CC BY
41
ФУНДАМЕНТАЛЬНАЯ НАУКА - ПРАКТИЧЕСКОМУ ЗДРАВООХРАНЕНИЮ
© КОЛЛЕКТИВ АВТОРОВ, 2014 УДК 616-006.442-053.2-08:519.24
Кулева С.А.1,2, Карицкий А.П.1, Филатова Л.В.1
математическое обоснование преимущества использования
РИСКАДАПТИРОВАННЫХ ПРОГРАММ ПРИ ЛЕчЕНИИ ЛИМФОМЫ ХОДЖКИНА У детей и подростков
'ФГБУ «Научно-исследовательский институт онкологии им. Н.Н. Петрова» Минздрава России, 197758, г. Санкт-Петербург; 2ГБОУ ВПО «Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет» Минздрава России, 194100, г. Санкт-Петербург
Цель исследования - подтверждение преимущества рискадаптированной терапии лимфомы Ходжкина у детей и подростков путем создания математических моделей индивидуального прогноза. Материал и методы. В работу включены сведения о 138 пациентах с лимфомой Ходжкина в возрасте от 4 до 18 лет (средний возраст 14 лет), лечившихся по рискадаптированным программам.
Результаты. При отборе критериев и оценке достоверности на данной когорте пациентов статистически значимую связь на развитие рецидива лимфомы Ходжкина оказывали два фактора: IV стадия заболевания (коэффициент корреляции 0,1904, р = 0,024) и наличие В-симптомов (коэффициент корреляции 0,1876, р = 0,026). Не было выявлено коллинеарных признаков. По уравнению регрессии с отобранными параметрами (у = -0,156702 + 0,056748Х + 0,092922Х ) коэффициент детерминации составил 0,05241494. Представленное
ст. симп. * * ' Г ' Г
уравнение в целом и отдельные его элементы перестали быть значимыми при построении множественной регрессии, что не позволяет использовать их для прогнозирования рецидива лимфомы Ходжкина. Заключение. Таким образом, включение в корреляционный анализ параметра «лечебная программа» нивелирует влияние неблагоприятных факторов на риск возникновения рецидива и доказывает адекватность подбора лечебных нагрузок и преимущество этих протоколов перед унифицированными программами, использовавшимися до периода введениярискадаптированного лечения. Еще раз доказано, что необходимо учитывать принципы «response-adapted therapy», когда эффективные методы лечения частично нивелируют негативное влияние некоторых неблагоприятных клинических признаков, сводя к минимуму их вес в прогностических моделях.
Ключевые слова: дети; подростки; лимфома Ходжкина; риск-адаптированная терапия; прогностические факторы.
Для цитирования: Российский онкологический журнал. 2014; 19(6): 36-39. MATHEMATICAL JUSTIFICATION OF ADVANTAGE OF HODGKIN'S LYMPHOMA RISK-ADAPTED THERAPY IN CHILDREN AND ADOLESCENTS Kulyova S.A.12, Karitsky A.P.1, Filatova L.V.1
'N.N. Petrov Research Institute of Oncology, 197758, Saint-Petersburg, Russian Federation; 2Saint-Petersburg State Pediatric Medical University, 194100, Saint-Petersburg, Russian Federation
The aim of the study was confirmation of advantage risk-adapted therapy by creation of mathematical models of the individual forecast of Hodgkin's lymphoma in children and adolescents.
Material and methods. Data of 138 patients with Hodgkin's lymphoma aged from 4 to 18 years old (median 14 years old) treated on risk-adapted programs are included in the investigation.
Results. Two factors significant increased recurrence risk at criteria selection and assessment: disease IV stage (correlation coefficient of 0,1904, р=0,024) and B symptoms (correlation coefficient of 0,1876, р=0,026). It wasn't revealed collinear signs. The regression equation looked as follows: y =-0, 156702+0,056748Х1{ + 0,092922ХВ; the determination coefficient was 0,05241494. Separate elements and the whole equation stopped being significant in multiple regression analysis that doesn't allow to use them for forecasting of lymphoma recurrence. Conclusion. Thus, inclusion in the correlation analysis of the parameter «treatment program» levels influence of adverse factors on the recurrence, and proves adequacy of selection of therapy burden and advantage of risk-adapted protocols before the unified programs. It is once again proved that it is necessary to consider the principles of «response-adapted therapy» when effective treatment partially compensate negative influence of some adverse signs, minimizing their weight in prognostic models.
