Гепатоцеллюлярный рак - стратегия лечения

Патютко Ю.И.; Поляков А.Н.; Кудашкин Николай Евгеньевич; Чистякова О.В.

ГЕПАТОЦЕЛЛЮЛЯРНЫЙ РАК - СТРАТЕГИЯ ЛЕЧЕНИЯ

Патютко Ю.И., Поляков А.Н., Кудашкин Н.Е.*, Чистякова О.В.

ФГБУ «Российский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина» Минздрава России, Каширское шоссе, 23,

Москва, 115478, Российская Федерация

Для адекватного стадирования и выбора объема лечения больных гепатоцеллюлярным раком разработан ряд схем и алгоритмов. Наиболее распространена барселонская классификация, учитывающая функцию печени, состояние больного, распространение опухоли. При установлении диагноза на ранней стадии (A) предлагается потенциально радикальное лечение — резекция или трансплантация печени, методы локальной деструкции, на промежуточной стадии (B) — регионарное воздействие, на продвинутой (C) — системная терапия, на терминальной (D) — симптоматическая. Bridge-терапия назначается пациентам, ожидающим трансплантации. Ввиду определенной гетерогенности внутри каждой группы, а также благодаря широкому распространению некоторых недоступных ранее методов локального и регионарного лечения возможен более радикальный подход к некоторым больным на поздних стадиях. В случае успешной терапии также стоит вернуться к вопросу о целесообразности резекции или трансплантации печени. Комбинированный подход пока еще находится на стадии клинических испытаний. В выборе метода лечения следует опираться на коллегиальное мнение.

Для цитирования: Анналы хирургии. 2015; 5: 18—23.

HEPATOCELLULAR CARCINOMA - THE TREATMENT STRATEGY Patyutko Yu.I., Polyakov A.N., Kudashkin N.E., Chistyakova O.V.

N.N. Blokhin Russian Cancer Research Center, Kashirskoe shosse, 23, Moscow, 115478, Russian Federation

There is a range of schemes and algorithms providing adequate tumor staging and treatment strategy choice for the patients with hepatocellular adenocarcinoma. The most common is the Barcelona classification in which liver function, patient's somatic status and tumor prevalence are taken into account. Potential radical treatment (liver resection or transplantation, local destruction techniques) is suggested when the early stage (A) diagnosed; regional treatment — for the intermediate stage (B); systemic chemotherapy — for the advanced stage (C); symptomatic therapy — for the terminal stage (D). Bridge-therapy is provided to the patients listed for transplantation. In late stages it is possible to use more radical methods due to heterogenity in patient groups and widely spread introduction of several techniques not available before. In case of successful therapy the question of resection or transplantation appropriateness may be discussed. The combined approach is being researched yet. In treatment strategy choice the peer opinion should be valued.

Citation: Annaly khirurgii. 2015; 5: 18—23 (inRuss.).

Введение

Гепатоцеллюлярный рак (ГЦР) — заболевание, которое редко развивается в неизмененной печени: жировая дистрофия, фиброз или цирроз печени, вызванные хроническими гепатитами, метаболическими нарушениями, токсическими или алиментарными причинами, обнаруживаются у подавляющего большинства пациентов с диагнозом рака печени. Таким образом, при выборе вида и объема лечения учитывается как распространенность заболевания, так и функциональные резервы печени, степень цирроза и его последствия, а также наличие сопутствующей патологии.

Чтобы оценить распространение опухоли (размер, число, локализацию опухолевых узлов, отно-

шение к крупным сосудам и протокам, прилежащим органам, наличие опухолевого тромбоза, исключение или подтверждение внепеченочных узлов) прибегают к ультразвуковым исследованиям, рентгеновской или магнитно-резонансной компьютерной томографии. Кроме того, применение внутривенного усиления позволяет поставить или подтвердить диагноз ГЦР при типичной картине контрастирования. Большую помощь в этом оказывают гепатоспецифичные контрастные препараты [1]. При наличии очагового образования более 2 см и отсутствии убедительного диагноза после того, как проведен комплекс неинвазивных методов обследования, необходима биопсия опухоли.

