIZ". Rehabilitation, Doctor and Health. 2024;14(2):150-157. https://doi.org/10.20340/vmi-rvz.2024.2.TX.3
Введение
Гепатоцеллюлярный рак (ГЦР) составляет 90 % всех случаев первичного рака печени. Основными факторами риска являются вирусные гепатиты, метаболические (диабет, неалкогольная жировая болезнь печени) и токсические нарушения, болезни обмена веществ [1]. По данным GLOBOCAN заболеваемость раком печени у мужчин составляет 14,1 на 100 тыс. населения, у женщин - 5,2 на 100 тыс. Смертность составляет 12,9 и 4,8 на 100 тыс. населения соответственно. В статистике смертности от рака ГЦР занимает третье место [2]. Это связано с бессимптомным течением на ранних стадиях и жёсткими критериями отбора пациентов для трансплантации печени [3]. Пятилетняя выживаемость при ГЦР составляет 18 % [4-10].
В 2023 году по данным НМИЦ трансплантологии и искусственных органов им. академика В.И. Шумакова в России было выполнено 812 трансплантаций печени, окололо 15 % из них - по поводу ГЦР. Ортотопиче-ская трансплантация печени (ОТП) необходима пациентам уже на ранней стадии ГЦР [11]. По данным разных источников рецидив ГЦР составляет от 16 до 50 % случаев, что связано с расширением критериев отбо-
ра пациентов для трансплантации печени. Факторами прогноза являются количество первичных опухолей, наличие макро- и микрососудистой инвазии, уровень альфа-фетопротеина (АФП), размер самого крупного опухолевого очага. Все перечисленные факторы относятся к прогностическим критериям рецидива ГЦР после ОТП [12-18].
Миланские критерии являются международным стандартом отбора пациентов для трансплантации. Они включают в себя следующие условия: наличие одного новообразования размером не более 5 см или наличие до трёх опухолевых очагов, при этом самый большой узел не должен превышать 3 см, без сосудистой инвазии и распространения опухоли за пределы печени. Данные критерии позволили увеличить пятилетнюю выживаемость пациентов до 80 % [21-23].
Большинство пациентов на момент постановки диагноза выходят за пределы данных критериев [9]. В таких случаях показано применение down-stage терапии или терапии понижения стадии, которая позволяет в ряде случаев перевести пациента в рамки миланских критериев. В листе ожидания на ОТП для предотвращения прогрессирования ГЦР проводят bridge- и down-stage терапию. В научных
исследованиях описаны разные методы данной терапии: радиоэмболизация Y-90, трансартериальная химиоэмболизация (ТАХЭ), микроволновая, радиочастотная или криоабляция, а также комбинации этих методов [24-28].
Посттрансплантационное прогрессирование ГЦР является основной причиной низкой выживаемости пациентов после ОТП, большинство из них происходит в первые два года наблюдения. Но встречается как раннее прогрессирование, так и позднее [29]. Медиана выживаемости пациентов с прогрессированием после ОТП составляет от 5 до 15 месяцев [30-31 ].
Вопрос о лечение пациентов с прогрессирующей ГЦР после ОТП остаётся открытым в связи с отсутствием клинических рекомендаций. Это связано с тем, что пациентов после ОТП не включают в клинические исследования. Весь имеющийся опыт основан на отдельных клинических случаях.
Цель исследования: оценить результаты противоопухолевого лечения пациентов с прогрессированием гепатоцеллюлярного рака после трансплантации печени.
Материалы и методы
Проанализированы результаты лечения 50 пациентов с прогрессированием гепатоцеллюлярного рака после ОТП, которые проходили лечение на базе ФГБУ НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина в период с 2009 по 2020 г.
Описательная статистика представлена в виде наблюдаемого числа (относительная частота) для качественных переменных и медианы (1-й и 3-й квартили) - для количественных. Для сравнения количественных переменных между группами пациентов применялся тест Манна - Уитни, для сравнения качественных переменных - точный тест Фишера. Анализ выживаемости проводился с использованием метода Каплана - Мейера и лог-рангового теста и моделей пропорциональных рисков Кокса.
