CC BY
17
Иммунология злокачественного роста. Киев: Наукова думка, 2005, 790 с.; 4. Бредер В.В., Горбунова В.А., Бесова Н.С. Анемия при злокачественных опухолях. - Современная онкология, 2003, N.3, с.134- 136; 5. Мамедов М.К. Современные представления о сущности опухолей и особенностях опухолевого роста. - Азерб.Ж.онкологии, 2002, N.1, с.134-144; 6. Мамедов М.К. О механизмах развития иммунодепрессии у онкологических больных. - Азерб. Ж. онкологии, 2004, N.2, с.188-190; 7. Мамедов М.К. Современные представления о патогенезе онкологических заболеваний.- Азерб.Ж.онкологии, 2005, N.2, с.163-173; 8. Мамедов М.К. Системное действие злокачественной опухоли на организм как основа патогенеза онкологических заболеваний.- Биомедицина, 2007, N.1, с.3-10; 9. Мамедов М.К., Дадашева А.Э. Современные представления о противоопухолевой защите организма. - Азерб. Ж. онкологии, 2001, N2, с.9-15; 10. Михайлов В. В. Опухолевая болезнь.-В кн.: Основы патологической физиологии. М.: Медицина, 2001, с.264-281; 11. Попова А.Д., Морщакова Е.Ф., Румянцев Ф.Г. Анемия при злокачественных новообразования: патогенез и лечение рекомби-нантным человеческим эритропоетином. - Современная онкология, 2003, N.2, с.50-54; 12. Balkwill F. Mantovani Inflammation and cancer: back to Virhov? - Lancet, 2001, v.357, р.539-545; 13. Berkow R., Beers M. Cancer and the immune system. - In: The Merck Manual of Med.
Information. NY; Merck Res. Lab., 1997, р.792-794; 14. Dang C., Semenza G. Oncogenic alterations of metabolism. - Trends in biochemical studies, 1999, v.24, р.68-72; 15. Salih H., Nussler V. Commentary: Immune escape versus tumor tolerance : how do tumors evade immune surveillance? - Eur. J. Med. Res., 2001, v.6, р.323-332.
SUMMARY
About molecular and biochemical mechanisms of systematic immunodepression forming at oncologic patients M.Mamedov
The author briefly summarizes modern views to nature of systemic immunodepression and characterized most important mechanisms of its development at patients with malignant tumors.
Поступила 03.04.2009
Фактор анемии при хронической сердечной недостаточности
К.Х.Захидова
Азербайджанский институт усовершенствования врачей им. А.Алиева, г.Баку
Хроническая сердечная недостаточность (ХСН) является актуальной проблемой современной кардиологии. Несмотря на достигнутые в последние годы успехи в лечении больных с ХСН, смертность от этого осложнения сердечно-сосудистых заболеваний увеличивается [1-7]. Несмотря на оптимальное использование современных терапевтических средств, основанное на принципах доказательной медицины, остаётся синдромом ассоциированный с высокой заболеваемостью и смертностью. Прогноз у больных с этой патологией остаётся достаточно плохим, он сопоставим с прогнозом у лиц, страдающих злокачественной онкологической патологией [5].
В Европе зарегистрировано около 10 млн. больных с симптомной ХСН, в США - почти 5 млн. Принято считать, что больных с бессимптомной дисфункцией миокарда примерно столько же, сколько с симп-томной ХСН. Каждый второй больной с ХСН умирает в течение 4 лет, а среди больных с тяжёлой ХСН в течение года умирает более 50%. Больные с бессимптомной дисфункцией миокарда имеют отдалённый прогноз.
Среди этиологических факторов сердечной недостаточности первое место в Европе занимают дисфункции миокарда, далее аритмии, поражения клапанов сердца, заболевания перикарда и более редкие причины: анемии, дисфункции почек и щитовидной железы, приём препаратов кардиодепрессантов.
У больных старше 75 лет основной причиной систолической дисфункции миокарда являются ИБС, перенесённый инфаркт миокарда. Среди причин диас-толической дисфункции важное место занимает систолическая артериальная гипертензия и гипертрофия миокарда, потеря клеток и фиброз миокарда [1, 3, 4, 68].
В зависимости от особенностей внутрисердечной гемодинамики и приспособительных механизмов, причины СН можно разделить на три группы.
Перегрузка сердца давлением (при аортальном и митральном стенозе).
Перегрузка сердца объёмом (при недостаточности аортального и митрального клапанов).
Непосредственное поражение миокарда (кардио-миопатии, миокардиты, ИБС, сахарный диабет [9, 10].
