CC BY
15
ACTUAL ISSUES OF CLINICAL TRANSPLANTOLOGY
https://doi.org/10.23873/2074-0506-2022-14-3-292-300
Роль ингибиторов кальциневрина в прогрессии гепатоцеллюлярной карциномы после трансплантации печени
О.Д. Олисовн, М.С. Новрузбеков, В.А. Гуляев, К.Н. Луцык
ГБУЗ «НИИ скорой помощи им. Н.В. Склифосовского ДЗМ», 129090, Россия, Москва, Большая Сухаревская пл., д. 3 иАвтор, ответственный за переписку: Олег Даниелович Олисов, канд. мед. наук, старший научный сотрудник отделения трансплантации печени НИИ скорой помощи им. Н.В. Склифосовского,
OlisovOD@sklif.mos.ru
Аннотация
Введение. Ортотопическая трансплантация печени является наиболее радикальным способом лечения гепатоцеллюлярной карциномы. Высокая частота рецидивов ограничивает применение трансплантации у пациентов с гепатоцеллюлярным раком. Иммуносупрессивная терапия может влиять на частоту онкопрогрессии после трансплантации печени.
Цель. Оценить роль иммуносупрессивной терапии в послеоперационной прогрессии гепатоцеллюлярного рака у пациентов после трансплантации печени.
Материал и методы. Анализированы частота рецидивов гепатоцеллюлярного рака и показатели безрецидивной выживаемости у 104 пациентов, перенесших трансплантацию печени. Для определения влияния концентрации основного компонента иммуносупрессии на послеоперационную прогрессию гепатоцеллюлярной карциномы исследованы средние показатели базовой концентрации (С0) за весь период наблюдения для пациентов с безрецидивным течением и средние показатели базовой концентрации для пациентов с прогрессией гепатоцеллюлярной карциномы, у которых оценивали только продолжительность безрецидивного периода. По степени опухолевого поражения пациентов распределили в соответствии с Миланскими критериями (по результатам патолого-морфологического исследования удаленной печени реципиента).
Результаты. Показатели базовой концентрации такролимуса > 6,0 нг/мл и циклоспорина А > 100 нг/мл ассоциируются с более высокой частотой прогрессии гепатоцеллюлярного рака. Снижение нагрузки ингибиторами кальциневрина позволяет уменьшить частоту прогрессирования рака как минимум в 2 раза. Показатели 1-, 3- и 5-летней безрецидивной выживаемости у пациентов с распространенной формой рака и низкими цифрами базовой концентрации ингибитора кальциневрина составляют 82%, 70% и 70% соответственно.
Заключение. Минимизация иммуносупрессии имеет важнейшее значение в профилактике посттрансплантационной прогрессии гепатоцеллюлярного рака, особенно среди пациентов с его распространенной формой.
Ключевые слова: трансплантация печени, гепатоцеллюлярная карцинома, иммуносупрессивная терапия, такро-лимус, циклоспорин А
Конфликт интересов Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов Финансирование Исследование проводилось без спонсорской поддержки
Для цитирования: Олисов О.Д., Новрузбеков М.С., Гуляев В.А., Луцык К.Н. Роль ингибиторов кальциневрина в прогрессии гепатоцеллюлярной карциномы после трансплантации печени. Трансплантология. 2022;14(3):292—300. https://doi.org/l0.23873/2074-0506-2022-14-3-292-300
© Олисов О.Д., Новрузбеков М.С., Гуляев В.А., Луцык К.Н., 2022
ACTUAL ISSUES OF CLINICAL TRANSPLANTOLOGY
The role of calcineurin inhibitors in the progression of hepatocellular carcinoma after liver transplantation
O.D. Olisov®, M.S. Novruzbekov, V.A. Gulyaev, K.N. Lutsyk
N.V. Sklifosovsky Research Institute for Emergency Medicine, 3 Bolshaya Sukharevskaya Sq., Moscow 129090 Russia ^Corresponding author: Oleg D. Olisov, Cand. Sci. (Med.), Senior Researcher, Department for Liver Transplantation, N.V. Sklifosovsky Research Institute for Emergency Medicine, OlisovOD@sklif.mos.ru
Abstract
Introduction. Orthotopic liver transplantation is the most radical method of treatment of hepatocellular carcinoma. The high recurrence rate limits the use of transplantation in patients with hepatocellular cancer. Immunosuppressive therapy may affect the frequency of oncoprogression after liver transplantation
Aim. To evaluate the role of immunosuppressive therapy in the postoperative progression of hepatocellular cancer in patients after liver transplantation
Material and methods. The recurrence rate of hepatocellular cancer and tumor free survival in 104 patients after liver transplantation were analyzed. To evaluate the effect of the immunosuppression main component concentration on the postoperative progression of hepatocellular carcinoma, we studied the mean baseline concentration (C0) for the entire follow-up period for patients with a tumor-free period and the mean baseline concentration for patients with hepatocellular carcinoma progression, in whom only the duration of the tumor-free period was studied. According to the degree of tumor lesion, patients were distributed, in accordance with the Milan criteria (based on the results of a pathologic and morphological examination of the recipient's explanted liver.