Результаты
Анализ результатов лечения 50 пациентов с прогрессированием гепатоцеллюлярного рака после ОТП показал следующие результаты. Медиана длительности наблюдения от момента постановки диагноза составила 50,8 (30,2-81,7) месяца, медиана длительности наблюдения от момента ОТП - 34,1 (16-57,7) месяца. Согласно Барселонской классификации у 40 % обследованных установлена стадия А, у 38 % - стадия В и у 22 % - стадия С (первичная). При оценке пациентов для трансплантации печени лишь 42 % подходили под миланские критерии (МК), 58 % соответствовали калифорнийским или выше калифорнийских критериев, что характеризует заведомо неблагоприятную группу с высоким риском про-
грессирования. Характеристики пациентов представлены в таблице 1.
У 65,9 % пациентов отмечался тромбоз воротной вены. Медиана безрецидивной выживаемости пациентов с тромбозом составила 21,9 [95 % ДИ: 16,1; 66,5] месяца, среди пациентов без него - 35,6 [95 % ДИ: 23,6; 54,4] месяца.
42 % пациентов подходили под миланские критерии для трансплантации печени, 6 % - под калифорнийские критерии и 52 % - под критерии выше калифорнийских. Медиана безрецидивной выживаемости у пациентов с миланскими критериями составила 44 [95 % ДИ: 32,9; 66,5] месяца, с калифорнийскими критериями - 19,4 [нижняя граница 95 % ДИ: 8,4] месяца, с критериями выше калифорнийских - 20,9 [95 % ДИ: 15,0; 62,3] месяца. Распределение пациентов по стадиям ГЦР представлено в таблице 2.
Медиана безрецидивной выживаемости у пациентов с I стадией составила 34,1 [95 % ДИ: 19,9; 54,4] месяца, со II стадией - 29,2 [нижняя граница 95 % ДИ: 12,9] месяца, с III стадией - 23,6 [95 % ДИ: 16,1; 66,8] месяца, с IV стадией - 10,8 [нижняя граница 95 % ДИ: 10,5] месяца.
По результатам bridge-терапии прогрессирование стадии ГЦР по данным патоморфологического исследования экспланта отмечалось у 9 пациентов, стабилизация - у 17, частичный/полный ответ - у 9 человек. Медиана безрецидивной выживаемости пациентов, которым проводилась bridge-терапия и down-stage терапии, составила 23,6 месяца, среди пациентов, которым терапия не проводилась, - 35,6 месяца (рис. 1).
Стадия опухолевого процесса была выше, и пациенты с down-stage терапией находились дольше в листе ожидания (табл. 3) в связи с проводимым лечением, возможно, это послужило различием выживаемости данных групп.
Срок вйбнвдення
Рисунок 1. Кривая безрецидивной выживаемости в зависимости от проведения bridge-терапии
Figure 1. Recurrence-free survival curve depending on the bridge treatment
Таблица 1. Основные характеристики и их вл Table 1. Main characteristics and their impact
ияние на безрецидивную выживаемость пациентов (БРВ) on patients' relapse-free survival (RFS)
Параметр
N = 50
БРВ, Ме [95 % ДИ]
Пол мужской женский
Возраст на момент постановки диагноза Возраст на момент трансплантации Вес, кг Child-Pugh нет цирроза A B C
Bridge-терапия не проводилась проводилась Эффект bridge- и down-stage терапии полный ответ
Тромбоз в бассейне воротной вены Стадия ГЦР на момент ОТП I
42/50 (84 %) 8/50 (16 %) 54 (50,5-62) 56 (50,5-62) 78,5 (70,5-85)
4/49 (8,2%) 24/49 (49%) 18/49 (36,7%) 3/49 (6,1%)
15/50 (32 %) 35/50 (68 %)
2/35 (5,7 %)
27/41 (65,9 %) 15/50 (30 %)
43,1 [95 % ДИ: 30,7; 95,5] 78,4 [95 % ДИ: 42,1; 90,3]
35,6 [95 % ДИ: 16,1; 82,9] 23,6 [95 % ДИ: 18,5; 44]
23,6 [95 % ДИ: 19,4; 62,3] 21,9 [95 % ДИ: 16,1; 66,5]
34,1 [95 % ДИ: 19,9; 54,4]
Таблица 2. Распределение пациентов по стадиям ГЦР, которым Таблица 3. Длительность ожидания ОТП от момента постановки
проводилась bridge-терапия диагноза
Table 2. Distribution of patients by stage of HCC who received bridge Table 3. Waiting time for OLT from the moment of diagnosis therapy
Стадия ГЦР на момент ОТП Характеристика р
I 11/35 (31,4 %)
10/35 (28,6 %)
0,904
III 11/35 (31,4 %)
IV 3/35 (8,6 %)
Стадия ГЦР (BCLC - Barcelona Clinic Liver Cancer)
A 14/35 (40 %)
B 14/35 (40 %) 0,823
7/35 (20 %)
Не проводилась Проводилась bridge и p bridge и down-stage down-stage терапия _терапия_
2,4 (0,9-4,5)
11,8 (6,8-20,7)
< 0,0001*
Примечание: * - статистически значимые различия (р < 0,05).