Для определения наличия цирроза, его степени и последствий существует ряд методов, которые

* Для корреспонденции: Кудашкин Николай Евгеньевич, канд. мед. наук, научный сотрудник, E-mail: dr.kudashkin@mail.ru

можно схематично разделить на три группы: лабораторные — анализ содержания билирубина, активности щелочной фосфатозы и гамма-глута-милтрансферазы (оценка холестаза и экскреции), активности аланинаминотрансферазы и аспартат-аминотрансферазы (АСТ) (повреждение гепатоци-тов), содержания альбумина, фибриногена и ряда других факторов свертывания отражает синтетическую функцию печени; анализ с помощью подсчета баллов — шкала Чайлда—Пью, классификация MELD (Model for End-stage Liver Disease), критерии Макуучи; динамические тесты — клиренс ин-доцианина зеленого, экскреция кофеина, LiMAx-Test (maximum liver function capacity) [2]. Кроме того, ряд методов позволяет оценить степень цирроза по физическим параметрам (эластометрия), морфологическим критериям (микроскопическое исследование биоптата печени), а также выявить такое осложнение цирроза, как портальная гипер-тензия (измерение давления в воротной вене или портовенозного градиента). Тем не менее, чтобы определить целесообразность того или иного вида лечения, недостаточно какого-то одного метода, необходим комплексный подход к решениию этого вопроса.

Среди схем, предлагающих алгоритм лечения первичного рака печени, наибольшее распространение получила барселонская классификация (BCLC — Barcelona Clinic Liver Cancer) (см. рисунок), которая учитывает общее состояние пациента, наличие цирроза, его степень и последствия, распространение опухоли [3].

Ниже более подробно рассмотрены варианты лечения в зависимости от стадии по классификации BCLC.

Лечение пациентов с гепатоцеллюлярным раком

Ранняя стадия

К стадии А (ранней) по барселонской классификации относятся пациенты в хорошем состоянии (ECOG 0), со степенью тяжести цирроза не выше B (по шкале Чайлда—Пью), с солитарной опухолью или не более чем тремя узлами, размер каждого из которых не более 3 см, без сосудистой инвазии, без опухолевого тромба, без признаков внепеченочно-го распространения. Отдельно выделяют очень раннюю стадию (0), для которой характерны небольшие размеры опухоли (менее 2 см) и наличие цирроза степени A по шкале Чайлда—Пью. На ранней стадии диагноз устанавливается у 30—40% больных ГЦР. Согласно алгоритму, предложенному BCLC, пациенты являются кандидатами на потенциально радикальное лечение (резекция печени, трансплантация, радиочастотная аблация). При этом следует отметить очень жесткие критерии от-

бора на резекцию печени (размеры и количество узлов, а также признаки портальной гипертензии, гипербилирубинемия), что противоречит мнению многих хирургов, которые осуществляют операции при гораздо большем распространении опухоли [4].

Ряд авторов отдает предпочтение сегмент-ориентированным резекциям печени, объясняя свой выбор высокой частотой вовлечения окружающей паренхимы печени, а также ветвей воротной и печеночных вен в пределах данного сегмента или сектора, что негативно отражается на отдаленных результатах в случае неанатомической резекции [5—7]. К.М. ЕИаш1 е1; а1. опровергают эту точку зрения, считая, что достаточно соблюсти край резекции, свободный от опухоли [8]. У Окатига е1; а1. также не выявили преимуществ анатомической резекции печени при первичном раке над неанатомической: 5-летняя безрецидивная выживаемость (35,4 против 34,3%, р=0,7) и общая 5-летняя выживаемость (72,2 против 71,8%, р=0,905) были сходными, хотя авторы отметили, что частота выявления микросателлитов достоверно выше в группе сегмент-ориентированных резекций (20 против 5%, р=0,03) [9].

Радиочастотная чрескожная аблация (РЧА) раннего гепатоцеллюлярного рака является альтернативой резекции печени при условии, что локализация узла позволяет провести полноценную процедуру, а размеры очага не более 2 см [10]. Трехлетняя общая выживаемость оказалась сходной (89,4% в группе резекции против 89,5% в группе локального воздействия, р=0,949), нет также достоверного различия в 3-летней безрецидивной выживаемости (64,1% после резекции печени против 54,3% после аблации, р=0,263). Возможно осуществление локальной деструкции и при очаге размером более 2 см (например, в случае цирроза с портальной гипертензией), но отдаленные результаты в этом случае оказались достоверно хуже по сравнению с резекцией. Кроме РЧА, не стоит забывать и о других методах локального воздействия — стереотаксической лучевой терапии, брахи-терапии, микроволновой деструкции.