Results. The values of the baseline blood level of tacrolimus>6.0 ng/ml and cyclosporine A>100 ng/ml is associated with a high rate of progression of hepatocellular cancer. Reducing the load of calcineurin inhibitors can reduce the incidence of cancer progression by at least 2 times. The values of 1-, 3- and 5-year relapse-free survival in patients with advanced cancer and low figures of the baseline blood level of calcineurin inhibitor are 82%, 70% and 70%, respectively. Conclusion. Minimization of immunosuppression is of crucial importance in the prevention of posttransplant progression of hepatocellular cancer, especially among patients with its common form.
Keywords: liver transplantation, hepatocellular carcinoma, immunosuppressive therapy, tacrolimus, cyclosporine A
Conflict of interests Authors declare no conflict of interest Financing The study was performed without external funding
For citation: Olisov OD, Novruzbekov MS, Gulyaev VA, Lutsyk KN. The role of calcineurin inhibitors in the progression of hepatocellular carcinoma after liver transplantation. Transplantologiya. The Russian Journal of Transplantation. 2022;14(3):292—300. (In Russ.). https://doi.org/10.23873/2074-0506-2022-14-3-292-300
БРВ - безрецидивная выживаемость ГЦК - гепатоцеллюлярная карцинома ИТ - иммуносупрессивная терапия ОВ - общая выживаемость
Введение
К настоящему времени трансплантация печени является наиболее радикальным способом лечения гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК). Острый дефицит донорских органов и высокая частота послеоперационной прогрессии являются основными причинами, сдерживающими применение данной методики у пациентов с ГЦК. Ключевая роль в посттрансплантационной прогрессии ГЦК принадлежит опухолевой нагрузке, превышающей Миланские критерии и сосудистой инвазии [1—4]. Значимость иных прогностических факторов в рецидиве ГЦК (концентрация а-фе-
CNI - ингибитор кальциневрина CyA - циклоспорин А
mTOR - рецепторы млекопитаюших к рапамицину Tac - такролимус
топротеина, гистологическая форма опухоли и ее дифференцировка, этиология основного заболевания и т.д.) до настоящего времени остается предметом дискуссий [2]. Иммуносупрессивная терапия (ИТ) - неотъемлемая составляющая всего посттрансплатационного периода и ее роль в феномене послеоперационной прогрессии ГЦК четко не определена. Количество исследований, посвященных значимости ИТ в посттрансплантационной прогрессии ГЦК, существенно уступает числу работ, в которых изучается роль опухолевой нагрузки или иных факторов. Вместе с тем, в исследованиях М. Rodríguez-Perálvarez и М. Vivareli отмечается влияние ИТ на длитель-
ность безрецидивного периода после трансплантации печени [5-9]. Насколько нам известно, в отечественной науке подобные публикации отсутствуют. В настоящей работе проведен анализ влияния ИТ на прогрессирование ГЦК после трансплантации печени.
Цель исследования. Оценить роль ИТ в послеоперационной прогрессии гепатоцеллю-лярного рака у пациентов после трансплантации печени.