II
C
Таблица 4. Характеристика пациентов на момент прогрессирования ГЦР после ОТП
Table 4. Characterization of patients at the time of HCC progression after OLT
Показатель Абс. / %
Пол
мужской 42 / 50 (84 %)
женский 8 / 50 (16 %)
bridge-терапия
не проводилась 15 / 50 (32 %)
проводилась 35 / 50 (68 %)
Лечение рецидива ГЦР
хирургическое лечение 15 / 50 (32,6 %)
лучевая терапия 19 / 50 (43,2 %)
системная терапия 41 / 50 (80,4 %)
Побочные эффекты системной терапии
наличие 27 (65,9 %)
отсутствие 14 (34,1 %)
Дисфункция трансплантата на фоне
системной терапии на всех линиях
наличие 10 (24,4 %)
отсутствие 31 (75,6 %)
У 32,6 % пациентов с прогрессированием ГЦР проводили хирургическое лечение, 43,2 % - получали лучевую терапию. Медиана общей выживаемости при проведении хирургического лечения составила 79,8 месяца, тогда как при лучевой терапии -17,2 месяца. Это подтверждает, что хирургическое лечение остаётся приоритетным при прогрессиро-вании ГЦР после ОТП.
Основными органами метастазирования были лёгкие, печень, кости. Большой редкостью при ГЦР является метастазирование в головной мозг, которое было отмечено у 6 % пациентов с прогрессиро-ванием после ОТП. Всем пациентам при обнаружении прогрессирования проводилась коррекция иммуносупрессивной (ИС) терапии совместно с трансплантологами. Выполняли снижение доз препаратов до эффективного минимума и добавление к схеме ИС антипролиферативного препарата. Анализ лечения прогрессирования ГЦР после ОТП представлен в таблице 5.
41 (80,4 %) пациент с рецидивом ГЦР получал системную терапию или комбинацию локальной и системной терапии. Препаратами выбора были ингибиторы тирозинкиназы (70,3%) - регорафениб, сорафениб, ленватиниб, кабозантиниб. 24,4 % пациентов проходили курс цитостатической терапии, где основным методом лечения был гемцитабин в сочетании с цисплатином. Вторую линию терапии получили 52,9 % пациентов. Основными препаратами были ингибиторы тирозинкиназы (ИТК). Хирургическое лечение проводилось в 25 % случаев, лучевая терапия - в 29 %. У 50 % пациентов отмечалась стабилизация состояния на фоне проводимой терапии, у 12 % - полный или частичный эффект в ответ на терапию и у 12 % - прогрессирование ГЦР.
