CC BY
17
не работающих было 28 (71,7 %), инвалидов и пенсионеров - по 1 (2,6%) человеку (рис. 3).
Рисунок 3. Социальная структура больных
При изучении эпидемиологического анамнеза выяснены следующие вероятные пути заражения: инъекционный путь - 30 случаев (78%), половой путь - 7 (18%), у 2 (4%) пациентов путь заражения не был установлен (рис. 4).
Рисунок 4. Пути заражения ВИЧ-инфекцией
Из числа обследуемых умерли в больнице -32 (82%) больных, на дому - 7 (18%) пациентов. Стаж ВИЧ-инфекции (с момента установления диагноза до наступления летального исхода) составил 4,9±2,4 лет. Серологические маркеры хронических вирусных гепатитов выявлены у 33 (84,6%) больных; чаще диагностирован хронический гепатит С - у 17 (43,6%) человек, микст-гепатит В+С - у 3 (7,7%) пациентов. Изучено распределение больных в зависимости от этиологии циррозов. Цирроз печени в исходе гепатита С диагностирован у 17 (43,6%) человек, в исходе гепатита сочетанного генеза - у 16 (41%) пациентов: гепатит С + алкогольный - 13 (33,3%) больных, микст-гепатит В+С - у 3 (7,7%) пациентов. У 5 (12,8%) человек цирроз печени расценен как токсический (алкогольный) и у 1 (2,6 %) больного этиология цирроза не была уточнена (рис. 5).
Рисунок 5. Этиология цирроза печени у больных с ВИЧ-инфекцией
Летальный исход при циррозе печени был обусловлен декомпенсацией заболевания: от про-грессирования печеночной энцефалопатии погибло 27 (69,2%) больных, от кровотечения из вари-козно расширенных вен пищевода - 12 (30,8%) человек.
Таким образом, среди ВИЧ-инфицированных с летальным исходом, обусловленным декомпенсацией цирроза печени, преобладали мужчины трудоспособного возраста; жители городов, не работающие. Наиболее частый путь инфицирования - инъекционный, что, вероятно, сопровождалось одновременным заражением вирусным гепатитом и ВИЧ-инфекцией. Наиболее частой причиной цирроза печени является вирусный гепатит С и гепатит сочетанной этиологии.
Список литературы:
1. Покровский В.В. ВИЧ/СПИД в России: ситуация и прогноз //Эпидемиология и инфекционные болезни. - 2008. -№ 3.—С. 3-6.
2. Obel, N. Impact of Non-HIV and HIV Risk Factors on Survival in HIV-Infected Patients on HAART: A Population-Based Nationwide Cohort Study/N.Obel, L.H.Omland, G.Kronborg, C.S.Larsen, C.Pedersen, G.Pedersen, H.T.S0rensen, J.Gerstoft //PLoS One.— 2011.— Vol. 6 (7).— Р. 22698. Published online 2011 July 25. doi: 10.1371/journal.pone.0022698.
3. Гепатит С и ВИЧ-инфекция: тактика ведения пациентов с сочетанной инфекцией. Клинический протокол для Европейского региона ВОЗ.
4. Вирусные гепатиты в Российской Федерации. Аналитический обзор. 8 выпуск /под ред. В.И.Покровского, А.Б.Жебруна. - СПб.: ФБУН НИИЭМ имени Пастера, 2011. - 116 с.
5. Weis, N. Impact of Hepatitis C Virus Coin-fection on Response to Highly Active Antiretroviral Therapy and Outcome in HIV-Infected Individuals: A Nationwide Cohort Study/N. Weis, B.0. Lindhardt, G. Kronborg, А-Brit E. Hansen, A.L. Laursen, P.B. Christensen, Н. Nielsen, А. M0ller, Н.Т. S0rensen, N. Obel//Clin. Infect. Dis.— 2006.— Vol. 42 (10).— Р. 1481-1487.
ФАКТОРНЫЙ АНАЛИЗ ПРЕКОНЦЕПТИВНЫХ ПЕРЕМЕННЫХ У ДЕТЕЙ И ПОДРОСТКОВ С
ЛИМФОМОЙ ХОДЖКИНА_
Кулева Светлана Александровна,
доктор медицинских наук, заведующая отделением химиотерапии и комбинированного лечения
злокачественных опухолей у детей, ведущий научный сотрудник научного отдела инновационных методов
терапевтической онкологии и реабилитации, профессор учебно-методического отдела НМИЦ онкологии им. Н.Н.Петрова
Минздрава России, г. Санкт-Петербург Курочкина Дарья Николаевна, врач онколог дневного стационара ГБУЗ «Санкт-Петербургский клинический научно-практический центр специализированных видов медицинской помощи (онкологический)», г. Санкт-Петербург Иванова Светлана Вячеславовна, кандидат медицинских наук, врач - детский онколог отделения химиотерапии и комбинированного лечения злокачественных опухолей у детей ФГБУ "НМИЦ онкологии им. Н.Н. Петрова"
МЗ РФ, г. Санкт-Петербург
THE FACTORIAL ANALYSIS OF PRECONCEPTIONAL VARIABLES IN CHILDREN AND TEENAGERS WITH HODGKIN'S LYMPHOMA
Kulyova Svetlana,
PhD, Head of the Children's department of N.N. Petrov National Research Center of Oncology, St-Petersburg
Kurochkina Darya,
Oncologist of the Saint Petersburg Clinical Scientific and Practice Center of specializing types medical care (oncology), St-Petersburg
Ivanova Svetlana, PhD, oncopediatrist of the Children's department of N.N. Petrov National Research Center of Oncology, St-Petersburg
АННОТАЦИЯ.