Материал и методы
Проанализированы результаты безрецидивной (БРВ) и общей выживаемости (ОВ) у 104 пациентов, перенесших трансплантацию печени по поводу ГЦК в период 2000-2020 гг. В процессе анализа оценивали влияние кальци-невринового имуносупрессанта на посттрансплантационную прогрессию ГЦК. Базовая имму-носупрессия была представлена ингибиторами кальциневрина (CNI): циклоспорином А (CyA) или такролимусом (Tac).
В послеоперационном периоде частота определения концентрации CNI составляла 2 раза в неделю в течение первого месяца (8 раз в месяц), 1 раз в месяц в течение первого полугодия, 1 раз в 3 месяца в период с 6-го по 12-й месяцы после ортотопической трансплантации печени. По истечению первого года концентрацию CNI изучали, как правило, 1 раз в 6 месяцев. Однако если клиническая ситуация требовала более частого изучения концентрации и коррекции ИТ (острое клеточное отторжение, лекарственная токсичность) исследование концентрации выполняли так часто, как это требовалось.
Для определения влияния концентрации основного компонента иммуносупрессии на послеоперационную прогрессию ГЦК были исследованы средние показатели базовой концентрации (С0) за весь период наблюдения для пациентов с безрецидивным течением и средние показатели базовой концентрации для пациентов с прогрессией ГЦК, у которых оценивали только продолжительность безрецидивного периода. Методику расчета показателя средней концентрации выполняли для каждого пациента с последующим изучением средней концентрации в исследуемой группе.
По степени опухолевого поражения пациентов распределили в соответствии с Миланскими критериями (по результатам патолого-морфоло-гического исследования удаленной печени реци-
пиента). Из 104 трансплантированных пациентов лишь у 43 (41,3%) объем опухолевого поражения соответствовал Миланским критериям (Т по классификации ТММ) (табл. 1).
Таблица 1. Характеристика клинических наблюдений Table 1. Characteristics of clinical parameters
Группа T« (n,%) Тз-4 (П,%) p-value
Пол
Муж/Жен 33/10 (76,7/23,3) 44/17 (72/28) 0,59
Возраст (в годах) 55±7,6 51±12 0,07
Ингибиторы mTOR 31 (72%) 42 (68,8%) 0,7
CNI (Тас/СуА) 32/11 (74,4/25,6) 45/15 (75,4/24,6) 0,9
Число компонентов ИТ в ближайшем послеоперационном периоде
1 0 3 (4,9)
2 13 (30,2) 18 (29,5) 0,5
3 18 (41,8) 28 (45,9)
4 12 (28) 12 (19,7)
Статистический анализ выполняли с помощью стандартных методов описательной статистики, критерия -x2, t-критерия Стьюдента. Для определения нормальности распределения применили метод Колмогорова-Смирнова, для определения показателей выживаемости - метод Каплана-Майера. С целью определения критерия отсечения использовали ROC-анализ и ROC-кривые.
Результаты
Посттрансплантационная прогрессия ГЦК отмечена у 36 пациентов (34,6%). Частота рецидивов в группе Миланских критериев (T ) составила 11,6% (5 из 43), а в группе пациентов, где распространенность опухоли соответствовала T3-4 - 50,8% (31 из 61). Различия в группах были статистически значимы (p=0,0005).
В 78 наблюдениях (75%) в качестве базового имунносупрессанта использовали Tac, в 26 (25%) - СуА. Анализ БРВ и ОВ не выявил статистических значимых различий в зависимости от варианта применяемого CNI.
Показатели 1-, 3- и 5-летней БРВ для групп Тас и СуА составили 82%, 71%, 69% и 79%, 67%, 63% соответственно (p=0,3; рис. 1). Показатели 1-, 3- и 5-летней ОВ для групп Tac и CyA составили 93%, 78%, 71% и 89%, 82%, 78% соответственно (p=0,9; рис. 2).