Таблица 5. Анализ лечения прогрессирования ГЦР после ОТП Table 5. Analysis of treatment of HCC progression after OLT
Показатели Категории Абс. % 95% ДИ
Радиочастотная аблация Не проводилась 36 97,3 85,8-99,9
на зону рецидива Проводилась 1 2,7 0,1-14,2
Не проводилась 8 15,7 7,0-28,6
Системная терапия рецидива Проводилась 41 80,4 66,9-90,2
Симптоматическая терапия 2 3,9 0,5-13,5
Не проводилась 14 28,0 16,2-42,5
Ингибиторы тирозинкиназы
Проводилась 36 72,0 57,5-83,8
Иммунотерапия Не проводилась 47 94,0 83,5-98,7
Проводилась 3 6,0 1,3-16,5
Xимиотерапия Проводилась 40 80,0 66,3-90,0
Не проводилась 10 20,0 10,0-33,7
ПХТ 4 11,1 3,1-26,1
Вид системной терапии Сорафениб 4 11,1 3,1-26,1
Левантиниб 10 27,8 14,2-45,2
Регорафениб 17 47,2 30,4-64,5
Кселода 1 2,8 0,1-14,5
Стабилизация 20 44,4 29,6-60,0
Эффективность проводимой Частичный эффект 3 6,7 1,4-18,3
системной терапии Прогрессирование 21 46,7 31,7-62,1
Полный эффект 1 2,2 0,1-11,8
Не проводилась 2 4,9 0,6-16,5
Количество линий системной терапии 1 линия 13 31,7 18,1-48,1
2 линии 12 29,3 16,1-45,5
3 линии 12 29,3 16,1-45,5
4 линии 2 4,9 0,6-16,5
Отсутствие 25 56,8 41,0-71,7
Лучевая терапия рецидива
Наличие 19 43,2 28,3-59,0
Хирургическое лечение Отсутствие 31 67,4 52,0-80,5
рецидива Наличие 15 32,6 19,5-48,0
Основными побочными эффектами на фоне проводимой терапии были диарея, кожная токсичность, артериальная гипертензия. Все нежелательные явления были 1-11 степени, что не приводило к отсрочке или снижению дозы проводимой терапии. У 10 пациентов на фоне лекарственной терапии
Обсуждение
Мы провели исследование, проанализировав результаты лечения 50 пациентов с прогрессировани-ем ГЦР после ОТП. Медиана длительности наблюдения от момента постановки диагноза составила 50,8 месяца. У 85,4 % пациентов в анамнезе наблюдался вирусный гепатит С, у остальных (14,6 %) -вирусный гепатит В. В мире отмечается, что 78 % ГЦР вызвано либо гепатитом В (53 %), либо гепатитом С (25 %) [35]. Было отмечено, что высокая концентрация ДНК вируса гепатита В является риском прогрессирования ГЦР [34]. БРВ у пациентов с хроническим вирусным гепатитом В составила 39,1 месяца, а с ХГВ С - 54,6 месяца.
ВпСде-терапия проводилась 68 % пациентам, что было обусловлено длительным сроком ожидания трансплантата. При этом лишь 15 пациентов подходили под миланские критерии трансплантации печени, 2 пациента подходили под калифорнийские критерии и 18 пациентов превышали критерии.
В литературе опубликовано несколько исследований, в которых описано, что посттрансплантационная ИС является катализатором прогрессирования ГЦР и причиной раннего метастазирования [31-33].
В 2018 году D. Gassmann описал случай прогрес-сирования ГЦР на фоне иммуносупрессивной терапии и приёма сорафениба, а затем анти-Рй-1 препарата - ниволумаба, применение которого привело к потере трансплантата через неделю. Также в его работе были описаны результаты лечения иммунотерапией у 29 пациентов после трансплантации, в
отмечалась обратимая дисфункция трансплантата. 70 % пациентов начинали системную терапию с редуцированных доз, при удовлетворительной переносимости производили эскалацию дозы. Анализ побочных эффектов представлен в таблице 6.
10 случаях отмечалось прогрессирование заболевания на фоне применения терапии, в 3-х - летальный исход, потеря трансплантата у 4 из 11 пациентов при ОТП и у 7 из 13 после трансплантации почки, что ограничивает применение иммунотерапии у данной когорты пациентов [31 ].