Актуальность. Все работы, посвященные оценке гонадотоксичности после противоопухолевого лечения лимфомы Ходжкина (ЛХ), сводятся, в основном, к сравнительному анализу между схемами терапии, маркерам гипофункции гонад и методам возможной профилактики этого состояния. И до сих пор не проведена серьезная статистическая обработка с определением факторных нагрузок переменных, ведущих к инфертильности.
Цель исследования: разработка оптимизационной модели влияния факторов риска на фертильность больных лимфомой Ходжкина после проведения им в детском и подростковом возрасте риск-адаптированной терапии.
Материал и методы. В исследование включены сведения о 52 пациентах, излеченных в детском возрасте от ЛХ. Терапия проводилась по риск-адаптированнм протоколам DAL-HD и СПбЛХ. Овариаль-ный резерв оценивался с помощью маркеров фертильности: антимюллерового гормона, ингибина В, фолликулостимулирующего, лютеинизирующего гормонов и эстрадиола. Влияние детерминант на фер-тильность пациентов в отдаленном после лечения периоде изучалось с помощью факторного анализа методом главных компонент.
Результаты. Факторный анализ с использованием главных компонент и метода нормализованного воримакса показал, что фактор 1 теснее всего связан с 3 -ей группой риска при стратификации пациента (факторная нагрузка 0,86), кумулятивными дозами циклофосфамида > 2 г/м2 (факторная нагрузка 0,93) и прокарбазина > 3 г/м2 (факторная нагрузка 0,76); фактор 2 - с возрастом > 12 лет (факторная нагрузка 0,72) и программой DAL-HD (факторная нагрузка 0,81). Фактор 1 составлял 41,6% общей дисперсии, фактор 2 - 30,1%. В итоге, два выявленных фактора объясняют 71,7 % всей дисперсии (все остальное приходится на неучтенные факторы). В практической работе можно ограничиться несколькими прекон-цептивными переменными риска. Для этого, используя критерий «каменистой осыпи», был построен график значений, согласно которому лишь две детерминанты дают собственные значения больше 1, т.е. выделяют дисперсию, эквивалентную дисперсии одной переменной. Следовательно, можно теоретически ограничиться двумя главными компонентами.
Заключение. Оценка прогностических возможностей статистико-математического анализа позволяет предсказывать и профилактировать неполноценность герминативной и эндокринной функций организма
ANNOTATION.
Background. All studies devoted to gonadotoxicity of chemo-radiotherapy for Hodgkin's lymphoma (HL) come down, generally to comparative analysis between regimens, gonadal hypofunction and prevention of the toxicity. And still serious statistical processing with definition of factorial variables conducting to fertility is not carried out.
The aim of the study is development of optimizing model of risk factors influence on fertility in patients with Hodgkin's lymphoma after risk - the adapted therapy.
Material and methods. The research included the data of 52 patients treated from childhood HL. They received risk - adapted protocols DAL-HD and SPbHL. Ovarian reserved markers as Anti-Mullerian hormone, Inhibin B, Follicle-stimulating hormone, Luteinizing hormone, and Estradiol were assayed. Influence of factors on fertility of patients in follow-up was studied by means of the factorial analysis by method main a component.
Results. The factorial analysis with use main a component and a method of the normalized vorimax showed that the factor 1 is most closely connected with the unfavorable risk group (factorial loading 0.86), cumulative doses of a cyclophosphamide > 2 g/m2 (factorial loading 0.93) and procarbazine > 3 g/m2 (factorial loading 0.76); a factor 2 - with age > 12 years (factorial loading 0.72) and the DAL-HD program (factorial loading 0.81). The factor 1 made 41.6% of the general dispersion, a factor of 2 - 30.1%. As a result, two factors explain 71.7% of all dispersion (all the rest is the share of unaccounted factors). In practice it is possible to be limited to several preconceptional variables of risk. For this purpose, using criterion of "a stony talus", the schedule of values according to which only two determinants give own values more than 1 was constructed, i.e. allocate the dispersion equivalent to dispersion of one variable. Therefore, it is possible to be limited to two main components theoretically.