Рис. 1. Безрецидивная выживаемость после трансплантации печени на фоне применения ингибиторов кальци-
невриновых рецепторов Fig. 1. Relapse-free survival after liver transplantation against the background of the use of calcineurin receptor inhibitors
Рис. 2. Общая выживаемость после трансплантации печени на фоне применения ингибиторов кальциневри-новых рецепторов
Fig. 2. Overall survival after liver transplantation against the background of the use of calcineurin receptor inhibitors
Анализ методом кросс-табуляции также не выявил статистически значимых различий в частоте послеоперационной прогрессии в зависимости от типа CNI. Так, в группе пациентов, получавших CyA, частота рецидивов составила 46,1% (12 из 26), в группе Tac - 30,7% (24 из 78), p=0,15. Важно отметить, что среди пациентов в группе T1-2 Тас использовали у 74,4% пациентов, а в группе T3-4 у 75,4%.
Средние значения концентрации для Тас и СуА в генеральной совокупности имели нор-
мальное распределение (двусторонняя асимпто-матическая значимость более 0,05) и составили 6,2±1,7 нг/мл и 139±53 нг/мл соответственно. В группе пациентов, получавших Tac и не имевших рецидива ГЦК, показатели концентрации Тас составили 5,9±1,5 нг/мл, в группе пациентов с прогрессированием ГЦК - 7±1,9 нг/мл (p=0,01). В группе пациентов, получавших СуА и не имевших рецидива ГЦК, показатели концентрации 109±41 нг/мл, в группе пациентов с прогрессированием ГЦК - 168±48 нг/мл (p=0,004).
При распределении пациентов, получавших Тас в соответствии с объемом опухолевого поражения, установлено, что в группе пациентов, входящих в Миланские критерии, статистически значимых различий по уровню концентрации Tac достигнуто не было. Так, у пациентов, не имевших прогрессии ГЦК, показатель концентрации составил 6,0±1,6 нг/мл, в группе пациентов с рецидивом - 4,7±0,8 нг/мл (р=0,2).
В группе пациентов, исходно имевших объем опухолевого поражения T3-4 были достигнуты статистически значимые различия. Так, у пациентов с безрецидивным течением показатель концентрации составил 5,7±1,5 нг/мл, в то время как в группе пациентов с доказанной прогрессией ГЦК этот показатель составил 7,3±1,9 нг/мл (р=0,002).
При изучении влияния концентрации СуА на послеоперационную прогрессию установлено, что в группе пациентов, входящих в Миланские критерии с безрецидивным течением, показатель концентрации CyA составил 146±47 нг/мл. У единственного пациента, имевшего прогрессиро-вание ГЦК в данной группе, средний показатель концентрации СуА составил 180 нг/мл. В группе пациентов, исходно имевших объем опухолевого поражения T3-4, были достигнуты статистически значимые различия. Так, у пациентов с безрецидивным течением показатель концентрации составил 89±32 нг/мл, в то время как в группе пациентов с доказанной прогрессией ГЦК этот показатель составил 154±48 нг/мл (р=0,02).
На основании изложенного можно предположить, что минимизация иммуносупрессивной терапии до уровня не более 6,0 нг/мл для Тас и не более 100 нг/мл для СуА позволяет снизить частоту посттрансплантационной прогрессии ГЦК. Чтобы убедиться в правильности данной гипотезы, мы объединили в одну группу всех пациентов с базовой концентрацией CyA менее 100 нг/мл и Tac менее 6,0 нг/мл. Вторую группу пациентов составили наблюдения, где средний
ACTUAL ISSUES OF CLINICAL TRANSPLANTOLOGY
показатель концентрации CyA или Tac превышал 100 нг/мл и 6,0 нг/мл соответственно. Так, в первой группе частота прогрессии ГЦК составила 22,2%, во второй - 44%, то есть в 2 раза больше (р=0,02; табл. 2.). Аналогичные расчеты были проведены отдельно для пациентов, не удовлетворявших Миланским критериям. Показатели прогрессии ГЦК в группах составили 28,5% и 69,7% соответственно (р=0,001; табл. 3).