Key words: children, adolescents; Hodgkin's lymphoma; risk-adapted therapy; prognostic factors.
Citation: Rossiiskii onkologicheskii zhurnal. 2014; 19(6): 36-39.
В настоящее время лечение лимфомы Ходжкина (ЛХ) у детей и подростков базируется на принципах рискадаптированной терапии. Рассчитанные прогностические индексы позволяют стратифицировать пациента в ту или иную лечебную группу с подобранной адекватной лечебной нагрузкой. Но до
сих пор существует опасность неправильной стратификации, так как ни одну прогностическую модель нельзя назвать идеальной.
У взрослых попытки рискадаптированного лечения известны давно [1]. Однако чаще всего во внимание принимались только стадия заболевания.
К примеру, L. Foltz и соавт. [2] при 1-11 стадии использовали 2 цикла полихимиотерапии по схеме АВУВ (адрибластин, блеомицин, винбластин и дакарбазин) с последующим облучением в различных режимах, при Ш-1У стадии - от 6 до 8 циклов МОРР/АВУ (мустарген, онковин, преднизолон, прокарбазин) или ABVD с консолидирующей лучевой терапией. Выживаемость в группе с локализованным заболеванием была 96%, в группе с распространенным процессом - 87%. Риск развития химиоиндуцированных вторых опухолей в данном исследовании составил 5%, что в 2 раза ниже опубликованных ранее данных [2].
Первой рискадаптированной программой у детей, применяемой в нашей стране, стала известная немецко-австрийская программа DAL-HD [3,4]. Отмечается, что при высокой эффективности этого протокола удалось снизить число отдаленных осложнений (в частности, вторых опухолей, в том числе лейкемий). Задачей Санкт-Петербургской школы детской онкологии стала «пошаговая» разработка собственного рискадаптированного протокола СПбЛХ-05 для оптимизации лечебной программы при лимфоме Ходжкина [5,6]. В результате статистико-математи-ческих анализов была усовершенствована система стратификации больных на группы риска и оптимизированы режимы лечения. Показатели выживаемости при использовании рискадаптированных программ превысили 90% для общей выживаемости и 80% при бессобытийной [6].
В настоящее время все чаще в прогностические модели помимо традиционных клинико-лаборатор-ных параметров включаются такие детерминанты, как значения различных цитокинов и других растворимых факторов (интерлейкина-6 (^), ^-10, CD30, сывороточного рецептора к ^-2, растворимых молекул межклеточной адгезии (sCD54), молекул адгезии сосудистого эндотелия 1-го типа (sCD106)), что меняет предиктивный вклад признаков [7-9]. Эффективные методы лечения также частично компенсируют негативное влияние некоторых неблагоприятных клинических факторов, сводя к минимуму их влияние в прогностических моделях.
Цель исследования - подтверждение преимущества рискадаптированной терапии лимфомы Ходжкина у детей и подростков путем создания математических моделей индивидуального прогноза.
Материал и методы
В исследование были включены сведения о 138 пациентах с лимфомой Ходжкина в возрасте от 4 до 18 лет (средний возраст 14 лет), лечившихся по риск-адаптированным программам (DAL-HD и СПбЛХ-05). Мальчиков было 77 (55,8%), девочек - 61 (44,2%), со-
Для корреспонденции: Кулева Светлана Александровна -д-р мед. наук, врач детский онколог отд-ния химиотерапии и комбинированного лечения злокачественных опухолей у детей, вед. науч. сотр. группы терапевтической онкологии НИИ онкологии им. Н.Н. Петрова, проф. каф. онкологии с курсом лучевой диагностики и лучевой терапии Санкт-Петербургского государственного педиатрического медицинского университета; 197758, г. Санкт-Петербург, п. Песочный, Ленинградская ул., д.68, е-mail: Kulevadoc@yandex.ru.
Correspondence to: Svetlana Kulyova - MD, Phd, DSci; е-mail: Kulevadoc@yandex.ru.