Ключевые слова: дети, подростки, лимфома Ходжкина, риск-адаптированная терапия, преконцеп-тивные факторы, гонадотоксичность.
Keywords: children, teenagers, Hodgkin's lymphoma, risk - adapted therapy, preconceptional variables, gonadotoxicity.
АКТУАЛЬНОСТЬ. Лимфома Ходжкина (ЛХ) - высокозлокачественное заболевание лим-фоидной ткани, поражающее все возрастные группы населения. Эффективность химиотерапии при ЛХ достаточно высока. Общая 5-летняя выживаемость больных при применении современных методов лечения достигает 98% [1]. Лимфома Ходж-кина стала первым онкологическим заболеванием, при котором выявилась возможность полного излечения большей части больных, что сделало эту опухоль уникальной моделью для изучения отдаленных последствий противоопухолевого лечения [2]. Эти пациенты растут, получают образование, работают, создают семьи и, разумеется, стараются реализовать себя в репродуктивной сфере, поэтому на первый план выходят вопросы качества жизни онкологических больных и отдаленные последствия противоопухолевой терапии [3]. Оптимальным решением в лечении лимфомы Ходжкина у детей является создание программных режимов, которые при высокой эффективности не будут иметь отдаленные последствия. Однако, несмотря на растущее понимание биологии рака и выявление молекулярных мишеней, специфичных для злокачественной клетки, концепция таргетной терапии, влияющей только на злокачественный клон и не повреждающей нормальные ткани, остается в клинической практике, скорее, исключением, чем правилом, и большинство излеченных от лимфомы Ходжкина в детстве, по-прежнему, подвергаются повышенному риску токсичности, включая гона-дотоксичность [4]. Снизить этот риск позволяют попытки отказа от лучевой терапии, применения алкилирующих агентов (циклофосфамида, прокар-базина) в схемах химиотерапии, адаптация лече-
ния на основании объективного ответа на химиотерапию [5]. Все работы, посвященные оценке го-надотоксичности и фертильности после противоопухолевого лечения ЛХ, сводятся, в основном, к сравнительному анализу между схемами терапии, маркерам гипофункции гонад и методам возможной профилактики этого состояния [6]. В исследованиях не затрагиваются вопросы о кумулятивной нагрузке цитостатиками, режимах облучения и т.д. В настоящей работе проведена попытка выделения и ранжирования факторов риска снижения фер-тильности у детей и подростков с лимфомой Ход-жкина после риск-адаптированного лечения с учетом их факторных нагрузок.
ЦЕЛЬ. Разработка оптимизационной модели влияния факторов риска на фертильность больных лимфомой Ходжкина после проведения им в детском и подростковом возрасте риск-адаптированной терапии.
МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ. У 52 пациентов, в детстве переболевших лимфомой Ходжкина, удалось оценить фертильность. В этой группе мужчин оказалось 23 (44,2%), женщин - 29 (55,8%), соотношение по полу составило 1:1 (табл. 1).
Средний возраст на момент лечения составил 13 лет (табл. 1). У большинства больных были диагностированы локальные стадии заболевания (33 человека или 63,5%). В группу благоприятного прогноза были стратифицированы 11 больных (21,9%), в среднюю группу - 24 (46,6%), в группу неблагоприятного прогноза - 17 детей (32,7%). Лучевая терапия лимфоколлекторов ниже диафрагмы проведены 21 пациенту (40,4%) из этой группы (табл. 1).
Таблица 1. Общая характеристика пациентов (n=52)
Характеристика пациентов Абс. число %
Возраст на момент лечения Средний возраст ± среднее квадратичное отклонение Медиана [интерквартильный размах] 13 ± 2,4 14 [13; 15]
Возраст на момент обследования Средний возраст ± среднее квадратичное отклонение Медиана [интерквартильный размах] 2 21 2 ± 6 16; 28]
Пол Мужской Женский 23 29 44,2 55,8
Стадия заболевания Ш Ш-ГУ 33 19 63,5 36,5
Группа риска 1 2 3 11 24 17 21,9 46.6 32.7
Лучевая терапия ниже диафрагмы Проводилась 21 31 40,4 59,6
Не проводилась
Период наблюдения Средний возраст ± среднее квадратичное отклонение Медиана [интерквартильный размах] 8,5 ± 6 7 [2,6; 13,4]
Дети в семье да нет 14 38 27 73
Лечение всех пациентов осуществлялось по двум риск-адаптированным протоколам DAL-HD ([D]eutsche [Arbeitsgemeinschaft fur
[L]eukaemieforschung und Bechendlung im Kindesalter - Немецкая рабочая группа по изучению и лечению лейкемий у детей) и оригинальному протоколу СПбЛХ, разработанному Санкт-Петербургской группой ученых (([С]анкт-[П]етербургская группа по изучению лечения [л]имфомы [Х]оджкина у детей) [7].
