CC BY
22
Развивающийся хро-ниосептический процессу больных пороками сердца сопряжен со значительными нарушениями функций клеточного и гуморального иммунитета, катастрофическим снижением сопротивляемости организма инфекции.
Учитывая, что кар-диохирургическое вмешательство является мощным иммуносупрес-сивным фактором, разработка проблемы постоперационной дис-регуляции иммунной системы ялвяется актуальной проблемой для карди-охирургической клиники. В работе даны некотро-рые иммунологические критерии развития ХС, предложены пути дальнейшего исследования иммунопатологических реакций у больных с сердечно-сосудистой патологией.
Фактор иммунологических нарушений в патогенезе развития хрониосептического процесса у больных сердечно-сосудистыми заболеваниями
Е.Е. Литасова, М.В. Леган, A.M. Караськов, Л.Н. Яснова, Г.А. Цветовская, П.М. Ларионов
НИИ патологии кровообращения МЗ РФ, Новосибирск
Частыми возбудителями септических состояний являются представители условно патогенной микрофлоры (УПМ), которые представляют собой часть нормальной микрофлоры организма человека, активирующейся и проникающей в кровяное русло в процессе транслокации. У всех пациентов с сердечно-сосудистой патологией имеются те или иные факторы, способствующие транслокации, а именно/ нарушение гемодинамики, замедление пассажа по кишечнику, (соответственно, дисбактериозы различной степени), эндотоксемия, снижение имунореактивности, грубые микробные сдвиги в ре-
степень ХСЭ
0ХСЭ I НХСЭ 2 ИХСЭ 3
Рис. 1. Абсолютные показатели С04 и С022 популяции лимфоцитов при различной степени развития ХСЭ
зультате лечения антибиотиками широкого спектра действия) [1]. Главная роль в борьбе с УПМ при их попадании в стерильные среды организма принадлежит факторам естественного иммунитета, т.е. фагоцитозу, естественным антителам и исходной реактивности Т-клеточного звена иммунной системы (ИС). Концентрация в крови бактерий или их фрагментов может быть как адекватной для работы ИС, так и избыточной антигенной нагрузкой, в первую очередь выводящей из строя системы неспецифической защиты организма (фагоцитарной и системы комплемента), что влечет за собой значительные нарушения функций клеточного и гуморального иммунитета, катастрофическое снижение сопротивляемости организма инфекции [2].
Хроническая бактериальная инфекция у пациентов с пороками сердца (ПС) клинически выражается в стадийном развитии септического эндокардита, тромбэндокарди-та, ангиита с формированием у больного очагов хронического воспаления, ведущего к различным патологическим (деструктив-но-пролиферативным) изменениям в кардиальных структурах и сосудистой стенке. Развившийся хрони-
ПАТОЛОГИЯ КРОВООБРАЩЕНИЯ И КАРДИОХИРУРГИЯ 1-2 '2000
85
НОВЫЕ НАУЧНЫЕ РАЗРАБОТКИ
Таблица 1
Изменения иммунореактивности у больных с ХСЭ
I стадия ХСЭ
II стадия ХСЭ
III стадия ХСЭ
• леикоцитоз
• • кол-во лейкоцитов
в норме
• • лимфоцитоз
• • нейтропения
• Т антителогенез
• I антителогенез
• не изменен
• ¿уровень комплимента
• не изменен
• Т ЦИК
• не изменен
• • леикоцитоз
• • нейтрофиллез
умеренный
• нейтропения
• не изменена
• • Тантителогенез
• • не изменен
• • ¿уровень
комплимента
• не изменен
• •Т ЦИК
• не изменен
• леикоцитоз выраженный нейтрофиллез
• лимфоцитоз не изменена
• • ¿ антителогенез
• • • ¿уровень
комплимента
• • • Т ЦИК повышен
осептическии процесс значительно ухудшает состояние больного в до- и послеоперационном периоде, нередко являясь причиной неэффективной коррекции порока, а иногда и смерти больного. Особенности реагирования ИС у больных ПС, осложненными хрониосепсисом выражаются в следующем (по стадиям развития септического эндокардита).