Таблица 1
Инициальные характеристики больных с ЛХ (n = 138)
Характеристика Количество больных
абс. %
Пол:
мужской 77 55,8
женский 61 44,2
Стадия:
Г 7 5,1
II 55 39,9
III 56 40,6
ГУ 20 14,5
В-симптомы:
есть (В) 95 68,8
нет (А) 44 31,2
Ь-симптомы*
есть (В) 71 51,4
нет (А) 67 48,6
Морфологический вариант:
лимфоидное преобладание 13 9,4
нодулярный склероз 89 64,5
смешанно-клеточный 31 22,5
лимфоидное истощение - -
нет данных 5 3,6
Примечание. * - Ь-симптомы (биологическая активность) определялись на основании двух или более параметров: СОЭ > 40 мм/ч, альбумин < 35%, анемия (НЬ < 105 г/л и гематокрит < 33% для детей до 12 лет, НЬ < 120 г/л и гематокрит < 37% для детей старше 13 лет).
отношение по полу составило 1,26:1 (табл. 1). У 62 пациентов (44,9%) диагностированы локализованные формы заболевания (1-11 стадии заболевания), у 76 больных (55,1%) - генерализованное заболевание (Ш-ГУ стадии заболевания). Две трети пациентов (95 или 68,8%) имели В-симптомы злокачественного процесса, половина (71 ребенок или 51,4%) - биологическую активность. У большинства детей (89 или 64,5%) выявлен гистологический вариант нодуляр-ного склероза, у 31 больного (22,5%) - смешаннокле-точный вариант и у 13 (9,4%) - лимфоидное преобладание, в 5 случаях (3,6%) морфологический тип не диагностирован (табл. 1).
С целью обоснованного отбора факторов, существенно влияющих на возникновение рецидива, была создана корреляционная матрица, включившая 29 параметров, представляющих собой окончательный вариант формализованной информационной карты, состоящей из следующих разделов: паспортная часть, комплекс анамнестических данных, клинический статус больного, данные лабораторных исследований, инструментальный статус, осложнения терапии и непосредственные и отдаленные результаты лечения. Все критерии были разделены на качественные (пол, наличие В-симптомов и биологической активности, зоны поражения, лечебные программы, непосредственный эффект лечения, характер рецидива), ранговые (стадия, гистологический вариант) и количественные (возраст, длительность
-0,04 0,00 0,04 0,08 0,12 0,16 Прогнозные значения
0,20 0,24 0,95 CI
1,0-
0,8-
¥ 0,6 со
О)
I 0,4
0,2-
м х
0,0-
-0,2
0,04 0,08 0,12 0,16
Прогнозные значения
0,20 0,24
0,95 CI
Рис. 1. Корреляционное поле и линия регрессии с 95% С1 для линейной модели параметра «стадия».
Рис. 2. Корреляционное поле и линия регрессии с 95% С1 для линейной модели параметра «В-симптомы».
анамнеза, стадия, размеры максимального конгломерата, вариант стратификации пациентов, количество циклов полихимиотерапии, срок возникновения рецидива).
Статистический анализ и обработка данных осуществлялись в соответствии с рекомендациями по обработке медико-биологических исследований [10] с помощью электронных таблиц Microsoft Excel и пакета программ Statistica. После подготовки, включающей в себя поиск и исправление ошибок, массив импортировался в пакет Statistica и далее обрабатывался в соответствии с поставленной задачей. Графическое представление полученных результатов получали с использованием пакетов «Statistica», и Microsoft® PowerPoint 2000 (Windows 98).
В работе также использован корреляционно-регрессионный анализ, с помощью которого были построены уравнения парной регрессии и рассчитаны показатели корреляции.
Алгоритм исследования содержал следующие задачи:
- выявление наиболее информативных признаков для индивидуального прогноза заболевания при использовании рискадаптированных программ;
- создание математической модели индивидуального прогноза лимфомы Ходжкина и оценка ее значимости при рискадаптированном лечении.
Результаты и обсуждение
При отборе критериев и оценке достоверности на когорте пациентов, получивших рискадаптированное лечение, статистически значимую связь на развитие рецидива заболевания оказывали два фактора: IV стадия заболевания (коэффициент корреляции 0,1904, р = 0,026) и наличие В симптомов (коэффициент корреляции 0,1876, р = 0,028).