Очевидно, что трансплантация печени, помимо лечения рака, решает еще одну проблему — цирроза. В случае соблюдения миланских критериев (единственная опухоль до 5 см, 2 или 3 опухоли не более 3 см, без сосудистой инвазии) отдаленные результаты трасплантации по поводу рака печени сопоставимы с таковыми при трансплантации по поводу цирроза — 5-летняя общая выживаемость достигает 85% [11].

Но трансплантация выполнима далеко не всегда: наиболее часто преградами являются несоответствие критериям и отсутствие донорской печени. Возможно выполнение трансплантации печени у пациентов вне миланских критериев без ухудшения результатов [12]. При отсутствии

Рис. 1. Схема лечения гепатоцеллюлярного рака печени, предложенная в классификации BCLC. СР — шкала Чайлда—Пью (СЫЫ—Р^И);

РЧА — радиочастотная аблация; ТАХЭ — трансартериальная хемиоэмболизация

донорского органа происходит задержка в специфическом лечении, почти все пациенты находятся в листе ожидания более 6 мес, за год 25% пациентов выбывают из списка ожидания в связи с про-грессированием заболевания. Для сдерживания опухолевого роста имеет смысл проведение bridge-терапии — временного противоопухолевого лечения в качестве своеобразного «моста» от момента принятия решения о целесообразности трансплантации до самой операции. В качестве bridge-тера-пии возможно использование методов локорегио-нарного воздействия (в 25—71% случаев достигается объективный ответ), а также резекции печени и методов локальной аблации [13—15]. Более того, М.А. А11аМ е1; а1. показали, что эффект противоопухолевого неоадъювантного лечения (авторы применили трансартериальную хемиоэмболизацию перед резекцией или трансплантацией) можно использовать как дополнительный прогностический фактор [16]. Также обсуждается вопрос о целесообразности осуществления трансплантации пациен-

там исходно вне миланских критериев, которые стали соответствовать таковым в результате успешной локорегионарной терапии, — в этом случае получены отличные результаты: 5-летняя выживаемость достигает 73,2 и даже 93% [17]. Еще один вариант для пациента, которому показана трансплантация печени, — пересадка доли печени от живого донора. Преимуществом является небольшой срок ожидания операции и, соответственно, исключение прогрессирования за этот период, недостатками — летальность (достигает 1%) и осложнения (14—21%) в группе доноров, а также высокая частота развития желчных и сосудистых осложнений (22—40%) в группе реципиентов.

Комбинированное лечение раннего гепатоцел-люлярного рака остается уделом научных исследований: использование сорафениба после резекции печени или аблации опухоли не улучшило отдаленных результатов [18]. Как упоминалось выше, успешная химиоэмболизация печеночной артерии перед резекцией или трансплантацией печени [16]

может служить суррогатным прогностическим фактором.

Промежуточная стадия

К этой категории относят пациентов в хорошем состоянии (ECOG 0), с циррозом стадии A и B, с поражением печени вне миланских критериев, но без внепеченочных метастазов, без сосудистой инвазии. На этой стадии диагноз устанавливается у 20% пациентов.

Согласно классификации BCLC, трансартериальная химиоэмболизация (ТАХЭ) является методом выбора для больных раком печени промежуточной стадии. В настоящее время предпочтение отдается химиоэмболизации с использованием микросфер, при этом общая 5-летняя выживаемость достигает 40% [19].

По данным R. Golfieri et al. [20], при размере очага менее 5 см 63% больных отвечают на химио-эмболизацию печеночной артерии (против 25% при очаге размером 5 см и более), медиана времени до прогрессирования составляет 7 мес против 4 соответственно. Также авторы показали, что третий сеанс ТАХЭ малоэффективен при гепатоцел-люлярном раке с размером очага 5 см и более.

