CC BY
13
Влияние базисной терапии больных хронической сердечной недостаточностью с анемией на эритропоэтиновую функцию почек
К.Х.Захидова
Азербайджанский Государственный институт усовершенствования
врачей им.А.Алиева, г.Баку
Несмотря на широкий спектр препаратов, применяемых в терапии хронической сердечной недостаточности (СН), смертность при болезни остается высокой: одногодичная 20%, а при тяжелой ХСН - 50-60% [1, 7].
По данным недавних мета анализов анемия наблюдается у больных как с систолической, так и диастолической СН, одинаково часто и в обоих формах является сильным предиктором смертности [1, 3].
Вопрос остается дискуссионным: является ли анемия медиатором или просто маркером тяжести СН [4]. Следовательно, базисная терапия резистентной ХСН должна включать коррекцию анемии после установления ее причины. Однако какова же тактика лечения? 1) применение внутривенных форм препаратов железа; 2) применение эритропо-эз стимулирующих препаратов (ЭСП); 3) комбинированная терапия внутривенного введения препаратов железа и подкожное назначение ЭСП.
Все вышеизложенные факты представлены у таких авторов, как: D.Silver-berg,
5.Anker, Q.Fillipatoza, E.Lipsik, B.Jin и др. [2,
6, 8]. Однако большинство их результатов противоречивы. Учитывая вышеизложенное, исследование данной проблемы стало актуальным.
Целью настоящего исследования явилось изучение уровня патологических цитокинов, NT-pro BNP, эритропоэтина у больных ХСН II-IV ФК по NYHA с анемией до и после базисной терапии. Нашей задачей явилось оценить результаты базисной терапии в динамике исследуемых параметров.
МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ. ХСН у обследованных развилась на фоне ИБС, СД, артериальной гипертензии. Обследовано 77 боль-
ных, из которых у 20 анемия отсутствовала. Таким образом 20 больных ХСН составили контрольную группу. Средний возраст пациентов 57,33 (стандартное отклонение 8,7, стандартная ошибка 1,2). Из обследуемых больных 42 пациента мужчины, 35 пациентов женщины (Таблица 1).
У всех больных определяли уровень патологических цитокинов (ИЛ-1, ИЛ-6, ФНО-альфа) иммуноферментным методом на автоматических анализаторах. Эритропоэтин определяли тем же методом.
Уровень NT-pro BNP в плазме крови был определен иммуноферментным методом иммобилизации антител. Для определения содержания NT-pro BNP образцы венозной крови больных центрифугировались со скоростью 1500 об/минуту. Полученную сыво-
Таблица 1. Исходная характеристика обследованных больных
Показатель Значение
Возраст, годы 57,33±8,7
Мужчины, женщины 42/35
Длительность ХСН, годы 4,5±3,8
Этиология ХСН, %
ишемическая 75%
неишемическая 25%
Средний ФК ХСН 3,04±0,2
САД, мм рт.ст 133±185
ДАД, мм рт.ст 77±8
ЧСС, уд/мин. 79±10
Индекс массы тела, кг/м2 31±6,8
ФВ ЛЖ, % 38±10
Лечение, %
Ингибиторы АПФ 92
Блокаторы ангиот. рецепторов 3
Диуретики 66
Дигоксин 19
Спиронолактон 29
Бета-блокаторы 90
ротку замораживали и хранили при t -70oC вплоть до выполнения анализа.
Среднее значение гемоглобина (НЬ) до лечения было 106,56±6,69 г/л. Всем больным была назначена базисная терапия, однако из 57 больных 25 пациентов ввиду артериальной гипотензии и ФВ ЛЖ <35% не имели возможность получать ИАПФ, бета-блокато-ры. Они принимали дигоксин 25 мг, верош-пирон 50-100 мг, аспирин кардио 100 мг, фу-росемид (лазикс). Всем больным, вошедшим в исследование, исходно, а также через 6 мес. с момента начала терапии, было проведено клиническое и инструментальное обследование, ЭХО и допплеркардиографическое обследование, включающее исследование на аппарате Givit-3 General Ele^nc, США для изучения параметров систолической и диастоли-ческой функции ЛЖ. Качество жизни (КЖ) больных с ХСН оценивали с помощью специализированного Миннесотского опросника качества жизни при СН (Minnesota Living With Heart Failure Questionnaire, MLHFQ). Кроме того, больным предлагали оценить состояние своего здоровья, используя визуально-аналоговую шкалу (ВАШ). Для более объективной оценки ФК ХСН применяли тест с 6-минутной ходьбой (расстояние в метрах, пройденное в течение 6 мин) [5], глобальная оценка состояния пациентов и все случаи смертности.
Дизайн исследования. Исследование состояло из периодов индивидуального и длительного наблюдения. Продолжительность исследования составила 6 месяцев с момента первичного исследования уровней NT pro BNP, интерлейкинов, ФНО-альфа, эритропоэтина. Титрование дозы препаратов начинали с 1,25 мг с последующим возможным (при хорошей переносимости) двукратным увеличением дозы до рекомендованного уровня, согласно национальным рекомендациям.
При развитии гипотонии (систолическое АД менее 80 мм рт. ст.) бета-блокаторы, ИАПФ, мочегонные, блокаторы ангиотензив-
ных-II рецепторов, антагонисты альдостеро-на отменяли. Дозы препаратов повышались при тенденции к артериальной гипертензии.