Крупные эпидемиологические исследования, такие как и UKRDS (United Kingdom Prospective Diabetes Study), HOPE (Heart Outcomes Prevention Evaluation), DIGAMI (Diabetes Mellitus Insult Glucose Infusion in Acute Myocardial Infarction) продемонстрировали прямую зависимость между СД, ИБС и СН [15]. Они позволили выработать новую стратегию снижения сердечно-сосудистого риска при СД. При ХСН наличие ИНСД заметно ухудшает прогноз у пациентов с СД и достаточно сохранённой фракцией выброса (ФВ) левого желудочка (ЛЖ) более 38-46% и при систолическом АД более 120 мм рт.ст.- на 42 %. При
низкой ФВ и гипотонии неблагоприятный прогноз определяется выраженностью ХСН, а не ИНСД.
При СД миокард поражается независимо от наличия атеросклероза коронарных артерий (диабетическая кардиомиопатия). По данным Фремингемского исследования, риск развития ХСН в 2,4 раза выше, чем у мужчин и в 5,1 раза выше у женщин, страдающих СД 2-го типа [5-7]. Относительный риск развития сердечной недостаточности при СД 2-го типа превышает относительный риск появления ХСН при артериальной гипертензии, ожирении, гиподинамии, курении и клапанных пороках [6]. Почти 40% больных СД 2-го типа умирают в течение 1 года после первой госпитализации по поводу ХСН [6, 7].
Отягощающее действие СД 2-го типа на развитие и прогноз ХСН обусловлено рядом тесно связанных между собой механизмов. Во-первых, это группа факторов сердечно-сосудистого риска входящих в синдром инсулино-резистентности: дислипидемия, артериальная гипертензия, ожирение и воспаление [6-8]. Во-вторых, СД способствует развитию коронарного атеросклероза и реализует отрицательное влияние на ХСН через прогрессирование ИБС [8]. В третьих, СД 2-го типа предрасполагает к развитию сердечной недостаточности через наличие специфической диабетической кардиомиопатии [6-8]. Последнюю связывают с диабетической микроангиопатией, метаболическими нарушениями и фиброзом [8]. В то же время на аутопсии у пациентов с СД и СН выявляли неизмененные коронарные артерии и клапаны сердца. В дальнейших исследованиях доказано наличие как систолической, так и диастолической дисфункции у пациентов с СД без признаков МБС [8]. Как было указано выше, другие авторы указывают на наличие диабетической кардиомиопатии [5, 6]. После интенсивного изучения этого вопроса исследователи пришли к мнению, что ведущей причиной развития СН при СД служит всё же ИБС, а не диабетическая кардиомиопатия [8]. Однако, по данным других источников, этот вопрос окончательно не решён [4, 6-8].
В последнее время интенсивно изучается взаимосвязь между ХСН и анемией. Как известно, анемия является осложнением ряда хронических воспалительных и дегенеративных заболеваний и характерной особенностью хронической почечной недостаточности.
Частота анемии у больных с ХСН по данным разных авторов, колеблется. Вариабельность данных связана с тем, что в настоящее время чётко не определён уровень гемоглобина, при котором у больных с ХСН можно говорить, о наличии анемии. В таких крупных многоцентровых исследованиях как COPEPNICUS, ELITE II, Val-He FT уровень гемоглобина является критерием исключения пациентов из исследования [11]. В данных исследования A. Maggioni и соавт., которые сравнивали частоту и прогностическое значение анемии в популяции пациентов с ХСН, из клинической практики включённых в исследования Val-He FT составила 15,5% [12]. По этим данным в обеих
группах анемия явилась независимым предиктором смерти больных с ХСН.
По данным исследования ELITE II среди лиц женского пола уровень гемоглобина ниже 12 g/l встречается более чем в 2 раза чаще, чем среди мужчин. Специфического этиологического фактора анемии у пациентов с ХСН не установлено.
Из возможных причин анемии особое значение приобретает активация цитокинов, в частности, фактора некроза опухоли (ФНО), способного вызвать не только иммунодепрессию, но и снижение синтеза эритропоэтина, нарушение функции красного костного мозга, что ведёт к нарушению эритропоэза, снижению жизнеспособности эритроцитов [1]. A. Bolger и соавт. [13], а также A. Desmal и соавт. [21] в своей работе установили тесную взамосвязь между уровнем ФНО-а и других маркеров активации цитокинов с уровнем гемоглобина, подтверждая значимую связь анемии у лиц с ХСН со степенью иммунного воспаления [13-20].
Эритропоэтин - гормон, продуцируемый корковым слоем почек, который регулирует синтез эритроцитов и периферическую оксигенацию [22, 23]. Показано, что у больных с ХСН уровень этого гормона прямо пропорционален тяжести симптомов недостаточности кровообращения [24-26].