Для того чтобы предсказать эффект химиоэмбо-лизации, группа авторов [21] предлагает систему подсчета баллов, исходя из следующих параметров: альбумин менее 36 г/л, билирубин более 17мкмоль/л, альфа-фетопротеин (АФП) более 400 Ед/мл, диаметр наибольшего узла более 7 см. При сумме баллов 0, 1, 2 и более 2 медиана времени составила 28, 19, 9 и 4 мес соответственно. Также авторы отмечают двукратное увеличение летальности после процедуры при наличии одного из факторов неблагоприятного прогноза.

F. Hucke et al. [22] предлагают использовать сходную систему подсчета баллов для определения целесообразности повторных ТАХЭ. В качестве характеристик использованы следующие: отсутствие ответа на предыдущую процедуру (1 балл), признаки ухудшения функции печени по шкале Чайлда—Пью на 1 пункт (1,5 балла) или на 2 пункта (3 балла), признаки повреждения печени (4 балла при повышении активности АСТ более чем на 25%). Авторами показано, что при сумме баллов 0—1,5 (благоприятная группа) оправдана последующая ТАХЭ (2-я, 3-я и даже 4-я). Эта же система позволяет предсказать отдаленные результаты процедуры (медиана времени составляет 28 мес в благоприятной группе против 9,1 мес (при сумме баллов более 1,5, ^<0,001).

Как упоминалось выше, методом выбора при ге-патоцеллюлярном раке стадии В по классификации BCLC является ТАХЭ, однако L. Bolondi et al. [23] отмечают выраженную гетерогенность этой группы больных и, соответственно, широкий диапазон альтернативных методов лечения — в том числе резекцию печени при ее сохранной функции (без пор-

тальной гипертензии) больным вне миланских критериев. L. Yin et al. [24] также отмечают улучшение отдаленных результатов в случае осуществления резекции печени (по сравнению с химиоэмболизаци-ей) больным ГЦР промежуточной стадии (во всех случаях более 1 очага, средний размер наибольшего узла более 7 см). Кроме того, широко внедряются такие методы, как радиоэмболизация печеночной артерии микросферами с иттрием-90, брахитера-пия иридием-192, стереотаксическая лучевая терапия, которые не нашли отражения в классификации BCLC [25]. Радиоэмболизация печеночной артерии (по сравнению с химиоэмболизацией) увеличивает время до прогрессирования при относительно благоприятном профиле токсичности, что позволяет осуществлять воздействие при более обширном поражении печени, а также пожилым пациентам и больным с выраженной сопутствующей патологией [26]. Брахитерапия также имеет некоторые преимущества над химиоэмболизацией (процедура допустима при более крупных очагах — до 13,5 см), при этом не отмечено локальных рецидивов при достижении минимальной лучевой дозы в 20,4 Гр [27].

Продвинутая стадия

К продвинутой стадии относят пациентов в случае выявления сосудистой инвазии или внепеченоч-ных метастазов при хорошем или удовлетворительном состоянии (ECOG 0—2), циррозе не выше стадии B по шкале Чайлда—Пью. Рак печени этой стадии выявляется в 40% случаях. Стандартом лечения является системная терапия. Единственный препарат, эффективность которого доказана, — сорафениб; его мишенями являются как клеточная пролиферация, так и ангиогенез. Медиана общей выживаемости составляет 10,7 мес, основными побочными эффектами являются диарея (39%), ладонно-подошвенный синдром (21%), астенизация (22%), подъем артериального давления (5%), кожная сыпь (16%) [28]; ряд авторов [29, 30] указывают также на высокую частоту сердечно-сосудистых осложнений: артериальная ги-пертензия отмечена у 23,4% больных, более чем у 40% пациентов выявлены признаки ишемии миокарда на ЭКГ, у 18% наблюдались симптомы ишемии. Рекомендуемая доза препарата — 400 мг 2 раза в день, однако для некоторых пациентов, нечувствительных к стандартному режиму лечения, возможен трехкратный прием сорафениба [31].

Препаратов второй линии с доказанной эффективностью в настоящее время не существует, при прогрессировании на фоне сорафениба возможно включение больных в исследование или поддерживающая терапия.

Больным с сосудистой инвазией, тромбозом воротной вены без внепеченочных проявлений хорошей альтернативой сорафенибу является радиоэмболизация печеночной артерии [32, 33]: медиана

времени достигает 10 мес, а при циррозе стадии А по шкале Чайлда—Пью — 13,8 мес.