Оценка качества полученных измерений была проведена как этап регрессионного анализа. При построении линейной модели для анализа стадии заболевания получены следующие параметры
уравнения: R - теоретическое корреляционное отношение - 0,192004281, R2 - коэффициент детерминации - 0,036865644; Adjusted R2 - скорректированный коэффициент детерминации - 0,0297837737; F - расчетное значение критерия Фишера - 5,21, p - уровень значимости - 0,024, Std. Error of estimate - стандартная ошибка уравнения - 0,316500461. Уравнение линейной регрессии представлено в следующем виде:
у = -0,090494 + 0,078050Х ,
./5 5 ст. 5
где у - вероятность рецидива;
Х - значение параметра «стадия», оцениваемое в абсолютных единицах.
Теоретическое значение критерия Фишера составило 3,84, т. е. F, > F , что подтверждает значи-
' ' факт. теорет.' г
мость уравнения в целом.
Графическое изображение линии регрессии представлено на рис. 1.
Подобная же модель была построена и для параметра «В-симптомы»: R - 0,189344243, R2 -0,0358512422, Adjusted R2 - 0,0287619131, F - 5,057, p - уровень значимости - 0,026, Std. Error of estimate - 0,316667091. Уравнение линейной регрессии следующее:
у = -0,055609 + 0,130077Х ,
^ ^ симпт.7
где Х - значение параметра «В-симптомы»,
симпт. _ г г
оцениваемое в абсолютных единицах.
Таблица 2
Таблица параметров уравнения множественной регрессии с двумя факторами
N = 137 Параметры множественной регрессии
Beta Std.Err. of Beta B Std.Err. of B t p-level
Функция «Intercept» -0,156702 0,103982 -1,50702 0,134143
X ст. 0,139602 0,090877 0,056748 0,036942 1,53616 0,126840
X симпт 0,135260 0,090877 0,092922 0,062432 1,48838 0,138984
Примечание. В - параметры уравнения; t - расчетные значения ^критерия; р-^е! - расчетные значения уровня значимости.
Уравнение также оказалось значимым, т. е. F,
1 -* гпятгт
(5,057) > F (3,84). ф
\ 7 / тешет '
На рис. 2 представлено корреляционное поле и линия регрессии с 95% CI для линейной модели параметра «В-симптомы».
Следующим шагом работы стало построение модели множественной регрессии, для чего были использованы данные табл. 2. В корреляционной матрице не было коллинеарных факторов.
Используя значения коэффициента детерминации согласно табл. 2, мы получили следующее уравнение регрессии с отобранными параметрами:
V = -0,156702 + 0,056748Х + 0,092922Х ;
У ^ ? ст. ' симп.'
коэффициент детерминации составил 0,05241494.
Данное уравнение в целом и отдельные его элементы перестали быть значимыми при построении множественной регрессии, что не позволяет использовать параметры «стадия» и «В-симптомы» для прогнозирования рецидива лимфомы Ходжкина. Таким образом, включение в корреляционный анализ параметра «лечебная программа по рискадаптированным протоколам» нивелирует влияние неблагоприятных факторов на риск возникновения рецидива, и доказывает адекватность подбора лечебных нагрузок и преимущество этих протоколов перед унифицированными программами, использовавшимися до периода введения рискадаптированного лечения. Еще раз доказано, что необходимо учитывать принципы «response-adapted therapy», когда эффективные методы лечения частично компенсируют негативное влияние некоторых неблагоприятных клинических признаков, сводя к минимуму их влияние в прогностических моделях.
ЛИТЕРАТУРА
1. Carde P., Koscielny S., Franklin J., Axdorph U., Raemaekers J., Diehl V. et al. Early response to chemotherapy: a surrogate for final outcome of Hodgkin's disease patients that should influence initial treatment length and intensity? Ann. Oncol. 2002; 13(1): 86-91.
2. Foltz L.M., Song K.W., Connors J.M. Hodgkin's lymphoma in adolescents. J. Clin. Oncol. 2006; 24(16): 2520-6.
3. Schellong G., Bramswig J.H., Hornig-Franz I., Schwarze E.W., Potter R., Wannenmacher M. Hodgkin's disease in children: combined modality treatment for stages IA, IB and IIA. Ann. Oncol. 1994; 5(2): 113-5.
4. Schellong G., Potter R., Bramswig J., Wagner W., Prott F.J., Dorffel W. et al. High cure rates and reduced long-term toxicity in pediatric Hodgkin's disease: the German-Austrian Multicenter Trial DAL-HD-90. J. Clin. Oncol. 1999; 17(12): 3736-44.