Достоверных различий между относительными показателями СОЗ и СЭ22 популяций лимфоцитов постадийно не выявлено (рис. 1). С углублением воспалительного процесса нарастает количество лейкоцитов, лимфоцитов в периферической крови, поэтому не обнаружено достоверных различий между стадиями ХСЭ по абсолютному количеству клеток с фенотипом СОЗ. Абсолютное количество С022-клеток достоверно увеличено при снижении их антителобразующей функции, что согласуется с литературными данными, так как известно, что при системном воспалительном ответе на инфекцию, т.е. при разви-
тии сепсиса, регистрируется депрессия специфического антите-лобразования [3] (рис. 2). Снижение уровня комплимента (в том числе первой молекулы активации классического пути - С1я) на фоне увеличения количеств циркулирующих иммунокомплексов (ЦИК) и сниженных функциональных резервов нейтрофилов ведет к отложению ИК в виде микропреципитатов под эндотелий каилля-ров и венозной стенки, индуцируя изменения проницаемости их и иммунное воспаление, в конечном счете приводящее к разви-
тию иммунокомплексного патологического процесса, «болезни иммунных комплексов», что согласуется с данными литературы. В зависимости от состава и структуры ИК находят либо в циркуляции, либо в тканях (рис. 3) [4-6]. Согласно литературным данным, у больных с положительной гемокультурой уровень ЦИК в периферической крови более 5 мг/мл отмечался в 85%, с отрицательной — подобный уровень ЦИК выявлялся в 60% [7]. Авторы отмечают, что пик ЦИК тесно связан с антибактериальной
степень ХСЭ
¿3X03 1 я ХСЭ 2 пхсэз
Рис. 2. Относительные показатели СЭ4 и С022 популяции лимфоцитов при различной степени развития ХСЭ
40
30
0 -I---- ■ ■...... " ---1-^------------------- '3--1--—
степень ХСЭ
Рис. 3. Уровень ЦИК в зависимости от ХСЭ
терапией у больных СЭ [9, 8). Hooper D. и др. [10] сообщают о выявлении связи между уровнем ЦИК и антибактериальной терапией только у 78% больных СЭ с положительной гемокультурой. Установлен интересный факт, что у больных с отрицательной гемокультурой уровень ЦИК не менялся на фоне антибактериальной терапии [9].
Наиболее мощным «ранним» стимулятором фагоцитарных реакций является С5а, от-щепляющицся от фактора С5 при активации комплемента. Наличие в крови продуктов расщепления комплемента С5а и СЗа и активированных нейтрофилов следует считать прогностически неблагоприиятным признаком развития септического процесса [11, 12].
Согласно исследованиям клиники НИИПК, у взрослых пациентов ПС венозная гемокуль-тура была положительной в 15% случаев, при этом процент выявления у больных возбудителя путем интраоперационных посевов с отпечатков клапанов, ушка предсердий, полостей сердца значительно превышал этот показатель и достигал 60%. При посевах крови на стерильность чаще всего высевался золотистый стафилококк, гемолизирующий стафилококк. При посевах с клапанов высевались гр.(+) гемолизи-рующая палочка, золотистый стафилококк, гр.(+) кокки, желтая сарцина. Таким образом, сердеч-но-сосудистая система представляет собой новую, особо опасную
микроэкологическую нишу, которая активно колонизируется условно патогенной микрофлорой и представляет собой важную часть распространенного дисби-оза макроорганизма больных [13]. Показатели ИС в зависимости от венозной гемокультуры приведены в табл. 2.