Дополнительно изучается роль радиоэмболиза-ции в лечении больных ГЦР продвинутой стадии, осуществляемой перед назначением сорафениба [34]. Профиль токсичности в группах сорафениба и комбинированной терапии был сходным, радио-эмболизация не увеличила частоту и степень побочных эффектов, ожидаются сообщения о влиянии на отдаленные результаты.

Кроме того, ряд хирургов стоит на позиции, что больным ГЦР с сосудистой инвазией при технической возможности и функциональной переносимости резекции печени показана операция: медиана составила 19 мес, послеоперационная летальность — 5,7% [35]. Не являются исключением и больные с опухолевым тромбозом нижней полой вены: в случае операции (п=13) медиана составила 18,2 мес — такие результаты недостижимы при консервативных методах лечения [36]. Аналогичные результаты (медиана продолжительности жизни в группе из 25 больных с тромбозом нижней полой вены/правого предсердия составила 19 мес) представлены в другом исследовании [37].

Терминальная стадия

В терминальной стадии диагноз рака печени устанавливается у 10% больных, у пациентов отмечается наличие цирроза стадии С по шкале Чайлда—Пью, ECOG более 2. Стандартной терапией является поддерживающая, симптоматическая. Однако при опухоли, соответствующей ранней стадии (не более 5 см, не более 2 узлов), возможно выполнение трансплантации печени, при этом медиана продолжительности жизни достигает 3 лет, 5-летняя выживаемость — 40% [24].

Заключение

Таким образом, в лечении больных гепатоцел-люлярным раком следует опираться на классификацию В^С, но не стоит забывать, что в ряде случаев возможно отступление от четкого алгоритма, предложенного барселонской классификацией. Решение должно быть основано на мнении разных специалистов: хирурга, рентгенолога, интервенционного рентгенолога, химиотерапевта и лучевого терапевта. В первую очередь необходимо рассматривать возможность трансплантации или резекции печени, локальной деструкции опухоли. При необходимости трансплантации, но отсутствии донорского органа следует рассмотреть альтернативный вариант (трансплантация от живого донора) или bridge-терапию. Целесообразно вернуться к вопросу резекции или трансплантации печени в случае успешной противоопухолевой терапии у больных с первоначально неоперабельной опухолью.

Литература

1. Лукьянченко А.Б., Медведева Б.М. Современная тактика распознавания новообразований печени. М.: Практическая медицина; 2015.

2. Stockmann M., Lock J.F., Malinowski M. et al. The LiMAx test: a new liver function test for predicting postoperative outcome in liver surgery. HPB. 2010; 12: 139-46.

3. Bruix J., Sherman M. Management of hepatocellular carcinoma: an apdate. Hepatology. 2011; 53 (3): 1020-2.

4. Liu P.H., Lee Y.H., Hsu C.Y. et al. Surgical resection is better than transarterial chemoembolization for hepatocellular carcinoma beyond Milan criteria independent of performance status. J. Gastrointest. Surg. 2014; 18: 1623-31.

5. Makuuchi M., Sano K. The surgical approach to HCC: our progress and results in Japan. Liver Transpl. 2004; 10: S46-S52.

6. Wakai T., Shirai Y., Sakata J. et al. Anatomic resection independently improves longterm survival in patients with T1-T2 hepatocellular carcinoma. Ann. Surg. Oncol. 2007; 14: 1356-65.

7. Ye J.Z., Miao Z.G., Wu F.X. et al. Recurrence after anatomic resection versus nonanatomic resection for hepatocellular carcinoma: a meta-analysis. Asian Pac. J. CancerPrev. 2012; 13 (5): 1771-7.

8. Eltawil K.M., Kidd M., Giovinazzo F. et al. Differentiating of impact of anatomic and non-anatomic liver resection on early recurrence in patients with hepatocellular carcinoma. World J. Surg. Oncol. 2010; 8: 43.

9. Okamura Y., Ito T., Sugiura T. et al. Anatomic versus nonanatomic hepatectomy for a solitary hepatocellular carcinoma. A case-controlled study with propensity score matching. J. Gastrointest. Surg. 2014; 18: 1994-2002.

10. Cucchetti A., Piscaglia F., Cescon M. et al. Cost-effectivness of hepatic resection versus percutaneous radiofrequency ablation for early hepatocellular carcinoma. J. Hepatol. 2013; 59: 300-7.