В нашем исследование пациентам производилась коррекция ИС терапии с целью снижения риска распространения опухолевого процесса - снижение доз препаратов до оптимального уровня с сохранением ИС эффекта или добавление в схему лечения препаратов антипролиферативного действия. На фоне коррекции ИС терапии контроль над заболеванием отмечался у 48 % пациентов, частичный эффект -у 11 % и у 41 % - прогрессирование ГЦР.
Заключение
Применение системной терапии у пациентов с прогрессированием гепатоцеллюлярного рака после ортотопической трансплантации печени возможно, и это позволяет контролировать болезнь длительное время. При возникновении рецидива ГЦР после ОТП следует использовать возможности локальных методов лечения. Наряду с этим следует проводить оценку распространённости опухолевого процесса для последующего решения о индивидуальной тактике лечения для каждого пациента. Для предупреждения прогрессирования ГЦР после ОТП необходимо индивидуализировать протоколы им-муносупрессии с акцентом на антипролифератив-ные препараты.
Таблица 6. Анализ побочных эффектов терапии прогрессирования ГЦР после ОТП Table 6. Analysis of side effects of therapy for HCC progression after OLT
Показатели Категории Абс. % 95% ДИ
Токсичность Отсутствие 5 20,8 7,1 - 42,2
Наличие 19 79,2 57,8 - 92,9
Кожная токсичность Отсутствие 19 47,5 31,5 - 63,9
1 степень 21 52,5 36,1 - 68,5
Диарея Отсутствие 20 19 48,8 32,9 - 64,9
2 степень 2 4,9 0,6 - 16,5
Артериальная гипертензия Отсутствие 12 29,3 16,1 - 45,5
Наличие 29 70,7 54,5 - 83,9
Слабость Отсутствие 22 55,0 38,5 - 70,7
Наличие 18 45,0 29,3 - 61,5
Литература [References]
1 Sangro B., Sarobe P., Hervas-Stubbs S., & Melero I. Advances in immunotherapy for hepatocellular carcinoma. Nature reviews Gastroenterology & hepatology. 2021;18(8):525-543. https://doi.org/10.1038/s41575-021-00438-0
2 International Agency for Research on Cancer. Cancer today. 2020. URL: https://gco.iarc.fr/today/home
3 Chakraborty E, Sarkar D. Emerging therapies for hepatocellular carcinoma (HCC). Cancers. 2022;14(11):2798. https://doi.org/10.3390/cancers14112798
4 Asafo-Agyei К, Samant H. Hepatocellular Carcinoma. StatPearls Publishing. 2023. URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32644603
5 Kneuertz PJ, Cosgrove DP, Cameron AM, Kamel IR, Geschwind JFH, Herman JM, et al. Multidisciplinary management of recurrent hepatocellular carcinoma following liver transplantation. J Gastrointest Surg. 2012;16:874-881. URL: https://www.researchgate.net/publication/319528507_Multimodal_oncological_approach_in_patients_affected_by_recurrent_hepatocellula r_carcinoma_after_liver_transplantation
6 Rahimi RS, Trotter JF. Liver transplantation for hepatocellular carcinoma: outcomes and treatment options for recurrence. Ann Gastroenterol Q Publ Hell Soc Gastroenterol. 2015;28(3):323. URL: https://www.semanticscholar.org/paper/Liver-transplantation-for-hepatocellular-carcinoma%3A-Rahimi-Trotter/8d49a8b0b0b8211263c2faae9e7c4ec050de606d
7 Kooby DA, Egnatashvili V, Graiser M, Delman KA, Kauh J, Wood WC, et al. Changing management and outcome of hepatocellular carcinoma: evaluation of 501 patients treated at a single comprehensive center. J Surg Oncol. 2008;98(2):81-88. URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/1 8623039
8 Mazzaferro V, Llovet JM, Miceli R, Bhoori S, Schiavo M, Mariani L et al. Predicting survival after liver transplantation in patients with hepatocellular carcinoma beyond the Milan criteria: a retrospective, exploratory analysis. Lancet Oncol. 2009;10(1):35-43. URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/! 9058754
9 Stras WA, Wasiak D, t^giewska B, Tronina O, Hrenczuk M, Gotlib J et al. Recurrence of hepatocellular carcinoma after liver transplantation: risk factors and predictive models. Ann Transplant. 2022;27:e934924-1. https://doi.org/10.12659/A0T.934924