Отличия в программах лечения заключались в системе стратификации и, соответственно, в стратификационных дефинициях, схемах полихимиотерапии и дизайне консолидирующей лучевой терапии. Для стратификации в протоколе DAL-HD использованы данные о стадии и общих симптомах заболевания [1], в протоколе СПбЛХ - прогностический индекс (ПИ), являющийся арифметической суммой числа неблагоприятных прогностических факторов (возраст больного 11 лет и старше; наличие общих симптомов; биологической активности процесса; размеры наибольшего
конгломерата лимфатических узлов 5 см и более и/или медиастинально-торакальный индекс более 0,33; стадия или наличие любого экстрано-дального поражения (Е); морфологический вариант лимфоидного истощения) [7]. Схемами DAL-HD были OPPA ([O]ncovin, [P]rocarbazine, [P]rednisolone, [A]driamycin) - онковин, прокарба-зин, преднизолон, адриамицин)/OEPA ([O]ncovin, [E]toposide, [P]rednisolone, [A]driamycin - лнковин, этопозид, преднизолон, адриамицин) и COPP ([C]yclophosphamide, [O]ncovin, [P]rocarbazine, [P]rednisolone - циклофосфамид, онковин, прокарбазин, преднизолон), СПбЛХ -'УВ'УР ([V]inblastine, [B]leomycin, [V]epeside, [P]rednisolone - винбластин, блеомицин, вепезид, преднизолон) и ABVD ([A]driamyсin, [В]1еотусщ [V]inblastine, [D]aсarbazine - адриамицин, блеоми-цин, винбластин, дакарбазин).
Средний период наблюдения за больными составил 8,5 лет, медиана наблюдения - 7 [2,6; 13,4] (рис. 1).
24
22
20
1B
ГС 16
S
X
0 сГ 14
2
С ю 12
ш
X 10
с!
О S B
Œ
0 6
1_
4
2
0
-2
° Median = 7,4222 □ 25%-75% = (2,6, 13,4403)
Рис. 1. Среднее значение и количественные границы периода наблюдения за пациентами
С целью оценки овариального резерва у выживших пациентов в исследовании было использовано определение маркеров фертильности анти-мюллерового гормона (АМГ) методом иммуно-ферментного анализа (AMG Gen II ELISA производства Beckman Coulter, Inc. USA), ингиби-на В (ИВ) с помощью тест-систем ELISA (США), а
также фолликулостимулирующего, лютеинизиру-ющего гормонов (ФСГ и ЛГ) и эстрадиола в сыворотке крови с использованием метода ИФА.
Статистический анализ данных проводился с применением пакета программ Statistica Version 10 (StatSoft, USA). Для нормально распределенных признаков описательная статистика представлена в
Евразийский Союз Ученых (ЕСУ) # 4 (61), 2019 виде средних значений (М) ± среднее квадратиче-ское отклонение; при распределении, отличающимся от нормального, - в виде медианы и интер-квартильного размаха (25-й и 75-й процентили). Сравнение частот проведено при помощи критерия х2 и точного критерия Фишера, различия считали достоверными при p < 0,05. Соотношение между исходными и характерными детерминантами и их влияние на фертильность пациентов в отдаленном после лечения периоде изучалось с помощью факторного анализа методом главных компонент с последующим Varimax normalized вращением. Наглядная интерпретация факторных нагрузок была представлена рисунками. В качестве значимых для интерпретации принимались факторные нагрузки > 0,7 [8]. В исследовании был
В программе БЛЬ-ИБ гонадотоксичным действием обладали прокарбазин и циклофосфамид. Их дозы колебались от 3 до 8,7 г/м2 для прокарба-зина и от 2 до 3 г/м2 для ЦФ. Среди использованных препаратов в оригинальном протоколе СПбЛХ на функцию гонад влияли дакарбазин и
проведен ROC анализ (Receiver Operator Characteristic - операционная характеристика приемника) с использованием статистического пакета программ для биомедицинских наук «Medcalc», версия 12.2.1.0. Для количественной оценки характеристических ROC кривых рассчитывается площадь под ROC кривыми (AUC - Area Under Curve) и сравнение значений с опытными шкалами [9].
РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ. В табл. 2 представлена характеристика пациентов в зависимости от проводившейся программы лечения.
Согласно программе DAL-HD было пролечено 14 (26,9%) человек, согласно СПбЛХ - 38 (73,1%). Группы больных не отличались существенно по полу, возрасту, стадии заболевания (табл. 2).
винбластин. Кумулятивные дозы их также зависели от группы риска, в которую стратифицирован пациент, и ранжировались от 1,5 до 2,25 г/м2 для дакарбазина и от 24 до 72 мг/м2 для винбластина.