Таблица 2. Влияние концентрации ингибитора кальци-неврина на частоту прогрессии гепатоцеллюлярной карциномы после трансплантации печени Table 2. The impact of the blood level of calcineurin inhibitor on the rate of hepatocellular carcinoma progression after liver transplantation
Концентрация ингибитора кальциневрина Рецидив ГЦК (n) Безрецидивное течение (n) Всего (n)
Тас > 6,0 нг/мл; СуА > 100 нг/мл 26 33 59
Тас < 6,0 нг/мл; СуА< 100 нг/мл 10 35 45
Всего 36 68 104
Таблица 3. Влияние концентрации ингибитора кальци-неврина на частоту прогрессии гепатоцеллюлярной карциномы после трансплантации печени у пациентов вне Миланских критериев (T3 4)
Table 3. The impact of the blood level of calcineurin inhibitor on the rate of hepatocellular carcinoma progression after liver transplantation in patients outside the Milan criteria
(T3-4)
Концентрация ингибитора кальциневрина Рецидив ГЦК (n) Безрецидивное течение (n) Всего (n)
Тас > 6,0 нг/мл; СуА > 100 нг/мл 23 10 33
Тас < 6,0 нг/мл; СуА < 100 нг/мл 8 20 28
Всего 31 30 61
Гипотеза о влиянии минимизации иммуносу-прессии на послеоперационную прогрессию была подвергнута ROC-анализу, по результатам которого установлено, что показатели чувствительности и специфичности наступления рецидива ГЦК при концентрациях Тас выше 6,0 нг/мл составят 73% и 60% соответственно. Аналогичные показатели для концентрации СуА выше 110 нг/мл составят 88% и 80% соответственно (рис. 3, 4).
Наконец, мы проверили свою гипотезу, оценив показатели БРВ, распределив пациентов на четыре группы с учетом опухолевого пораже-
Рис. 3. ROC-кривая зависимости прогрессии гепатоцеллюлярной карциномы от концентрации такролимуса для пациентов вне Миланских критериев. Площадь (AUC) под кривой 0,76; р=0,02
Fig. 3. ROC curve of hepatocellular carcinoma progression to blood level of tacrolimus for patients outside the Milan criteria. Area under the curve (AUC) 0.76; p=0.02
Рис. 4. ROC-кривая зависимости прогрессии гепатоцеллюлярной карциномы от концентрации циклоспорина А для пациентов вне Миланских критериев. Площадь
(AUC) под кривой 0,9; р=0,016 Fig. 4. ROC curve of the hepatocellular carcinoma progression to the cyclosporine A blood level for patients outside the Milan criteria. Area (AUC) under the curve 0.9; p=0.016
ния (Т и Т 4) и средних показателей концентрации (рис. 5; табл. 4). Полученные результаты подтвердили предположение, что минимизация ИТ увеличивает продолжительность безрецидивного периода, особенно у пациентов с распространенной формой ГЦК (Т 4). Различия в группах были статистически значимыми (р=0,00003) преимущественно для 4-й группы пациентов. Статистическая значимость между группами 3 и 4 составила р=0,034.
Рис. 5. Безрецидивная выживаемость после трансплантации печени у пациентов с гепатоцеллюлярной карциномой и концентрация ингибиторов кальциневрина: 1
— Миланские критерии, концентрация Тас < 6,0 нг/мл; СуА < 100 нг/мл; 2 — Миланские критерии, Тас > 6,0 нг/мл; СуА > 100 нг/мл; 3 — вне Миланских критериев, Тас < 6,0 нг/мл; СуА < 100 нг/мл; 4 — вне Миланских критериев, Тас > 6,0 нг/мл; СуА > 100 нг/мл
Fig. 5. Relapse-free survival after liver transplantation in patients with hepatocellular carcinoma and blood level of calcineurin inhibitors: 1 - Milan criteria, Tac concentration < 6.0 ng/mL; CyA < 100 ng/mL; 2 - Milan criteria, Tac > 6.0 ng/mL; CyA > 100 ng/mL; 3 - outside the Milan criteria, Tac < 6.0 ng/mL; CyA < 100 ng/mL; 4 - outside the Milan criteria, Tac > 6.0 ng/mL; CyA > 100 ng/mL
Обсуждение
Иммуносупрессивная терапия - неотъемлемый и постоянный компонент посттрансплантационного периода. Базовые элементы ИТ у реципиентов печени представлены СуА и Тас, являющимися наиболее эффективными агентами в профилактике реакции острого клеточного отторжения. С другой стороны, нельзя забывать что основная роль противоопухолевой защиты принадлежит естественному иммунитету организма и искусственное (и, увы, пока еще неизбежное) его подавление может провоцировать
прогрессию онкологического заболевания [10]. Роль CNI как медиатора прогрессии онкологического заболевания подробно освещена в работах М. Rodríguez-Perálvarez и M. Vivarelli [5-9]. В частности, M. Vivarelli et al. отмечают, что превышение концентрации CyA выше 170 нг/мл и Тас выше 8,6 нг/мл после трансплантации печени является независимым фактором риска (в том числе - по результатам многомерного анализа) прогрессии ГЦК [5-6]. М. Rodríguez-Perálvarez et al. отмечают, что превышение базовой концентрации Tac в 10 нг/мл в течение первого трансплантационного месяца является независимым фактором риска прогрессии ГЦК [8]. Важно отметить, что позитивный эффект от минимизации ИТ, выражающийся в продолжительности ОВ, наблюдается и у пациентов с доказанной прогрессией ГЦК [11]. J. Lerut отмечает, что не только тип иммуносупрессивного препарата или схемы ИТ, но, что еще более важно, общая иммуносу-прессивная нагрузка имеют значение в рецидиве ГЦК [10].