10 Wang X, Yu H, Zhao F, Xu Y, Wang C, Liu K, et al. Microwave ablation versus radiofrequency ablation as bridge therapy in potentially transplantable patients with single HCC < 3 cm: A propensity score-matched study. Eur J Radiol. 2023;164:110860. https://doi.org/1 0.1016/j.ejrad.2023.110860
11 Qadan M, Fong ZV, Delman AM, Gabr A, Salem R, Shah SA. Review of use of Y90 as a bridge to liver resection and transplantation in hepatocellular carcinoma. J Gastrointest Surg. 2021;25:2690-2699. https://doi.org/10.1007/s11605-021-05095-x
12 Yao FY, Hirose R, LaBerge JM, Davern III TJ, Bass NM, Kerlan Jr RK, et al. A prospective study on downstaging of hepatocellular carcinoma prior to liver transplantation. Liver Transpl. 2005;11 (12):1505-1514. https://doi.org/10.1002/lt.20526
13 Zhang W, Xu AH, Wang W, Wu YH, Sun QL, Shu C. Radiological appearance of hepatocellular carcinoma predicts the response to trans-arterial chemoembolization in patients undergoing liver transplantation. BMC Cancer. 2019;19:1-10. https://doi.org/10.1186/s12885-019-6265-1
14 Khalaf H, Alsuhaibani H, Al-Sugair A, Al-Mana H, Al-Mutawa A, Al-Kadhi Y et al. Use of yttrium-90 microsphere radioembolization of hepatocellular carcinoma as downstaging and bridge before liver transplantation: a case report. В: Transplantation proceedings. Elsevier. 2010:994-998. https://doi.org/10.1016/j.transproceed.2010.03.019
15 Zori AG, Limaye AR, Firpi R, Morelli G, Soldevila-Pico C, Suman A, et al. Locoregional therapy protocols with and without radioembolization for hepatocellular carcinoma as bridge to liver transplantation. Am J Clin Oncol. 2020;43(5):325-333. https://doi.org/10.1097/C0C.0000000000000678
16 Tomonari T, Sato Y, Tanaka H, Tanaka T, Taniguchi T, Sogabe M et al. Conversion therapy for unresectable hepatocellular carcinoma after lenvatinib: three case reports. Medicine (Baltimore). 2020;99(42). https://doi.org/10.1097/MD.0000000000022782
17 Kang E, Martinez M, Moisander Joyce H, Saenger YM, Griesemer AD, Kato T et al. Stable liver graft post anti PD1 therapy as a bridge to transplantation in an adolescent with hepatocellular carcinoma. Pediatr Transplant. 2022;26(3):e14209. https://doi.org/10.1111/petr.14209
18 Олисов О.Д., Новрузбеков М.С., Гуляев В.А., Луцык К.Н. Роль ингибиторов кальциневрина в прогрессии гепатоцеллюлярной карциномы после трансплантации печени. Трансплантология. 2022;14(3):292-300. Olisov O.D., Novruzbekov M.S., Gulyaev V.A., Lutsyk K.N. The role of calcineurin inhibitors in the progression of hepatocellular carcinoma after liver transplantation. Transplantation. 2022;14(3):292-300. (In Russ). https://doi.org/10.23873/2074-0506-2022-14-3-292-300
19 Mehta N, Heimbach J, Harnois DM, Sapisochin G, Dodge JL, Lee D, et al. Validation of a Risk Estimation of Tumor Recurrence After Transplant (RETREAT) Score for Hepatocellular Carcinoma Recurrence After Liver Transplant. JAMA Oncol. 2017 Apr;3(4):493-500. URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27838698
20 Tran BV, Moris D, Markovic D, Zaribafzadeh H, Henao R, Lai Q и др. Development and validation of a REcurrent Liver cAncer Prediction ScorE (RELAPSE) following liver transplantation in patients with hepatocellular carcinoma: Analysis of the us multicenter hcc transplant consortium. Liver Transpl. 2023;29(7):683-697. https://doi.org/10.1097/LVT.0000000000000145
21 Rodriguez-Peralvarez M, Tsochatzis E, Naveas MC, Pieri G, Garcfa-Caparrôs C, O'Beirne J, и др. Reduced exposure to calcineurin inhibitors early after liver transplantation prevents recurrence of hepatocellular carcinoma. J Hepatol. 2013;59(6):1193-1199. https://doi.org/1 0.1016/j.jhep.2013.07.01 2
22 Lerut J, Iesari S, Foguenne M, Lai Q. Hepatocellular cancer and recurrence after liver transplantation: what about the impact of immunosuppression? Transl Gastroenterol Hepatol. 2017;2. https://doi.org/1 0.21037/tgh.2017.09.06