Y. Yensen и соавт. [27] выявили чёткую корреляционную связь между клубочковой фильтрацией и уровнем гормона при ХСН. Было установлено, что при ХСН и анемии уровень эритропоэтина снижается, что свидетельствует о выраженном нарушении функции почек [24-26].
Результаты исследований, проведённых H. Curm, продемонстрировали, что снижение уровня гемоглобина на 1 г/дл увеличивает риск смерти при ХСН на 30% (р<0,001). Анемия с почечной недостаточностью является неблагоприятным прогностическим фактором у лиц с ХСН [28].
Анемию связывают с неблагоприятным прогнозом ХСН также C. Berry [29], S. Sfewart и соавт. [30], M. Ceresa [31], A. Maggioni и соавт. [12], N. Osaada [32], D. Silverberg [24, 25].
В настоящее время доказано, что примерно в 50% всех случаев ХСН в её основе лежит диастолическая дисфункция левого желудочка (ДДЛЖ) [4, 9]. Чаще наблюдается сочетание ДДЛЖ с той или иной степенью систолической дисфункции. Кроме того, имеются данные о том, что ДДЛЖ может лучше коррелировать с прогнозом в отношении выживаемости пациентов и динамики симптомов ХСН, чем традиционные показатели систолической функции [9]. В то же время, ДДЛЖ приводит к ухудшению центральной гемодинамики и может способствовать прогрессирова-нию систолической сердечной недостаточности [1, 5, 9]. Это делает актуальной проблему медикаментозной коррекции ДДЛЖ. Однако, методы коррекции ДДЛЖ не разработаны, так как результаты исследований в этом направлении противоречивы и не чёткие [1]. В литературе имеются сведения о благоприятном влия-
нии на прогноз жизни пациентов с ХСН с нарушениями диастолической функции ИАПФ [1, 9]. В то же время, другие авторы считают, что ИАПФ для коррекции ДДЛЖ менее эффективны и предпочитают р-бло-каторы [1, 11, 12]. Другие клиницисты же предпочтение дают блокаторам рецепторов ангиотензина II [1, 5,
9].
Известно, что центр тяжести патогенеза ХСН переместился с гемодинамической концепции СН на нейроэндокринную [10-13]. Но нейрогуморальный эффект ИАПФ в процессе длительной терапии ослабевает. По этой причине фармакотерапия ХСН должна быть основана на результатах доказательной медицины, являться долгосрочной и комбинированной, используемые дозы препаратов должны быть, по возможности, минимальными, сопровождаться улучшением качества жизни пациента, снижением ближайшей и отдалённой смертности [10-13].
Одной из самых динамичных в организме является система реологических свойств крови, которая быстро реагирует на различные патологические состояния. Эти факторы играют определённую роль в развитии СН и аритмий. В настоящее время установлена важная роль синдрома пероксидации в развитии СН. Недавно было высказано предположение о том, что СН, сопровождающаяся гипоксией, вызывает активацию иммунной системы и воспалительную реакцию [14,19]. В новой теории патогенеза ХСН иммунная активация и системное воспаление являются не только маркерами прогрессирования заболевания и неблагоприятного прогноза, но и самостоятельными независимыми факторами высокого кардиоваскуляр-ного риска [14-16]. Противовоспалительные цитоки-ны (ПЦ), участвующие в развитии ХСН, продуцируются нейтрофилами, активированными лимфоцитами и моноцитами, эндотелиальными, гладкомышечными клетками. Увеличение титров ФНО-а ассоциируется с широким спектром патофизиологических эффектов, вследствие ФНО-а опосредованной индукции генов факторов роста, экспрессии хемокинов, медиаторов и белков острой фазы воспаления. Изучение влияния цитокинов на прогрессирование ХСН с развитием синдрома кахексии послужило основанием для дефиниции ФНО-а как субстанции кахексии или "кахекти-на" [15-18]. У больных с ХСН I-II ФК или с умеренной дисфункцией ЛЖ наблюдалось увеличение в крови содержания ПЦ. Считают, что избыточная их экспрессия стимулирует процессы гиперкоагуляции крови, развитие острых коронарных синдромов, формирование эндотелиальной и миокардиальной дисфункции, прогрессирование мышечной дистрофии.
Как указано было выше, одним из главных механизмов, ведущих к развитию анемии у больных с ХСН является повышение продукции цитокинов, что ассоциируется со снижением активности эритропоэтина, образования эритроцитов в костном мозге и метаболизма железа. Исходя из этого, в настоящее время важное место в терапии ХСН и анемии занимает эрит-ропоэтин.
Одним из первых эритропоэтин у больных с ХСН применил D. Steverberg и соавт. [24, 25], С.Н. Терещенко [11], D. Мапат [33], N. Kazanovic [34]. В результате коррекции анемии выявлена тенденция к уменьшению дозировок мочегонных препаратов, стабилизация клиренса креатинина.