Таблица 4. Влияние концентрации ингибитора кальциневрина на частоту прогрессии гепатоцеллюлярной карциномы после трансплантации печени у пациентов
Table 4. The impact of the blood level of calcineurin inhibitor on the rate of hepatocellular carcinoma progression after liver transplantation in patients
Группы пациентов БРВ Медиана БРВ,мес
1-летняя, % 3-летняя, % 5-летняя, %
Миланские кри-
терии, концентрация Тас < 6,0 нг/мл; СуА < 100 нг/мл 96 96 90 62
Миланские кри-
терии, Тас > 6,0 нг/мл; СуА > 100 нг/мл 93 88 88 91
Вне Миланских
критериев, Тас < 6,0 нг/мл; СуА < 100 нг/мл 82 70 70 40
Вне Миланских
критериев, Тас > 6,0 нг/мл; СуА > 100 нг/мл 60 42 42 27
Результаты нашего исследования позволяют предположить, что роль ИТ в прогрессии ГЦК сохраняется на всем протяжении послеоперационного периода. И чем больше исходная опухо-
левая нагрузка, тем более редуцирована должна быть ИТ. Следует отметить, что мы не выявили разницу в развитии рецидива ГЦР при назначении Тас или CyA. Из результатов нашего исследования следует, что для пациентов, перенесших трансплантацию печени по поводу ГЦК, предпочтительными показателями базовой концентрации для Тас и CyA являются значения, не превышающие 6,0 нг/мл и 100 нг/мл соответственно. Соблюдение этого требования снижает риск послеоперационной прогрессии ГЦК как минимум в 2 раза, что оказалось особенно актуальным у пациентов, имевших исходную опухолевую нагрузку, превышавшую Миланские критерии. Полученные результаты, позволившие достичь 70% 5-летней БРВ в одной из самых неблагоприятных по риску онкопрогрессии групп пациентов, в настоящее время составляют основу протокола ИТ у пациентов с ГЦК, оперированных в нашем центре.
Заключение
Подбор оптимального режима иммуносупрес-сивной терапии требует тщательного и регулярного лабораторного мониторинга. Идеальная схема иммуносупрессивной терапии должна быть
представлена минимальной эффективной дозой иммуносупрессивного агента или их комбинацией и отвечать требованиям безопасности, что означало бы соблюдение баланса между профилактикой реакции острого клеточного отторжения и повышенной иммуносупрессивной нагрузкой, провоцирующей прогрессию онкологического процесса. Минимизация экспозиции ингибиторов кальциневрина приобретает важнейшее значение для пациентов, имеющих опухолевую нагрузку, превышающую Т2. В этой связи наиболее перспективой схемой иммуносупрессивной терапии у пациентов с гепатоцеллюлярной карциномой представляется комбинация низких доз ингибиторов кальциневрина и ингибиторов mTOR-ре-цепторов [7, 10, 12].