Гормональный статус пациентов, излеченных от ЛХ, представлен в табл. 3.
Таблица 2. Характеристика пациентов в зависимости от программы лечения
Характеристика пациентов DAL-HD (n=14) СПбЛХ (n= 38) Р
Абс. число % Абс. число %
Возраст на момент лечения
Средний возраст ± среднее квад- 11 ± 3 13 ± 2
ратичное отклонение Медиана
[интерквартильный размах] 14 [12; 14] 14 [13; 15] -
Пол
Мальчики 6 42,9 17 44,7 0,94
Девочки 8 57,1 21 55,3 0,93
Стадия заболевания
I 2 14,3 1 2,6 -
II 8 57,1 22 57,9 0,97
III 3 21,4 9 23,7 0,93
IV 1 7,1 6 15,8 -
Группа риска 1 6 42,9 5 13,2 0,28
2 1 7,1 23 60,5 -
3 7 50 10 26,3 0,32
Лучевая терапия ниже диафрагмы Проводилась Не проводилась 10 4 71,4 28,6 14 24 36,8 63,2 0,09 0,19
Период наблюдения
Средний возраст ± среднее квад-
ратичное отклонение 17 ± 2 5 ± 3
Медиана [интерквартильный размах] 17 [15; 18] 3 [1,5; 9]
Дети в семье
да 6 42,9 8 21,1 0,38
нет 8 57,1 30 78,9 0,21
36_Евразийский Союз Ученых (ЕСУ) #4 (61), 2019
Таблица 3. Значения гормонального статуса у пациентов, излеченных в детстве от ЛХ_
Гормон Диапазон Среднее значение ± среднее квадратичное отклонение Медиана [интерквар-тильный размах]
АМГ, нг/мл 0-8 2,6 ± 2 1,8 [1,2; 3,6]
ИВ, нг/мл 0-124,1 53,5 ± 27,1 50,7 [35,3; 71,5]
ФСГ, мМЕ/мл 0,88-97,6 16,3 ± 17,4 6,7 [3,8; 8,8]
ИВ/ФСГ, нг/мМЕ 0,02-1,53 0,25 ± 0,28 0,1 [0,08; 0,16]
ЛГ, мМЕ/мл 0,1-98,84 12,86 ± 12,26 6,4 [4,1; 9,9]
Эстрадиол, пг/мл 0-817,5 179,8 ± 162,1 90,42 [20,94; 236]
Уровень АМГ варьировал от 0 до 8 нг/мл, при этом его среднее значение составляло 2,6 ± 2 нг/мл, а медиана - 1,8 [1,2; 3,6] нг/мл. Эти же показатели для ИВ были равны 0-124,1 нг/мл, 53,5 ± 27,1 нг/мл и 50,7 [35,3; 71,5] нг/мл соответственно. Диапазон значений ФСГ составлял 0,88-97,6 мМЕ/мл, среднее значение - 16,3 ± 17,4 мМЕ/мл, а медиана - 6,7 [3,8; 8,8] мМЕ/мл. ЛГ был представлен в диапазоне от 0,1 до 9,84 мМЕ/мл со средним значением 12,86 ± 12,26 мМЕ/мл и медианой 6,4
1,6
1,4 1,2 1,0 0,8
[4,1; 9,9] мМЕ/мл. Значения эстрадиола были от 0 до 817,5 пг/мл, средний показатель - 179,8 ± 162,1 пг/мл, медиана - 90,42 [20,94; 236] пг/мл.
У мужчин также определялось отношение ин-гибина В к ФСГ (табл. 11). Диапазон этого значения варьировал от 0,02-1,53 нг/мМЕ, среднее значение - 0,25 ± 0,28 нг/мМЕ, медиана - 0,1 [0,08; 0,16] нг/мМЕ. На рис. 2 представлено графическое изображение этого отношения.
LU
О nR 0 0,6
m
s 0,4 0,2 0,0 -0,2
Рис. 2. Среднее значение и количественные границы соотношения ИВ к ФСГ
Угнетение фертильной функции отмечено у 6 (42,9%) обследованных, получивших лечение по протоколу DAL-HD, у 8 (57,1%) уровень половых гормонов был в пределах нормы. Гипофункция гонад была больше характерна для мужчин (5 человек или 35,7%), снижение овариального резерва зарегистрировано у одной пациентки (7,1%). Большинство обследованных состоят в браке, в 6 семьях есть дети, в 2 семьях по 2 детей.
Из 38 обследованных, леченных по оригинальному протоколу СПбЛХ, снижение фертиль-ной функции было выявлено у 5 (13,2%) пациентов: у 3 (7,9%) молодых мужчин и 2 (5,3%) женщин (при нормальном менструальном цикле). У остальных 33 (86,8%) пациентов нарушений фер-
тильной функции выявлено не было. В 9 (23,7%) семьях есть дети.