Таким образом, показатели ИС у больных ПС, осложненных СЭ с «+» гемокультурой, ниже нормы, наблюдается сдвиг иммунорегуля-торных субпопуляций в сорону кил-лерной/суппрессорной субпопуляции лимфоцитов (иммунорегуля-торный индекс снижен) и повышенный (в 2 раза) уровень ЦИК в отличие от пациентов, имеющих отрицательную гемокультуру.
В последние годы в мировой науке в центре внимания патофизиологии сепсиса находится не возбудитель, а вызванная бактериальными токсинами чрезмерная воспалительная реакция организма, способствующая развитию септического шока. Рецеп-
тор-опосредуемое взаимодействие ЛПС бактерий с клетками ИС приводит к выделению широкого спектра различных медиаторов и цитокинов [14]. Известно, что хирургическая травма, шок, инфекция индуцируют глубокую активацию моно-нуклеаров крови с увеличением секреции воспалительных медиаторов, таких как TNF-a, IL-1b, IL-6, у-интерферон [15, 16]. Показано, что иммунные нарушения состоят, в основном, из 2 механизмов:
1. Гипервоспалительная реакция.
2. Угнетение клеточно-ме-диируемого иммунного ответа (рис. 4).
Известно, что и сопутствующая инфекция, и выраженная хирургическая травма, и воспаление индуцируют поляризацию ТН-лимфоцитарной активности в сторону ТН2, т.е. в сторону иммуно-супрессивного повреждения, и могут привести в конечном итоге к развитию хирургических инфекций. Известно, что избыточная стимуляция противовоспалительных цитокинов (IL-10, IL-5) уменьшает продукцию антител плазматическими клетками и, следовательно, нарушает запуск классического пути системы комплемента от комплекса АГоАТ. Действие этих цитокинов на ТН1 подавляет экспрессию м-РНК и соответственно секрецию IL-2, а следовательно, уменьшает пролиферацию зрелых Т-лимфоцитов и их участие в активации макрофагов [17]. В то же время гиперактивация ТН1 кл. ведет к развитию гипервоспалительной реакции (SIRS- синдрома неконтролируе-
Рис. 4. Нарушение иммунорегуляторных процессов
Мн/Мф
ТЬ 1 кл. <-- ^ ТЫР-а -> ТЬ 2 кл.
I антагонизм 4-
ТЫР-р О И-4
И-2 И-10
[ЫР-у 11.-1 р
Функциональные переносчики Система иммуносупрес-
клеточно-медиируемого сивных цитокинов иммунитета
ПАТОЛОГИЯ КРОВООБРАЩЕНИЯ И КАРДИОХИРУРГИЯ 1-2 '2000
87
НОВЫЕ НАУЧНЫЕ РАЗРАБОТКИ
Таблица 2
Гемокуль- CD3 CD4 CD8 CD3 CD4 CD8 CD CD ЦИК ИРИ
тура % % % абс. абс. абс. 22% 22 абс. о.е.
+ 38,4± 16,3± 19,2± 630,7± 388,8± 303,0± 20,5± 330,9± 102,0*±
п=15 3,9 3,3 2,3 126 40,8 97,6 4,1 83,0 18,6 <1,0
44,2± *р<0,05 n=85 к 5,0 22,0± 4,4 20,5± 3,3 873,0± 130,0 546,5± 104,0 457,0± 102,1 19,6± 4,7 582,8± 123 54,0± 12,4 >1,0
мого воспалительного ответа) [15, 17]. Учитывая, что кардиохи-рургическое вмешательство является мощным супрессивным фактором, разработка проблемы постоперационной дисрегуляции иммунной системы является актуальнейшей проблемой для кар-диохирургической клиники. При угрозе септических осложнений после операции цель лечебных мероприятий заключается в том, чтобы предотвратить развитие избыточной микробной нагрузки. Она может быть достигнута использованием эффективных и
правильно подобранных антибактериальных препаратов в комплексе с иммунотропными лекарственными средствами непосредственно перед операцией, во время и в раннем послеоперационном периоде. Возможно, может быть оправдано использование препаратов типа ибупрофена, наделенных как противовоспалительными, так и иммуномодулиру-ющими свойствами (способность блокировать простогландин Е2). Применение синтетического пептидного препарата нового поколения иммунофана снижает гипер-
продукцию ТЫР-а в 10-20 раз, значительно улучшая показатели иммунного и интерферонового статуса [18]. Таким образом, исследуя количественные сдвиги уровней про- и противовоспалительных медиаторов, активированных продуктов расщепления комплемента СЗа, С5а, можно проследить пути развития воспалительной реакции, разработать новые подходы к методам иммунореабилитации, предложить прогностические критерии развития септического процесса у больных с сердечно-сосудистой патологией.