Вывод
Экспозиция концентрации ингибиторов кальциневрина выше 6,0 нг/мл для такролимуса и 100 нг/мл для циклоспорина А сопровождается двукратным повышением частоты прогресси-рования гепатоцеллюлярной карциномы после трансплантации печени у пациентов, исходно имевших ее местнораспространенный вариант (размер опухоли > Т2).
Список литературы/References
1. Mazzaferro V, Regalia E, Doci R, Andreola S, Pulvirenti A, Bozzetti F, et al. Liver transplantation for the treatment of small hepatocellular carcinomas in patients with cirrhosis. N Engl J Med. 1996;334(11):693-699. PMID: 8594428 https://doi.org/10.105 6/ NEJM199603143341104
2. Clavien PA, Lesurtel M, Bossuyt PM, Gores GJ, Langer B, Perrier A. OLT for HCC Consensus Group. Recommendations for liver transplantation for hepatocellular carcinoma: an international consensus conference report. Lancet Oncol. 2012;13(1):e11-e22. PMID: 22047762 https://doi.org/10.1016/S1470-2045(11)70175-9
3. Восканян С.Э., Найденов Е.В., Артемьев А.И., Колышев И.Ю., Забе-жинский Д.А., Губарев К.К. и др. Отдаленные результаты трансплантации печени при гепатоцеллюлярном раке. Анналы хирургической гепатологии. 2021;26(2):68-82. Voskanyan SE, Naide-nov EV, Artemiev AI, Kolyshev IYu, Zabezhinsky DA, Gubarev KK, et al. Long-term results of liver transplantation for hepatocellular cancer. Annaly khirurgicheskoy gepatologii = Annals of HPB Surgery. 2021;26(2):68-82. (In Russ.). https://doi.org/10.16931/10.16931/1995-5464.2021-2-68-82
4. Готье С.В., Монахов А.Р., Цируль-никова О.М., Зубенко С.И., Ситнико-ва Е.В., Умрик Д.В. и др. Результаты трансплантации печени при гепатоцеллюлярном раке: опыт одного центра.
Анналы хирургической гепатологии. 2020;25(2):67-76. Gautier SV, Mona-khov AR, Tsirulnikova OM, Zubenko SI, Sitnikova EV, Umrik DV, et al. Outcomes of liver transplantation in hepatocellular carcinoma: a single-center experience. Annaly khirurgicheskoy gepatologii = Annals of HPB Surgery. 2020;25(2):67-76. (In Russ.). https://doi. org/10.16931/1995-5464.2020267-76
5. Vivarelli M, Cucchetti A, Piscaglia F, La Barba G, Bolondi L, Cavallari A, et al. Analysis of risk factors for tumor recurrence after liver transplantation for hepatocellular carcinoma: key role of immunosuppression. Liver Transpl. 2005;11(5):497-503. PMID: 15838913 https://doi.org/10.1002/lt.20391
6. Vivarelli M, Cucchetti A, La Barba G, Ravaioli M, Del Gaudio M, Lauro A, et al. Liver transplantation for hepatocellular carcinoma under calcineurin inhibitors: reassessment of risk factors for tumor recurrence. Ann Surg. 2008;248(5):857-862. PMID: 18948815 https://doi. org/10.1097/SLA.0b013e3181896278
7. Vivarelli M, Dazzi A, Zanello M, Cucchetti A, Cescon M, Ravaioli M, et al. Effect of different immunosuppressive schedules on recurrence-free survival after liver transplantation for hepatocellular carcinoma. Transplantation. 2010;89(2):227-231. PMID: 20098287 https://doi.org/10.1097/ TP.0b013e3181c3c540
8. Rodrfguez-Perâlvarez M, Tsochatzis E, Naveas MC, Pieri G, Garci'a-Caparros C,
O'Beirne J, et al. Reduced exposure to calcineurin inhibitors early after liver transplantation prevents recurrence of hepatocellular carcinoma. J Hepatol. 2013;59(6):1193-1199. PMID: 23867318 https://doi.org/10.1016/j. jhep.2013.07.012
9. Rodrfguez-Perâlvarez M, De la Mata M, Burroughs AK. Liver transplantation: immunosuppression and oncology. Curr Opin Organ Transplant. 2014;19(3):253-260. PMID: 24685671 https://doi. org/10.1097/M0T.0000000000000069
10. Lerut J, Iesari S, Foguenne M, Lai Q. Hepatocellular cancer and recurrence after liver transplantation: what about the impact of immunosuppres-sion? Transl Gastroenterol Hepatol. 2017;2:80. PMID: 29167827 https://doi. org/10.21037/tgh.2017.09.06 eCollection 2017.