У больных с тяжёлой СН значительно возрастает титр ФНО-а, ИЛ-6, ИЛ-8, хорошо коррелируя с содержанием в плазме крови повышенного уровня предсе-рдного натрий-уретического пептида [35]. Влияние ПЦ на прогрессирование ХСН опосредуется их прямым кардиодепрессивным или повреждающим действием на кардиомиоциты и периферические ткани организма больного, моделированием активности нейрогормональных систем, а также модулированием выработки эндогенного оксида азота (N0) и ряда других факторов [19, 22]. Цитокининдуцированный N0 оказывает прямое токсическое воздействие на миокард, стимулирует интерстициальный рост в фиброз, способствует геометрическому ремодилированию сердца и апоптозу, тем самым усугубляя тяжесть ХСН [36]. Установлено, что ФНО-а, индуцируя повышенную генерацию свободных радикалов, вызывает окси-дативный стресс, ассоциируемый со степенью иммунных нарушений, интенсивностью апоптоза, с выраженностью эндотелиальной дисфункции и повышенным кардиоваскулярным риском смерти [14, 36]. Роль апоптоза в инициации и прогрессировании застойной СН в настоящее время активно изучается. Установлена тесная корреляционная взаиомсвязь между застойной СН и высокими титрами в крови ИЛ-6, ФНО-а, с ассимптомной и симптомной дисфункцией ЛЖ, которая ассоциируется с неблагоприятным прогнозом больных с ХСН ГГГ-ГУ ФК [15-20]. Повышение уровня в крови ПЦ, ассоциируемых с дисфункцией ЛЖ, с прогрессирующей застойной СН, многими учёными рассматривается как фактор эндотелиального повреждения и выраженной иммунной супрессии с высоким риском иммунодефицита [17-19, 23]. В то же время не вполне ясно значение такой ассоциации.
В настоящее время патогенез ХСН должен рассматриваться с точки зрения новых теоретических представлений, которые диктуют необходимость разработки новых методов фармакологической коррекции ХСН с применением модуляторов активности нейрогормональной и цитокиновой систем. В патогенезе ишемической дисфункции ЛЖ, левожелудочко-вой сердечной недостаточнеости отводится роль метаболическим нейрогормональным нарушениям, в частности, гиперактивации симпатикоадреналовой системы, вследствие чего можно предположить, что наиболее эффективными фармакологическими средствами могут быть р-блокаторы, ИАПФ, блокаторы рецепторов ангиотензина II [18,40]. Однако в литературе нет чётких данных о влиянии вышеперечисленных препаратов на уровень ПЦ. В литературе имеются данные об ингибировании неселективного р а-адреноблока-тора карведилола и синтеза ПЦ, в особенности ФНО-а и ИЛ-6.
В последние годы в кардиологии для характеристики особенностей клинического течения постинфарктной дисфункции сердца, ассоциированной с левоже-лудочковой сердечной недостаточностью вместе с клинико-функциональной диагностикой все шире используются анализ состояния иммунной системы. Однако, клиническое значение цитокиновых маркеров не вполне ясно. Литературные данные малочисленны и противоречивы. В тоже время в литературе имеется много данных о повышении уровня ФНО-а, у больных с тяжёлой СН, с острым инфарктом миокарда, с кардиогенным шоком (у последних также был высокий титр ИЛ-6, ИЛ-8). Большинство же клиницистов сходятся во мнении, что ФНО-а и ИЛ-lß вызывают обратное кардиодепрессивное действие, играют роль в поддержании тканевого гомеостаза, а в патологических условиях, они способны вызывать нарушения микроциркуляции, гиперкоагуляцию, гемодинамичес-кие расстройства и кахексию. В то же время у больных с СН II-III ФК по NYHA титр молекул адгезии и ФНО-а оказывается низким [14]. По данным других клиницистов, напротив, выявлялась повышенная продукция ИЛ-6 и ИЛ-8 при острой и хронической СН независимо от её тяжести ИЛ-6 и ФНО-а ассоциируется с худшим прогнозом жизни больных с СН [37,38]. E. Möhler и соавт. выявили корреляционную зависимость между уровнем ИЛ-6 и ФНО-а с клинической симптоматикой дисфункции ЛЖ и выживаемостью больных с ХСН III-IV ФК [39]. В свою очередь повышение уровня цитокинов индуцирует генерацию свободных радикалов, интенсифицирует процессы апоп-тоза эндотелиоцитов, ингибирует синтез NO и эндотелия. По данным литературы повышенный уровень ИЛ-2 в крови может быть обусловлен антигенной стимуляцией Th1. ИЛ-2 ключевой фактор развития специфического иммунного ответа, запускающего пролиферацию и дифференцировку Т и В-лимфоцитов и ци-тотоксических клеток. ИЛ-2 является поздним цито-кином. Роль ИЛ-2 в генезе СН неизвестна. Исследование ALHAT установило, что противоцитокиновые препараты неэффективны [41].