Литература
1. Тюрин В.П. Вопросы диагностики и профилактики подострого септического эндокардита //Клин. мед. 1997. №7. С. 68-71.
2. Новиков Д.К., Новикова В.И. Оценка иммунного статуса/ М.-Витебск, 1996. 281 с.
3. Белобородова Н.В., Бачинская Е.Н. Иммунологические аспекты послеоперационного сепсиса // Анест. и реани-мат. №1. 2000. С.59-66.
4. 0"Connor D.T., Weisman М.Н., Fierer J. Activation of the alternate complement patway in Staphilococcus Aureus infective endocarditis and its relationship to trombocytopenia, coagulation abnormalities, and acute glomerulonephritis // Clin, and Exper. Immun. 1979. V.34. №2. P.179-187.
5. Кульберг А.Я. Регуляция иммунного ответа // М.: Медицина, 1986. 224 с.
6.Демин А.А. Бактериальные эндокардиты.// М.: Медицина.-1978.-164с.
7. Maisch В., Hauck Н., Koniger U. et al. T-suppressor cell activity in (peri) - myocarditis and infective endocarditis // Europ. Heart J. 1987. (suppl.) №8. P.147-153.
8. Maisch В., Bauer £., Thometzek P., et al. Autoreactive immune mechanisms in infective endocarditis //Егор. Heart J. 1987. ( Sappl.) №8. P.311-318.
9. Kauffmann R.H., Thompson J., Daha M.R. The clinical implications and pathogenetic significance of circulating immune complexes in infective endocarditis // Amer. J. Med. 1981. Ns7. V.71. P. 17-25.
10. Hooper D.C., Bayer A.S., Karchmer A. W. et al. Circulating immune complexes in prosthetic valve endocarditis //Arch. Inter. Med. 1983. V.143. P.2081-2084.
11. Дмитриева B.A., Самуилова Д.Ш., Путято H.A., Хургес И.С. Роль иммунологических исследований в диагностике бакэндокардита у больных с ВПС // Вестн. хирургии. 1992. №9. 10. С.147-151.
12. Маянский Д.Н. Хроническое воспаление // М., 1991. С.10-30.
13. Яснова Л.Н., Бушманова Г.М., Курыгина С.В. и др. Изучение микробиоценозов у кардиохирургических больных //Бюлл. СО РАМН. 1995. №4. С. 59-62.
14. Шано В.П., Гюльмаедов Ф.И., Нестеренко А.Н. и др. Варианты лечения критических состояний с учетом патогенеза SIRS— синдрома системного воспалительного ответа //Анест. и реанимат. 1997. №7. С. 20-28.
15. Shlag M.D., Н. Red!. Ph.D. Mediators of ingury and inflammation // World J. Surg. 1996. №20. P.406-410.
16. Sprung G.L. Definitions of sepsis: have we cached a consensus // Crit Care Med. №19. 1991. P.849.
17. A.B. Nathens., M.D., Jonh et al. Sepsis, SIRS and Mods : What's is name? // World J. Surg. 1996. №20. P.386-391.
18. Лебедев В. В. Иммунофан— синтетический пептидный препарат нового поколения: иммунологические и патогенетические аспекты клинического применения//Иммунология. 1999. №1. С. 25-30.