23 Agopian VG, Harlander-Locke M, Zarrinpar A, Kaldas FM, Farmer DG, Yersiz H et al. A novel prognostic nomogram accurately predicts hepatocellular carcinoma recurrence after liver transplantation: analysis of 865 consecutive liver transplant recipients. J Am Coll Surg. 2015;220(4):41 6-427. https://doi.org/10.1016/j.jamcollsurg.2014.12.025
24 Lozanovski VJ, Dohler B, Weiss KH, Mehrabi A, SQsal C. The differential influence of cold ischemia time on outcome after liver transplantation for different indications-who is at risk? A collaborative transplant study report. Front Immunol. 2020;11:892. URL: https://amsdottorato.unibo.it/10078/1/tesi%20dottorato%20dott.%20Maroni%20Lorenzo.pdf
25 Nagai S, Yoshida A, Facciuto M, Moonka D, Abouljoud MS, Schwartz ME, et al. Ischemia time impacts recurrence of hepatocellular carcinoma after liver transplantation. Hepatology. 2015;61(3):895-904. https://doi.org/10.1002/hep.27358
26 Sharma P, Welch K, Hussain H, Pelletier SJ, Fontana RJ, Marrero J, et al. Incidence and risk factors of hepatocellular carcinoma recurrence after liver transplantation in the MELD era. Dig Dis Sci. 2012;57:806-812. https://doi.org/10.1007/s10620-011-1910-9
27 Vagefi PA, Dodge JL, Yao FY, Roberts JP. Potential role of the donor in hepatocellular carcinoma recurrence after liver transplantation. Liver Transpl. 2015;21(2):187-194. https://doi.org/10.1002/lt.24042
28 Чернобровкина Т.Я., Янковская Я.Д. Гепатоцеллюлярный рак. Современные достижения в диагностике и лечении. Архивъ Внутренней Медицины. 2016;1(27):63-69. Chernobrovkina T.Ya., Yankovskaya Ya.D. Hepatocellular cancer. Modern advances in diagnosis and treatment. Archive of Internal Medicine. 2016;1(27):63-69. https://doi.org/10.20514/2226-6704-2016-6-1 -63-69
29 Panackel C, Mathew JF, Jacob M. Immunosuppressive drugs in liver transplant: an insight. J Clin Exp Hepatol. 2022;12(6):1557-1571. https://doi.org/1 0.1016/j.jceh.2022.06.007
30 Mehta N, Frenette C, Tabrizian P, Hoteit M, Guy J, Parikh N, et al. Downstaging outcomes for hepatocellular carcinoma: results from the multicenter evaluation of reduction in tumor size before liver transplantation (MERITS-LT) consortium. Gastroenterology. 2021;161(5):1502-1512. https://doi.org/10.1 053/j.gastro.2021.07.033
31 Gassmann D, Weiler S, Mertens JC, Reiner CS, Vrugt B, Nageli M. Liver allograft failure after nivolumab treatment-a case report with systematic literature research. Transplant Direct. 2018;4(8). https://doi.org/10.1097/TXD.0000000000000814
32 Сидоров Д.В., Ложкин М.В., Петров Л.О., Исаева А.Г., Гусакова М.С. Комбинированные обширные резекции печени у больных местнораспространенным гепатоцеллюлярным раком - клинические случаи. Res Pract Med J. 2020;7(2):154-163. Sidorov D.V., Lozhkin M.V., Petrov L.O., Isaeva A.G., Gusakova M.S. Combined extensive liver resections in patients with locally advanced hepatocellular carcinoma -clinical cases. Res Pract Med J. 2020;7(2):154-163. https://doi.org/10.17709/2409-2231-2020-7-2-14
33 Gabutti A, Bhoori S, Cascella T, Bongini M. Hepatocellular carcinoma recurrence after liver transplantation. Oncology (Williston Park, NY). 2020;34(3):692516-692516. URL: https://europepmc.org/article/med/32212134
34 Urata Y, Kubo S, Takemura S, Uenishi T, Kodai S, Shinkawa H, et al. Effects of antiviral therapy on long-term outcome after liver resection for hepatitis B virus-relat ed hepatocellular carcinoma. J Hepato-Biliary-Pancreatic Sci. 2012;19(6):685-96. https://doi.org/10.1007/s00534-011 -0489-z
35 Lai Q, Vitale A, Iesari S, Finkenstedt A, Mennini G, Spoletini G, et al. Intention-to-treat survival benefit of liver transplantation in patients with hepatocellular cancer. Hepatology. 2017;66(6): 1910-1919.