В настоящее время активно обсуждается роль факторов в развитии фиброза ишемии и реперфузии миокарда, активности ренин-ангиотензиновой систем состояния эндотелия, содержания катехоламинов, со-матропинов [42].
Любое изменение структуры внеклеточного мат-рикса отвечает нарушение устойчивого баланса между скоростями синтеза белков и их распада. Существует равновесие между синтезом тканевого коллагена и его деградацией, предотвращающее развитие фиброза. В расщеплении коллагена основная роль принадлежит протеолитическому ферменту металлопро-теиназе. Благодаря своей способности разрушать белковый компонент большинства молекул, образующих внеклеточный матрикс, металлопротеиназы матрикса (ММР), которые играют важную роль в эмбрио-, мор-фоангиогенезе, инволюции тканей, заживлении ран [46-50].
Необходимым условием нормального протекания физиологических процессов является поддержание равновесия между активностью ММР и их ингибиторов. Тканевые ингибиторы металлопротеиназ (TIMP) состоят из 4 представителей.
C. Laviades [47], C. Brilla и соавт. [48], Monkrieff et al. [49] изучали изменения деградации коллагена 1 типа, а также связь ГЛЖ с сывороточными маркерами деградации у больных с не лечённой ранее ГБ, ХСН по сравнению со здоровыми людьми, где наблюдалось повышение уровня TIMP-1 и снижение уровней ММР-1 и комплекса MMP-1/-TIMP-1.
Таким образом, уровень TIMP является достоверным прогностическим показателем наличия фиброза миокарда и сосудов.
M. Lindsay и соавт. установили, что TIMP предсказывает диастолическую дисфункцию и является сывороточным маркером фиброза [50].
F. Zammad и соавт. изучали содержание в крови внеклеточного матриксного обмена у 239 больных ХСН [51]. Было выявлено, что показатель РПП/ММР-1 можно рассматривать как ранний маркер преклини-ческих форм ХСН. Однако, применение отношения РПП/ММР-1 в диагностике и терапии ХСН не освещено в литературе [26-36]. Выполненные исследования дают основание предполагать, что при поиске оптимального лечебного воздействия на развитие патологического ремоделирования сердечно-сосудистой системы, следует учитывать клеточные и молекулярно-генетические основы этого процесса. Актуальным является оценка роли различных классов препаратов, применяемых в терапии ХСН, в плане их влияния на процессы торможения и обратного развития поражения миокарда у больных.
Терапия ИАПФ p-блокаторами ХСН с учётом новых теоретических представлений ХСН послужило поводом для более широкого использования их в длительной вторичной профилактике ХСН. Именно в связи с этим обстоятельством возникает вопрос о возможности коррекции избыточной активации симпати-ко-адреналовой и цитокиновой систем с применением ИАПФ, p-блокаторов, блокаторов ангиотензина II и эндотелиевых рецепторов [54-72].
Впечатляющие результаты исследований эффективности p-блокаторов, ИАПФ и антагонистов аль-достерона явились убедительной демонстрацией значимости нейрогуморальной активации в патогенезе ХСН. Однако, даже при максимальной блокаде нейро-эндокринных систем, смертность больных с тяжёлой ХСН в течение 2 лет достигает 35 %, что иницирует поиск путей воздействия на другие патогенетические звенья развития этого синдрома [1,30-35]. Наличие анемии у больных ХСН ассоциируется с тяжестью ХСН.
Распространённость анемии среди больных колеблется в пределах 10-25% [1, 11, 21-30]. Применение эритропоэтина у больных с анемией при ХСН является достаточно успешным, лечение положительно влияет на сократительную функцию сердца, течение и
прогноз ХСН. Однако в литературе не освещены вопросы комбинированной терапии эритропоэтина с такими базисными препаратами лечения ХСН как ИАПФ, р-блокаторы, блокаторы рецепторов ангиотен-зина II. При декомпенсированной ХСН возможность применения ИАПФ блокаторов рецепторов ангиотен-зина II, р-блокаторов ограничены из-за гипотензии. Поиск новых путей медикаментозной коррекции ХСН остаётся актуальным. Так же остаётся актуальным применение статинов при ХСН, в особенности с сопутствующим СД, так как снижение холестерина в крови вызывает повышение уровня глюкозы [52]. Повышение уровня глюкозы в крови у больных с ХСН способствует снижению уровня гемоглобина <130 г/л. Связь между уровнями в крови холестерина и глюкозы у больных с ХСН с уровнем гемоглобином и его прогностическое значение остаётся актуальным [56]. Остаются неизученными также связь анемии и повышения уровня глюкозы в крови при ХСН с систолической и диастолической функцией миокарда ЛЖ. В некоторых работах представлено влияние анемии на систолическую функцию при остром инфаркте миокарда, где снижение уровня гемоглобина способствует систолической гипофункции [57].