В настоящем исследовании был проведен ROC анализ с целью двоичного кодирования признаков. Наглядные характеристические кривые были построены для 9 детерминант, однако, только 6 преконцептивных факторов риска, играющих роль в развитии гипогонадизма, были выделены: возраст 12 лет и старше (р=0,0378), использование программы DAL-HD (р=0,0301), 3-я группа риска (группа неблагоприятного прогноза) при стратификации объема противоопухолевого лечения (р=0,0102), кумулятивная доза ЦФ 2 г/м2 и выше (р=0,0001), прокарбазина - 3 г/м2 и выше (р<0,0001), облучение лимфоколлекторов ниже диафрагмы (р=0,0017) (табл. 4).
Таблица 4. ROC анализ для выявления порогового значения категориальных переменных, влияющих на
фертильность пациентов
Признак AUC 95% доверительный интервал р
Возраст > 12 лет 0,716 0,574-0,833 0,0378
Программа БЛЬ-ИБ 0,681 0,537-0,803 0,0301
3-я группа риска 0,758 0,620-0,866 0,0102
Доза ЦФ > 2 г/м2 0,799 0,665-0,898 0,0001
Доза прокарбазина > 3 г/м2 0,833 0,703-0,922 < 0,0001
Облучение ниже диафрагмы 0,726 0,585-0,841 0,0017
Далее был проведен факторный анализ с использованием главных компонент и метода нормализованного воримакса, при этом получаем двумерный график нагрузок. Численно нагрузки визуализированы в табл. 5. В ней есть решение, которое можно интерпретировать по нагрузкам. Фактор 1 теснее всего связан с 3-ей группой риска при стратификации пациента (факторная нагрузка 0,86), кумулятивными дозами циклофосфамида > 2
г/м2 (факторная нагрузка 0,93) и прокарбазина > 3 г/м2 (факторная нагрузка 0,76); фактор 2 - с возрастом > 12 лет (факторная нагрузка 0,72) и программой БЛЬ-ИБ (факторная нагрузка 0,81). Фактор 1 составлял 41,6% общей дисперсии, фактор 2 - 30,1%. В итоге, два выявленных фактора объясняют 71,7 % всей дисперсии (все остальное приходится на неучтенные факторы).
Таблица 5. Факторные нагрузки после использования нормализованного во римакса
Параметр Фактор 1 Фактор 2
Возраст > 12 лет 0,156728 0,728164
3-я группа риска 0,855306 0,340245
Программа БЛЬ-ИБ -0,264117 0,807279
Доза ЦФ > 2 г/м2 0,931209 -0,143290
Доза прокарбазина > 3 г/м2 0,761303 -0,570531
Облучение ниже диафрагмы 0,472683 -0,399922
Объяснимая дисперсия 2,496031 1,803663
Доля дисперсии 0,416005 0,300611
В практической работе можно ограничиться несколькими преконцептивными переменными риска. Для этого, используя критерий «каменистой осыпи», построим график значений (рис. 3). В точках с координатами 1, 2 «осыпание» несколько замедляется, третья переменная незначительно 3,5
3,0
увеличивает долю общей дисперсии. Эти же две детерминанты дают собственные значения больше 1, т.е. выделяют дисперсию, эквивалентную дисперсии одной переменной. Следовательно, можно теоретически ограничиться двумя переменными (двумя главными компонентами).
s 2,5
s
о
Œ
CD 2,0
с
о
к с о d
1,5
1,0
0,5
0,0
2 3 4 5
Собственное значение
Рис. 3. График собственных значений факторов риска инфертильности и их доля в общей дисперсии
1
6
ОБСУЖДЕНИЕ. По-прежнему, идеальный подход в терапии лимфомы Ходжкина у детей заключается в разработке режимов лечения, которые будут обеспечивать высокую скорость элиминации опухолевой ткани при уменьшении или исключении из схем полихимиотерапии лекарственных агентов с выраженной токсичностью. Современным стандартом выбора лечебного режима лимфомы Ходжкина в детском возрасте является концепция риск-адаптированной терапии. В зависимости от наличия прогностически неблагоприятных детерминант пациента можно отнести к прогностической группе, согласно которой выбирается режим лечения.
Все современные исследования в области терапии лимфомы Ходжкина у детей сосредоточены на попытках уменьшить отдаленную токсичность проводимого лечения, в частности, снизить гона-дотоксичность. Это обеспечивается попытками отказа от лучевой терапии лимфоколлекторов ниже диафрагмы, отказом от применения алкилиру-ющих агентов (циклофосфамида, прокарбазина) в схемах химиотерапии, адаптировать лечение на основании объективного ответа на химиотерапию [10].