11. Mazzaferro V., Regalia E., Doci R. et al. Liver transplantation for the treatment of small hepatocellular carcinomas in patients with cirrhosis. N. Engl. J. Med. 1996; 334: 693-9.

12. Zarrinpar A., Kaldas F., Busuttil R.W. et al. Liver transplantation for hepatocellular carcinoma: an update. Hepatobiliary Pancreat. Dis. Int. 2011; 3: 234-42.

13. Chapman W.C., Majella Doyle M.B., Stuart J.E. et al. Outcomes of neoadjuvant transarterial chemoembolization to downstage hepato-cellular carcinoma before liver transplantation. Ann. Surg. 2008; 248: 617-25.

14. Cillo U., Vitale A., Grigoletto F. et al. Intentio-to-treat analysis of liver transplantation in selected, aggressively treated HCC patients, exceeding the Milan criteria. Am. J. Transplant. 2007; 7: 972-81.

15. De Luna W., Sze D.Y., Ahmed A. et al. Transarterial chemoinfu-sion for hepatocellular carcinoma as downstaging therapy and a bridge toward liver transplantation. Am. J. Transplant. 2009; 9: 1158-68.

16. Allard M.A., Sebagh M., Ruiz A. et al. Does pathological response after transarterial chemoembolization for hepatocellular carcinoma in cirrhotic patients with cirrhosis predict outcome after liver resection or transplantation? Hepatology. 2015; 63 (1): 83-92.

17. Pompili M., Francica G., Ponziani F.R. et al. Bridging and down-staging treatments for hepatocellular carcinoma in patients on the waiting list for liver transplantation. World J. Gastroenterol. 2013; 19 (43): 7515-30.

18. Bruix J., Takayama T., Mazzaferro V. et al. Adjuvant sorafenib for hepatocellular carcinoma after resection or ablation (STORM): a phase 3, randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet. 2015; 16 (13): 1344-54.

19. Burrel M., Reig M., Forner A. et al. Survival of patients with hepa-tocellular carcinoma treated by transarterial chemoembolization (TACE) using Drug Eluting Beads. Implication of clinical practice and trial design. J. Hepatol. 2012; 56: 1330-5.

20. Golfieri R., Renzulli, M., Mosconi C. et al. Hepatocellular carcinoma responding to superselective transarterial chemoembolization: an issue of nodule dimension? J. Vasc. Intervent. Radiol. 2013; 24: 509-17.

21. Kadalayil L., Benini R., Pallan L. et al. A simple prognostic scoring system for patients receiving transarterial embolisation for hepato-cellular carcinoma. Ann. Oncol. 2013; 24: 2565-70.

22. Hucke F., Sieghart W, Pinter M. et al. The ART-strategy: sequential assessment of the ART score predicts outcome of patients with hepatocellular carcinoma re-treated with TACE. J. Hepatol. 2014; 60: 118-26.

23. Bolondi L., Burroughs A., Dufour J.-F. et al. Heterogenety of patients with intermediate (BCLC B) hepatocellular carcinoma: proposal for a subclassification to facilitate treatment decisions. Semin. Liver Dis. 2012; 32 (4): 348-59.

24. Yin L., Li H., Li A.J. et al. Partial hepatectomy vs. transcatheter chemoembolisation for resectable multiple hepatocellular carcinoma beyond Milan criteria: a RCT. J. Hepatol. 2014; 61: 82-8.

25. Llovet J.M., Ducreux M., Lencioni R. et al. EASL-EORTC clinical practice guidelines: management of hepatocellular carcinoma. J. Hepatol. 2012; 56 (4): 908-43.

26. Salem R., Lewandowski R.J., Kulik L. et al. Radioembolization results in longer time-to-progression and reduced toxicity compared

with chemoembolization in patients with hepatocellular carcinoma. Gastroenterology. 2011; 140: 497-507.

27. Mohnike K., Wieners G., Schwarts F. et al. Computed tomography-guided high-dose-rate brachytherapy in hepatocellular carcinoma: safety, efficacy, an effect on survival. Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 2010; 78 (1): 172-9.