Одним из вазоконстрикторов являются эндотели-ны, которые также обладают пролиферативным эффектом. В норме NO уравновесил этот эффект эндоте-линов. При ХСН уровень эндотелина (ЕТ-1), которые вырабатываются эндотелиальными клетками миокарда и кровеносных сосудов, является причиной клинического ухудшения и связана с высоким уровнем смертности пациентов с ХСН [41]. Известно, что из р-блокаторов III поколения небивалол индуцирует NO [54] и необходимо включить его в терапию больных ХСН. Другие клиницисты считают, что в комплексной терапии ХСН должен участвовать антагонист рецепторов эндотелина. В клиническом испытании бозента-на [REACH, 1999], принимали участие пациенты, состояние которых, несмотря на длительный приём диуретиков, ИАПФ, р-блокаторов и дигоксина, соответствовало III-IV ФК ХСН. Через 6 месяцев на фоне терапии бозентаном в сравнении с плацебо, существенно уменьшилось число случаев госпитализации пациентов, улучшилось их клиническое состояние [56]. Имеются данные о применении другого антагониста рецепторов эндотелина тезосентана в малых дозах [60].
В физиологии и патологии сердечно-сосудистой системы эндотелины занимают особое место, что обусловлено их влиянием на сосудистый тонус и сократимость миокарда, а также на процессы гемостаза, пролиферации, гипертрофии, апоптоза клеток [59-63]. Как говорилось выше, если в нормальном миокарде ЕТ-1 оказывает положительный инотропный эффект, не влияя при этом на хронотропный ответ сердца [49, 50], то при СН ЕТ-1, концентрация которого повышается пропорционально степени недостаточности гемодинамики и выраженности клинических симптомов, оказывает депрессивное воздействие на сократимость
миокарда и тем самым играет существенную роль в развитии СН [65, 66]. Причины увеличения экспрессии ЕТ-1 выяснены недостаточно. Важным источником гиперэндотелинемии является лёгочная сосудистая сеть [67]. Уменьшение гемодинамического стерсса вследствие сниженной насосной функции поражённого сердца, служит одним из первоначальных факторов, стимулирующих синтез ЕТ-1 при СН, чему способствует уменьшению плотности лёгочных ЕТВ-ре-цепторов [68]. Кроме того, образование ЕТ-1 может возрастать под влиянием повышения содержания ка-техоламинов, ангиотензина II, вазопрессина, цитоки-нов [69].
У больных с острой и хронической сердечной недостаточностью [55] при терапии ХСН с применением тезосентана по данным в исследовании 1613 пациентов, не улучшили показатели смертности и госпитализации [70]. Дисфункция эндотелия приводит к гипер-тензии в малом кругу кровообращения при ХСН [42, 43]. Этот факт необходимо учитывать при лечении больных ХСН с сопутствующими заболеваниями лёгких. Эндотелий лёгких метаболизирует вазоактивные вещества, такие как ангиотензин, эндотелин, брадики-нин, аденонуклеотиды, биогенные амины, простаг-ландины (Е, F), арахидоновая кислота, и в ответ на гипоксию при сопутствующих обструктивных заболеваниях лёгких возможно продуцирование эндотелием сосудосуживающих субстанций и уменьшение образования вазодилятирующих веществ. Развитие гипер-тензии в малом кругу таким образом постепенно приводит к ХСН [58]. Поэтому полученные данные указывают на целесообразность использования селективного ЕТА и неселективного ЕТ АБ антагонистов в лечении СН [67-72].
Таким образом, вопрос о выборе антагонистов эндотелиновых рецепторов и включение их в схемы лечения СН также остаётся нерешенным и спорным [67-72]. При этом нелбходимо учитывать эндотелийза-висимые эффекты небивалола, которые связаны не только с блокадой р1-адренергических рецепторов, но и с увеличением эндотелийзависимого расслабляющего фактора N0 [73].
В итоге всего вышеуказанного на сегодняшний день врачи располагают большим арсеналом лекарственных средств для терапии больных с ХСН [74-81]. Несмотря на это, уровень смертности и повторных госпитализаций этой категории пациентов остаётся высоким. Имеются предположения, что резистентность к лечению во многом обусловливает наличие у пациентов анемии, которая в большинстве случаев остаётся неоткорригированной [82].