Авторская справка Джанян Ирина Анатольевна
Врач-онколог отделения противоопухолевой лекарственной терапии № 3 отдела лекарственного лечения, Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Блохина. ОРСЮ 0000-0002-6323-511X; i-dzhanyan@mail.ru Вклад автора: концепция статьи, написание текста, сбор и обработка материала, обзор литературы, статистическая обработка.
Новрузбеков Мурад Сафтарович
Д-р мед. наук, профессор, заведующий отделением трансплантации печени, Научно-исследовательский институт скорой помощи им. Н.В. Склифосовского. ОРСЮ 0000-0002-6362-7914; N.m.s@bk.ru
Вклад автора: концепция статьи, концепция и дизайн исследования, статистическая обработка, утверждение окончательного варианта статьи.
Олисов Олег Даниелович
Канд. мед. наук, старший научный сотрудник отделения трансплантации печени, Научно-исследовательский институт скорой помощи им. Н.В. Склифосовского. ОРСЮ 0000-0002-0691-5581; Dr.Olisov@gmail.com Вклад автора: концепция и дизайн исследования, редактирование.
Бредер Валерий Владимирович
Д-р мед. наук, заведующий отделом лекарственных методов лечения, Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Блохина. ОРСЮ 0000-0002-6244-4294; vbreder@yandex.ru Вклад автора: концепция статьи, обзор литературы, анализ материала, утверждение окончательного варианта статьи.
Author's reference Irina A. Dzhanyan
Oncologist of of Department of Antitumor Drug Therapy No. 3 (Department of Drug Treatment), N.N. Blokhin National Medical Research Center of Oncology.
ORCID 0000-0002-6323-511X; i-dzhanyan@mail.ru Author's contribution: concept of the article, text development, collection and processing of material, literature review, statistical processing.
Murad S. Novruzbekov
Dr. Sci. (Med.), Chief of Liver transplantation Department, Sklifosovsky Research Institute for Emergency Medicine. ORCID 0000-0002-6362-7914; N.m.s@bk.ru
Author's contribution: concept of the article, study concept and design, statistical processing, approval of the final version of the article.
Oleg D. Olisov
Cand. Sci. (Med.), Associate Senior Research Liver transplant Department, Sklifosovsky Research Institute for Emergency Medicine. ORCID 0000-0002-0691 -5581; Dr.Olisov@gmail.com Author's contribution: study concept and design, editing.
Valery V. Breder
Dr. Sci. (Med.), head of the department of medicinal treatment, N.N. Blokhin National Medical Research Center of Oncology. ORCID 0000-0002-6244-4294; vbreder@yandex.ru Author's contribution: concept of the article, literature review, translation into english, approval of the final version of the article.
Статья поступила 20.03.2024
Одобрена после рецензирования 28.04.2024
Принята в печать 30.04.2024
Received March, 20th 2024 Approwed after reviewing April, 28th 2024 Accepted for publication April, 30th 2024