5. Кулева С.А., Анишкин М.Ю., Колыгин Б.А. Лимфома Ходжкина у детей и подростков: эффективность риск-адаптированного протокола СПбЛХ-05. Детская онкология. 2007; 3-4: 16-21.
6. Ku^va S.A., Kolygin B.A. Hodgkin's lymphoma in children and adolescents: a Saint Petersburg Hodgkin's Lympho-
ma Group Study. J. Oncol. 2011. Available at: http://dx.doi. org/10.1155/2011/958435.
7. Gobbi P.G., Comelli M., Grignani G.E., Pieresca C., Bertoloni D., Ascari E. et al. Estimate of expected survival at diagnosis in Hodgkin's disease: a means of weighting prognostic factors and a tool for treatment choice and clinical research. A report from the International Database on Hodgkin's Disease (IDHD). Haemato-logica. 1994; 79: 241-55.
8. Hasenclever D., Diehl V. A prognostic score to predict tumor control in advanced Hodgkin's disease. N. Engl. J. Med. 1998; 339: 1506-14.
9. Klimm B., Goergen H., Fuchs M., von Tresckow B., Böll B., Meissner J. et al. Impact of risk factors on outcomes in early-stage Hodgkin's lymphoma: an analysis of international staging definitions. Ann. Oncol. 2013; 24(12): 3070-6.
10. Юнкеров В.И., Григорьев С.Г., Резванцев М.В. Математи-ко-статистическая обработка данных медицинских исследований. СПб.: ВМедА; 2011.
REFERENCES
1. Carde P., Koscielny S., Franklin J., Axdorph U., Raemaekers J., Diehl V. et al. Early response to chemotherapy: a surrogate for final outcome of Hodgkin's disease patients that should influence initial treatment length and intensity? Ann. Oncol. 2002; 13(1): 86-91.
2. Foltz L.M., Song K.W., Connors J.M. Hodgkin's lymphoma in adolescents. J. Clin. Oncol. 2006; 24(16): 2520-6.
3. Schellong G., Brämswig J.H., Hörnig-Franz I., Schwarze E.W., Pötter R., Wannenmacher M. Hodgkin's disease in children: combined modality treatment for stages IA, IB and IIA. Ann. Oncol. 1994; 5(2): 113-5.
4. Schellong G., Pötter R., Brämswig J., Wagner W., Prott F.J., Dörffel w. et al. High cure rates and reduced long-term toxicity in pediatric Hodgkin's disease: the German-Austrian Multicenter Trial DAL-HD-90. J. Clin. Oncol. 1999; 17(12): 3736-44.
5. Kulyova S.A., Anishkin M.Yu., Kolygin B.A. Hodgkin's lymphoma in children and adolescents: efficiency of risk-adapted SPbLH-05. Detskaya onkologiya. 2007; 3-4: 16-21. (in Russian)
6. Kulyova S.A., Kolygin B.A. Hodgkin's lymphoma in children and adolescents: a Saint Petersburg Hodgkin's Lymphoma Group Study. J. Oncol. 2011. Available at: http://dx.doi. org/10.1155/2011/958435
7. Gobbi P.G., Comelli M., Grignani G.E., Pieresca C., Bertoloni D., Ascari E. et al. Estimate of expected survival at diagnosis in Hodgkin's disease: a means of weighting prognostic factors and a tool for treatment choice and clinical research. A report from the International Database on Hodgkin's Disease (IDHD). Haemato-logica. 1994; 79: 241-55.
8. Hasenclever D., Diehl V. A prognostic score to predict tumor control in advanced Hodgkin's disease. N. Engl. J. Med. 1998; 339: 1506-14.
9. Klimm B., Goergen H., Fuchs M., von Tresckow B., Böll B., Meissner J. et al. Impact of risk factors on outcomes in early-stage Hodgkin's lymphoma: an analysis of international staging definitions. Ann. Oncol. 2013; 24(12): 3070-6.
10. Yunkerov V.I., Grigor'ev S.G., Rezvantsev M.V. Mathematic-statistical Processing of medical researchers. [Matematiko-statisticheskaya obrabotka dannykh meditsinskikh issledovaniy]. St. Petersburg: VMedA; 2011. (in Russian)
Поступила 14.07.14 Received 14.07.14