Дальнейшие исследования тонких патогенетических механизмов взаимосвязей между активацией иммунной системы, нарушениями нейрогуморальной регуляции, уровнями глюкозы, холестерина и гемоглобина, параметрами центральной и внутрисердечной гемодинамики, систоло-диастолической функции миокарда ЛЖ, имеют исключительно важное значение для правильного понимания факторов инициации,
прогрессирования и обратного развития СН, а также для совершенствования, разрабатывания новых методов прогнозирования лечения этой патологии. Из вышеуказанного следует особая актуальность этой проблемы в современной кардиологии.
ЛИТЕРАТУРА
1. Cowie M.R., Wood D.A., Coats A.Y. et al. Incidence and etiology of heart failure. A population based study - Eur. Heart, 1999, v.20, p.421-428;
2. Kawn W.B., Bclanger A.Y. Epidemiology of heart failure - Am. Heart J., 1991, v.121, p.951-957; 3. Благосклонная Я.В., Алмазов В.А., Красиль-никова Е.Н. Общность патогенетических механизмов ИБС, ИНСД, профилактика и лечение - Кардиология, 1996, №5, с.35-40; 4.Boyer I.K., Ihanigarai S., Schechman K.B., Perez F.E. Prevalence of ventricular diastolic function in asymptomatic, normatensive with diabetes mellitus -Am. J. Cardiol., 2004, v.93, p.870-875; 5.McMurray J.J., Stewart J. Epidemiology, aetiology and prognosis of heart failure - Heart, 2000, v.83, p.596-602; б.Терещенко С.Н., Голубев Л.В. Клинические аспекты поражения сердца при сахарном диабете (диабетическая болезнь сердца)
- Кардиология, 2003, №11, с. 106-110; 7.Berry Y. et al. Diabetes mellitus and cardiovascular disease - Herz, 2004, No5, p. 456-461; 8.Гасилин В.С., Попов В.Г., Мартынов Л.Н. Особенности течения ИБС и сахарного диабета при их сочетании - 1989, №5, с.51-54; 9.Беленков Ю.Н., Аси-ев Ф.Т., Мириев В.Ю. Знакомтесь, диастолическая сердечная недостаточность - 2002, Т1, №2, с.40-45; 10. Бахшалиева Л.Б., Закиева УГ. Современное состояние фармакотерапии сердечной недостаточности
- Аз.мед. журнал, 1999, №4, с.86-89; 11.Терещенко С.Н., Джанани Н.А., Ускач Т.М., Кочетов А.Г. Анемия и хроническая сердечная недостаточность. - Кардиология, 2004, №4, с.73-76; 12. Maggioni A.P., Latini R., Anand I. et al. Prevalence and prognostic role of anemia in patients with heart failure in the IN-CHA Registry and the Val-He FT trial Eur. Heart J., 2002, v.23, Abstr. Supple 272; 13. Bolger A.P., Doehner W., Sharnfama R. et al. Anemia in chronic heart failure the relationship to inflammatory cytokine expression and prognostic importance. -Circulation, 2002, v. 106, Supple II, p.570-571; 14. Hasper D. et al. Systemic inflammation in patient with heart failure - Eur. Heart J., 1998, v.19, p.716-765; 15. Manu D.L., Young C.B. Basic mechanisms in congestive heart failure recognizing the role of inflammatory cytokines - Chest, 1994, v. 105, p.897-904; 16. Bkaily G., Doreleans-Lusfe R. Cytokines induced free radicals and this roles in myocardits and cardiomyopathy -Brit. Med. J., 1994, v. 72, p.561-566; 17. Tsutamoto T., Hisanaga T., Wada A. et al. Plasma concentration of interleykin-6 as marker of prognoses in patients with chronic heart failure - Circulation, 1994, v.90, Supple 1, p.1-381; 18. Kelly R.A., Smith T.W. Cytokines and cardial contractive function - Circulation, 1997, v.96, p.748-781; 19. Blum A., Miller H. Role of cytokines in heart failure - Am. Heart J., 1998, v.135, p.181-186; 20. Ferrary R., Bachetti T., Confortini R. et al. Tumor necrosis factor soluble receptor in patients with various degrees of congestive heart failure. -Circulation, 1995, v.92, p.1479-1486; 21. Desmal A., Peterson N.J., Feldman A.M. et al. Cytokines and cytokines receptors in advanced in heart failure: an analysis of the cytokine database from the Vesnarinone trial (VEST) - Circulation, 2001, v. 103, p.2055-2059; 22. Baner C., Kurtz A., Oxygen sensing in the kidney and its relation to erythropoietin production