В исследовании DAL-HD-90 ([D]eutsche [Arbeitsgemeinschaft fur [L]eukaemieforschung und Bechendlung im Kindesalter - Немецкая рабочая группа по изучению и лечению лейкемий у детей) показано, что этопозид может успешно заменить прокарбазин в схеме первой линии, при этом значительно снижается риск возникновения мужского бесплодия у пациентов с ранними стадиями лим-фомы Ходжкина [11].
Важным с точки зрения уменьшения гонадной токсичности является исследование GPOH-HD-2002 ([G]erman Society of [P]ediatric [O]ncology and [H]ematology - [H]odgkin's [D]isease - немецкое общество детской онкологии и гематологии, направление - болезнь Ходжкина), проведенное немецким обществом детской гематологии и онкологии, в результате которого разработан новый режим COPDAC ([Cyclophosphamide (циклофос-фамид), [O]ncovin (онковин), [Prednisone (предни-золон), [D]acarbazine (дакарбазин)), в котором го-надотоксичный для мальчиков прокарбазин заменен на гораздо менее токсичный дакарбазин. В результате, эффективность стандартных режимов ОРРА-СОРР (получали девочки) и ОЕРА-COPDAC (получали мальчики) для лечения распространенных стадий лимфомы Ходжкина схожа (5-летняя бессобытийная выживаемость в группе с распространенными стадиями у девочек составила 90,2%, для мальчиков 84,7%, р=0,12) , и режимы признаны взаимозаменяемыми [6].
В отличие от программы DAL-HD при определении прогностического индекса и, соответственно, группы риска в протоколе СПбЛХ учитывается большее количество неблагоприятных признаков, а именно 6 [7]. Больные подвергаются стратификации на группы низкого (1 -я группа с благоприятным прогнозом, ПИ=0-2), промежуточного (2-я группа, ПИ=3-4) и высокого (3-я группа с
Евразийский Союз Ученых (ЕСУ) #4 (61), 2019 неблагоприятным прогнозом, ПИ=5-6) риска рецидива, что и определяет число циклов индукционной ПХТ [7]. Общая выживаемость при использовании данного оригинального протокола составляет 95%, безрецидивная - 91% и бессобытийная -83%. Кроме того, в связи с отсутствием в терапевтических режимах алкилирующих препаратов он является оптимальным для профилактики гипофункции гонад.
Лимфома Ходжкина - курабельное заболевание, поэтому качество жизни и возможные осложнения противоопухолевой терапии стоят на первом месте у практикующих врачей.
Из 5 предикторов, выделенных при статистическом анализе (3-я группа риска при стратификации пациента, кумулятивные дозы циклофосфами-да > 2 г/м2 и прокарбазина > 3 г/м2, возраст больного > 12 лет и использование в терапии протокола DAL-HD), для выявления у излеченных повышенного риска гонадотоксичности и проведения активного динамического наблюдения можно использовать любые две преконцептивные детерминанты.
Преимуществами факторного анализа можно назвать унификацию принятия решения, возможность количественной оценки прогноза гипофункции гонад, контроля использования, осуществимость автоматического подсчета при электронной истории болезни. Ранжирование пациентов по степени риска гонадной недостаточности возможно и не прибегая к универсальным шкалам, а используя триггерные предикторы этого состояния. В любом случае, оценка прогностических возможностей статистического анализа позволяет предсказывать и профилактировать неполноценность герминативной и эндокринной функций организма.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
У пациента с морфологически верифицированной ЛХ перед инициальной стратификацией на лечебные группы с определением объема противоопухолевого лечения необходимо определить и провести градацию факторов риска инфертильно-сти. Девочкам старше 12 лет необходима лишь «защита» яичников с использованием гормональных контрацептивов или аналогов гонадотропин-рилизинг гормона. У мальчиков в этом возрасте профилактика бесплодия не проводится. При наличии 2-х преконцептивных факторов требуется обязательная дополнительная информация о методах сохранения фертильности, а именно, криокон-сервации ооцитов, ткани яичников у девочек или спермы у мальчиков, пункции ткани яичка с целью хирургического извлечения спермы. Для защиты ткани яичников и яичек при облучении малого таза должен применяться метод экранирования гонад. У мальчиков до наступления пубертатного возраста стандартов по сохранению репродуктивной функции не существует, у девочек - рассматривается возможность криоконсервации ткани яичников, начиная с годовалого возраста, с последующей ее имплантацией уже взрослой женщине.
Источник финансирования
Исследование и публикация работы проведены без внешнего финансирования
Конфликт интересов
Авторы статьи подтвердили отсутствие конфликта интересов, о котором необходимо сообщить.
Список литературы
1. Schellong G., Potter R., Bramswig J., Wagner W., Prott F.J., Dorffel W. High cure rates and reduced long-term toxicity in pediatric Hodgkin's disease: the German-Austrian multicenter trial DAL-HD-90. The German-Austrian Pediatric Hodgkin's Disease Study Group. J. Clin. Oncol. 1999; 12(17): 37363744.