28. Llovet J.M., Ricci S., Mazzaferro V. et al. Sorafenib in advanced hepatocellular carcinoma. N. Engl. J. Med. 2008; 359 (4): 378-90.

29. Schmidinger M., Zielinski C.C., Vogl U.M. et al. Cardiac toxicity of sunitinib and sorafenib in patients with metastatic renal cell carcinoma. J. Clin. Oncol. 2008; 26: 5204-12.

30. Wu S., Chen J.J., Kudelka A. et al. Incidence and risk of hypertension with sorafenib in patients with cancer: a systematic review and meta-analysis. Lancet Oncol. 2008; 9 (2): 117-23.

31. Hornecker M., Blanchet B., Billemont B. et al. Saturable absorption of sorafenib in patients with solid tumors: a population model. Invest. New Drugs. 2012; 30 (5): 1991-2000.

32. Memon K., Kulik L., Lewandowski R.J. et al. Radioembolization for hepatocellular carcinoma with portal vein thrombosis: impact of liver function on systemic treatment options at disease progression. J. Hepatol. 2013; 58 (1): 73-80.

33. Sangro B., Carpanese L., Cianni R. et al. Survival after Yttrium-90 resin microsphere radioembolization of hepatocellular carcinoma across Barselona Clinic Liver Cancer stages: a European evaluation. Hepatology. 2011; 54: 868-78.

34. Ricke J., Bulla K., Kolligs F. et al. Safety and toxicity of radioem-bolization plus Sorafenib in advanced hepatocellular carcinoma: analysis of the European multicentre trial SORAMIC. Liver Int. 2015; 35 (2): 620-6.

35. Faber W., Stockmann M., Kruschke J.E. et al. Implication of microscopic and macroscopic vascular invasion for liver resection in patients with hepatocellular carcinoma. Dig. Surg. 2014; 31: 204-9.

36. Li A.J., Zhou W.P., Lin C. et al. Surgical treatment of hepatocellu-lar carcinoma with inferior vena cava tumor thrombus: a new classification for surgical guidance. HBPD Int. 2013; 12 (3): 263-9.

37. Wang Y., Yuan L., Ge R.L. et al. Surgical benefit of treatment for hepatocellular carcinoma with inferior vena cava/right atrium tumor thrombus: results of retrospective cohort study. Ann. Surg. Oncol. 2013. 20: 914-22.

38. Yau T., Tang V.Y.F., Yao T.J. et al. Development of Hong Kong liver cancer staging system with treatment stratification for patients with hepatocellular carcinoma. Gastroenterology. 2014; 146: 1691-700.

References

1. Luk'yanchenko A.B., Medvedeva B.M. The modern tactics of recognition of liver tumors. Moscow: Prakticheskaya meditsina; 2015 (in Russ.).

2. Stockmann M., Lock J.F., Malinowski M. et al. The LiMAx test: a new liver function test for predicting postoperative outcome in liver surgery. HPB. 2010; 12: 139-46.

3. Bruix J., Sherman M. Management of hepatocellular carcinoma: an apdate. Hepatology. 2011; 53 (3): 1020-2.

4. Liu P.H., Lee Y.H., Hsu C.Y. et al. Surgical resection is better than transarterial chemoembolization for hepatocellular carcinoma beyond Milan criteria independent of performance status. J. Gastrointest. Surg. 2014; 18: 1623-31.

5. Makuuchi M., Sano K. The surgical approach to HCC: our progress and results in Japan. Liver Transpl. 2004; 10: S46-S52.

6. Wakai T., Shirai Y., Sakata J. et al. Anatomic resection independently improves longterm survival in patients with T1-T2 hepatocellular carcinoma. Ann. Surg. Oncol. 2007; 14: 1356-65.

7. Ye J.Z., Miao Z.G., Wu F.X. et al. Recurrence after anatomic resection versus nonanatomic resection for hepatocellular carcinoma: a meta-analysis. Asian Pac. J. Cancer Prev. 2012; 13 (5): 1771-7.

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

8. Eltawil K.M., Kidd M., Giovinazzo F. et al. Differentiating of impact of anatomic and non-anatomic liver resection on early recurrence in patients with hepatocellular carcinoma. World J. Surg. Oncol. 2010; 8: 43.