11. Ossami Saidy RR, Postel MP, Pfluger MJ, Schoening W, Ollinger R, Gul-Klein S, et al. Minimization of immunosuppressive therapy is associated with improved survival of liver transplant patients with recurrent hepatocellular carcinoma. Cancers (Basel). 2021;13(7):1617. PMID: 33807392 https:// doi.org/10.3390/cancers13071617
12. Verna EC, Patel YA, Aggarwal A, Desai AP, Frenette C, Pillai AA, et al. Liver transplantation for hepatocellular carcinoma: management after the transplant. Am J Transplant. 2020;20(2):333-347. PMID: 31710773 https://doi. org/10.1111/ajt.15697
Информация об авторах
Олег Даниелович Олисов
Мурад Сафтарович Новрузбеков
Владимир Алексеевич Гуляев
Константин Николаевич Луцык
канд. мед. наук, старший научный сотрудник отделения трансплантации печени ГБУЗ «НИИ скорой помощи им. Н.В. Склифосовского ДЗМ», https://orcid.org/0000-0002-0691-5581, OlisovOD@sklif.mos.ru
30% - разработка дизайна исследования, получение данных для анализа, анализ полученных данных, написание текста рукописи, обзор публикаций по теме статьи
д-р мед. наук, заведующий научным отделением трансплантации печени ГБУЗ «НИИ скорой помощи им. Н.В. Склифосовского ДЗМ», https://orcid.org/0000-0002-6362-7914, NovruzbekovMS@sklif.mos.ru 30% - разработка дизайна исследования, общее руководство исследованием
д-р мед. наук, ведущий научный сотрудник отделения трансплантации почки и поджелудочной железы ГБУЗ «НИИ скорой помощи им. Н.В. Склифосовского ДЗМ», https://orcid.org/0000-0001-8650-0855, vgulyaev-8@yandex.ru 30% - получение данных для анализа, обзор публикаций по теме статьи
канд. мед. наук, заведующий операционным блоком трансплантации печени ГБУЗ «НИИ скорой помощи им. Н.В. Склифосовского ДЗМ», https://orcid.org/0000-0003-2305-4055, LutsykKN@sklif.mos.ru 10% - получение данных для анализа
Information about the authors
Oleg D. Olisov
Murad S. Novruzbekov
Vladimir A. Gulyaev
Konstantin N. Lutsyk
Cand. Sci. (Med.), Senior Researcher, Department for Liver Transplantation, N.V. Sklifosovsky Research Institute for Emergency Medicine, https://orcid.org/0000-0002-0691-5581, OlisovOD@sklif.mos.ru
30%, development the study design, data collection for analysis, analyzing the obtained data, writing the text of the manuscript, review of publications on the topic of the article
Dr. Sci. (Med.), Head of the Scientific Department for Liver Transplantation, N.V. Sklifosovsky Research Institute for Emergency Medicine, https://orcid.org/0000-0002-6362-7914, NovruzbekovMS@sklif.mos.ru 30%, development the study design, general management of the study
Dr. Sci. (Med.), Leading Researcher, Department of Kidney and Pancreas Transplantation, N.V. Sklifosovsky Research Institute for Emergency Medicine, https://orcid.org/0000-0001-8650-0855, vgulyaev-8@yandex.ru 30%, data collection for analysis, review of publications on the topic of the article
Cand. Sci. (Med.), Head of the Operating Theatre for Liver Transplantation, N.V. Sklifosovsky Research Institute for Emergency Medicine, https://orcid.org/0000-0003-2305-4055, LutsykKN@sklif.mos.ru 10%, obtaining data for analysis
Статья поступила в редакцию 09.05.2022; одобрена после рецензирования 03.06.2022; принята к публикации 29.06.2022
The article was received on May 9,2022; approved after reviewing June 3,2022; accepted for publication June 29,2022