2. Демина Е.А. Лимфома Ходжкина: от Томаса Ходжкина до наших дней. Клин. онкогематол. 2008; 2: 114-118. [Demina E.A. Hodgkin's lymphoma: from Thomas Hodgkin up to now. Clin. Oncohaematol. 2008; 2: 114-118. (in Russ)].
3. Колыгин Б.А., Кулева С.А. Последствия противоопухолевой терапии у детей. СПб., 2011. 184 с. [Kolygin B.A., Kulyova S.A. Late Consequences of antineoplastic therapy in children. SPb, 2011. 184s (in Russ)].
4. Michaeli J., Weintraub M., Gross E., Ginosar Y., Ravitsky V., Eizenman E et al. Fertility Preservation in Girls. Int. J. Gynaecol. Obstet. 2012; (2012): 1 -10.
5. Mauz-Korholz C., Metzger M.L., Kelly K.M., Schwartz C.L., Castellanos M.E., Dieckmann K. et al. Pediatric Hodgkin Lymphoma. J. Clin. Oncol. 2015; 33(27): 2975-2985.
6. Mauz-Korholz C., Hasenclever D., Dorffel W., Ruschke K., Pelz T., Voigt A. et al. Procarbazine-free OEPA-COPDAC chemotherapy in boys and standard OPPA-COPP in girls have comparable effectiveness in pediatric Hodgkin's lymphoma: the GPOH-HD-2002 study. J. Clin. Oncol. 2010; 28(23): 36803686.
7. Колыгин БА, Кулева СА. Диагностика и лечение лимфомы Ходжкина. СПб.: Гиппократ, 2009. 208 с. [Kolygin B.A., Kulyova S.A. Diagnostics and treatment for Hodgkin's lymphoma. SPb, Hyppo-crat, 2009. 208s. (in Russ)].
8. Айвазян С.А., Мхитарян В.С. Теория вероятностей и прикладная статистика. Москва: Юнити-Дана-е, 2001, 656 c. [Aivazyan S.A., Mchi-taryan V.C. Probability theory and applied statistics. Moscow: Yunity-Dana-e, 2001, 656s (in Russ)].
9. Zweig M.H., Campbell G. Receiver-Operating Characteristic (ROC) Plots: A Fundamental Evaluation Tool in Clinical Medicine Clin. Chem. 1993; 39(4): 561-577.
10. Mastro L., Ceppi M., Poggio F., Bighin C., Peccatori F., Demeestere I. et al. Gonadotropin-releasing hormone analogues for the prevention of chemotherapy-induced premature ovarian failure in cancer women: Systematic review and meta-analysis of randomized trials. Cancer Treat. Rev. 2014; 5(40): 675-683.
11. Rueffer U., Breuer K., Josting A., Lathan B., Sieber M., Manzke O. et al. Male gonadal dysfunction in patients with Hodgkin's disease prior to treatment. Ann. Oncol. 2001; 9(12): 1307-1311.
ПОЛЕВОЕ ЭПИДЕМИОЛОГИЧЕСКОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ ФАКТОРОВ РИСКА ЗАБОЛЕВАЕМОСТИ БРУЦЕЛЛЕЗОМ В АК - ТАЛИНСКОМ РАЙОНЕ НАРЫНСКОЙ ОБЛАСТИ КЫРГЫЗСКОЙ РЕСПУБЛИКИ.
Абдикаримов С. Т., Кыдышов К.., Усенбаев Н. Т., Дуйшеналиева Э.М.
Республиканский центр карантинных и особо опасных инфекций Министерства здравоохранения Кыргызской Республики г. Бишкек, Кыргызская Республика
DOI: 10.31618/ESU.2413-9335.2019.4.61.28 FIELD EPIDEMIOLOGICAL STUDY OF RISK FACTORS FOR BRUCELLOSIS IN AK - TALAA DISTRICT OF THE NARYN REGION OF THE KYRGYZ REPUBLIC.
Abdikarimov S.T., Kydyshov K., Usenbev N. T., Duishenalieva E.
Republican Center for Quarantine and Highly Dangerous Diseases of the Ministry of Health of the Kyrgyz Republic. Bishkek Kyrgyzstan.
Целью данного исследования являлось выявление факторов риска заболевания бруцеллезом и описание эпидемиологии бруцеллеза, характерные для Ак-Талинского района Нарынской области Кыргызской Республики.
Материалы и методы: Данное исследование было проведено в Ак-Талинском районе, где зарегистрировано наибольшее число регистрируемых случаев бруцеллеза в период с 2017 - по 2018гг. Проведено ретроспективное исследование типа случай-контроль. Случаи (n=70) были определены, как жители