- Ann. Rev. Physiol., 1989, v.51, p.845-856; 23. Donnely S. Why is erythropoietin made in the kidney? The kidney functions as a critmeter - Am. J. Kidney Dis., 2001, v.38, p.415-425; 24. Silverberg D. et al. Erythropoietin for the Anemia of heart failure - JACC, 2000, v.35, No7, p.1737-1744; 25. Silverberg D., Waxler D., Blum M. et al. The interaction between heart failure, renal failure and anemia - the cardio-renal anemia
syndrome - Blood purify., 2004, v.22, p.277-284; 26. Pham I., Andrivet P., Sediame S. et al. Increased erythropoietin synthesis in patients with COLD or left heart failure is related to alterations in renal haemodynamics - Eur. J. Clin Invest., 2001, v.31, p.103-109; 27. Yensen J.D., Eiskjaer H., Boigger J.P., Pedersen E.B. Elevated level of erythropoietin in congestive heart failure relationship to renal perfusion and plasma rennin. - J. Intern. Med., 1993, v.233, p.125-130; 28. Curm H.S., Aronov H.D., Askari A.T. et al. Renal insufficiency and anemia in patients undergoing percutaneus coronary interventions: A double Jeopardy. - J. Am. Coll Cardiol, 2003, v.41, Supple: Issue 6: Supple A; 29. Berry C., Brett M., Stevenson K. et al. Predictors of in patient mortality following emergency heart failure hospi-talization. - J. Am. Coll Cardiol., 2003, v.41, Supple: Issue 6: Supple A; 30. Stewart S., Berry C., Mc.Murray J. Prognostic significance of anemia in hospitalized heart failure patients - Eur. Heart J., 2003, Abstr.: Supple 487; 31. Ceresa M., Capomolla S., Febo O. et al. Anemia in chronic heart failure patients: clinical significance and prognostic value - Eur. Heart J., 2003, v. 24, Abstr. Supple 362; 32. Osada N., Omiya K., Suzuki K. et al. Mild anemia as an indicator of functional impairment and worsened functional capacity in patients with chronic heart failure - Eur. Heart J., 2003, v.24, Abstr. Supple 182; 33. Mancini D.M., Katz S.D., Lang C. Effect of ery-thropoietin on exercise capacity in patients with moderate to severe chronic heart failure - Circulation, 2003, v. 107, p.294-299; 34. Karanovic N., Rerisic L., Salinger S. et al. Treatment with recombinant erythropoietin improves left ventricular function in patients with chronic renal disease -Eur. Heart J., 2003, v.24, Abstr. Supple 615; 35. Spevac M.D., Mrtos T., Shoch A. Clinical improvement with repeated courses of intravenous ?-type natriuretic peptide in refractory heart failure - The Eur. J. of Heart Failure, 2004, No 6, p.611-613; 36. Buttre T.M., Sandstrom P.A. Oxidative stress a mediator of apoptosis - Immunology today, 1994, v.14, p.7-10; 37. Tore-Amione G., Karabia S., Benedist C. et al. Proinflammatory cytokines in patients with depressed test ventricular ejection fraction: a report from the studies of left ventricular ejection (SOL VFD) - J. Am. Coll Cardiol., 1996, v.27, p.1201-1206; 38. Munger M., Johuns B., Amber C. et al. Circulating concentration of proinflammatory cytokines in the mild or moderate heart failure secondary to ischemic or idiopathic dilated cardiomyopathy - Am. J. Cardiol., 1996, v. 77, p. 723-727; 39. Mother E.R., Serensen L.J., Ghail Y.K. et al. Role of cytokines in the mechanism action of amlodipine: the PRAYSE heart failure trail - J. Am. Coll Cardiol., 1997, v.30, p.35-41; 40. Maisk B. Ventricular remodeling - Cardiology, 1996, v.87, Supple 1: 2-10 41. Yatamoto K., Masuyama T., Sakata Y. et al. Role of rennin-angiotensin and endothelin systems in development of diastolic heart failure in hypertensive hearts - Cardiovascul. Revue, 2000, v. 47, No 2, p.274-283; 42. Bruel A., Oxlund H. The effect of growth hormone on rate myocardial collagen - Growth Horm 1 GF Revue, 1999, v.9, No2, p.123-130; 43. Mason S., Arosio B., Luvara G. et al. Remodeling of cardiac extra cellular matrix during beta-adrenergic stimulation: up regulation of SPAR in the myocardial of adult rats - J. Mol. Cell Cardiology, 1998, v.30, p.1505-1514.
SUMMARY
Anemia factor at chronic heart deficiency K.Zakhidova
In the review the author discuss the important role of anemia of different etiological types to the chronic heart deficiency.
Поступила 10.04.2009