9. Okamura Y., Ito T., Sugiura T. et al. Anatomic versus nonanatomic hepatectomy for a solitary hepatocellular carcinoma. A case-controlled study with propensity score matching. J. Gastrointest. Surg. 2014; 18: 1994-2002.

10. Cucchetti A., Piscaglia F., Cescon M. et al. Cost-effectivness of hepatic resection versus percutaneous radiofrequency ablation for early hepatocellular carcinoma. J. Hepatol. 2013; 59: 300-7.

11. Mazzaferro V., Regalia E., Doci R. et al. Liver transplantation for the treatment of small hepatocellular carcinomas in patients with cirrhosis. N. Engl. J. Med. 1996; 334: 693-9.

12. Zarrinpar A., Kaldas F., Busuttil R.W. et al. Liver transplantation for hepatocellular carcinoma: an update. Hepatobiliary Pancreat. Dis. Int. 2011; 3: 234-42.

13. Chapman W.C., Majella Doyle M.B., Stuart J.E. et al. Outcomes of neoadjuvant transarterial chemoembolization to downstage hepato-cellular carcinoma before liver transplantation. Ann. Surg. 2008; 248: 617-25.

14. Cillo U., Vitale A., Grigoletto F. et al. Intentio-to-treat analysis of liver transplantation in selected, aggressively treated HCC patients, exceeding the Milan criteria. Am. J. Transplant. 2007; 7: 972—81.

15. De Luna W., Sze D.Y., Ahmed A. et al. Transarterial chemoinfusion for hepatocellular carcinoma as downstaging therapy and a bridge toward liver transplantation. Am. J. Transplant. 2009; 9: 1158—68.

16. Allard M.A., Sebagh M., Ruiz A. et al. Does pathological response after transarterial chemoembolization for hepatocellular carcinoma in cirrhotic patients with cirrhosis predict outcome after liver resection or transplantation? Hepatology. 2015; 63 (1): 83—92.

17. Pompili M., Francica G., Ponziani F.R. et al. Bridging and down-staging treatments for hepatocellular carcinoma in patients on the waiting list for liver transplantation. World J. Gastroenterol. 2013; 19 (43): 7515-30.

18. Bruix J., Takayama T., Mazzaferro V. et al. Adjuvant sorafenib for hepatocellular carcinoma after resection or ablation (STORM): a phase 3, randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet. 2015; 16 (13): 1344-54.

19. Burrel M., Reig M., Forner A. et al. Survival of patients with hepa-tocellular carcinoma treated by transarterial chemoembolization (TACE) using Drug Eluting Beads. Implication of clinical practice and trial design. J. Hepatol. 2012; 56: 1330-5.

20. Golfieri R., Renzulli, M., Mosconi C. et al. Hepatocellular carcinoma responding to superselective transarterial chemoembolization: an issue of nodule dimension? J. Vasc. Intervent. Radiol. 2013; 24: 509-17.

21. Kadalayil L., Benini R., Pallan L. et al. A simple prognostic scoring system for patients receiving transarterial embolisation for hepato-cellular carcinoma. Ann. Oncol. 2013; 24: 2565-70.

22. Hucke F., Sieghart W., Pinter M. et al. The ART-strategy: sequential assessment of the ART score predicts outcome of patients with hepatocellular carcinoma re-treated with TACE. J. Hepatol. 2014; 60: 118-26.

23. Bolondi L., Burroughs A., Dufour J.-F. et al. Heterogenety of patients with intermediate (BCLC B) hepatocellular carcinoma: proposal for a subclassification to facilitate treatment decisions. Semin. Liver Dis. 2012; 32 (4): 348-59.

24. Yin L., Li H., Li A.J. et al. Partial hepatectomy vs. transcatheter chemoembolisation for resectable multiple hepatocellular carcinoma beyond Milan criteria: a RCT. J. Hepatol. 2014; 61: 82-8.

25. Llovet J.M., Ducreux M., Lencioni R. et al. EASL-EORTC clinical practice guidelines: management of hepatocellular carcinoma. J. Hepatol. 2012; 56 (4): 908-43.

26. Salem R., Lewandowski R.J., Kulik L. et al. Radioembolization results in longer time-to-progression and reduced toxicity compared with chemoembolization in patients with hepatocellular carcinoma. Gastroenterology. 2011; 140: 497-507.