На протяжении исследований наблюдали изменения уровней в плазме эритропоэтина, интерлейкинов, ФНО-альфа, NT pro BNP в плазме под влиянием базисной терапии у больных ХСН с анемией и в контрольной группе.
Статистическая обработка данных проводилась с помощью пакета программ Statistika (6,0 и SPSS 11,5 для Windows).
Статистически значимыми считали различия при р < 0,05.
РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ. У больных ХСН с анемией содержание NT pro BNP достоверно повышалось и было выше по сравнению с контрольной группой -1694,11±55,3 фмоль/мл против 160,39±50,47 фмоль/мл. Уровень ИЛ-6 в плазме крови у этой категории больных достиг 21,12±6,47 рг/мл, а в контрольной группе это составляло 11,2±1,1 рг/мл. Уровень ИЛ-1 у больных ХСН с анемией составил 1,48±0,71 рг/мл, а у больных ХСН без анемии - 0,94±0,43 рг/мл. Концентрация ФНО-альфа была наоборот недостоверно ниже 8,20±2,9 рг/мл, у больных с ХСН с анемией, чем в группе сравнения 8,80 ±4,26 m/мл. Однако сравнение уровня эритропоэтина показало, что в группе больных ХСН с анемией наблюдалось повышение 26,6±8,3 МЕ/мл. Разница уровня эрит-ропоэтина в данных группах незначительная (Таблицы 2 и 3).
Надо отметить, что в группе больных ХСН с анемией уровень НЬ был 106,56 ±0,88 г/л, а в контрольной группе - 126,5±1,32 г/л,
Таблица 2. Показатели уровней патологических цитокинов и эритропоэтина у больных ХСН котрольной группы и с анемией
Параметры Контрольная группа (п=20) Пациенты ХСН с анемией (п=57)
ИЛ-1, м/мл 0,94±0,43 1,4±0,71
ИЛ-6, м/мл 11,2±1,8 21,1±6,4
ФНО-альфа, м/мл 8,86±4,2 8,2±2,98
Эритропоэтин, МЕ/мл 21,25±12,6 26,6±8,3
НЬ, г/л 126,5±1,32 106,86±0,88
Уровень Fe, мкмоль/л 17,2±2,9 15,49±0,9
NT pro BNP, фмоль/мл 160,39±50,47 1694,11±23,3
ФВЛЖ, % 44,3±6.2 38,4±5,8
Таблица 3. Показатели NT pro BNP, патологических цитокинов, эритропоэтина у больных ХСН с анемией до и после лечения
Параметры Исходно до лечения (п=57) Через 6 месяцев после лечения (п=57) Выборочная ошибка разности (К) Р
НЬ, г/л 106,86±0,88 107,87±2,14 2,019 н/д
Железо, мкмоль/л 15,49±0,9 14,10±0,66 1,363 н/д
Эритропоэтин, МЕ/мл 26,6±8,3 24,54±16,35 16,567 н/д
NT pro BNP, фмоль/мл 1694,11 ±23,3 171,4±74,2 2062,502 Р < 0,001
ИЛ-1 1,4±0,71 0,72±0,15 0,971 н/д
ИЛ-6 21,1±6,4 5,96±6,0 9,837 н/д
ФНО-альфа 8,2±2,98 10,21±4,7 5,309 Р < 0,05
ФВЛЖ % 38,4±5,8 42,3±7,1 18,382 Р < 0,05
Уровень железа в обеих группах был достоверно в пределах нормальных цифр - в основной - 15,49±0,90 мкмоль/л, а в контрольной 17,22±2,90 мкмоль/л.
Таким образом из полученных результатов можно сделать заключение, что у больных с ХСН с анемией с повышением в плазме крови уровня NT pro BNP происходит повышение ИЛ-1, ИЛ-6 и эритропоэтина. Уровень ФНО-альфа не меняется. Уровень железа, несмотря на анемию, остается в пределах нормы. А в контрольной группе уровень NT pro BNP, ИЛ-1 в плазме крови больных ХСН без анемии был в пределах нормы. А уровень ИЛ-6 был выше нормы, но меньше, чем в основной группе. Анализ уровня в сыворотке крови ФНО-альфа показал, что он был достоверно выше 8,8±4,26 м/мл.
Концентрация эритропоэтина в плазме крови больных ХСН без анемии была в пределах нормы, а в основной группе отмечалось его достоверное повышение в 2 раза, что объясняется компенсаторными механизмами организма.
Надо отметить, что уровень креатинина в обеих группах был достоверно в пределах нормы. Причем, в основной группе он составил 123,7±21,2 мкмоль/л, а в группе сравнения 102±19,42 мкмоль/л. По-видимому, в группе больных ХСН с анемией повышенная концентрация в сыворотке крови эритропоэ-тина связана с реакцией на снижение НЬ, ак-тивацей симпатоадреаналовой системы.
В результате проведенной базисной терапии у больных ХСН с анемией произошло недостоверное повышение НЬ до 107,8±2,14, уровень железа недостоверно и незначитель-
но уменьшился до 14,10±0,66 мкмоль/л, также наблюдалось недостоверное и незначительное снижение эритропоэтина до 24,54± 16,35 МЕ/мл. Уровень ИЛ-6 снизился до 5,96±6,0 пг/мл. Однако это снижение было недостоверным. Уровень ИЛ-1 также недостоверно снизился до 0,72±0,15 пг/мл. Уровень ФНО-альфа в плазме крови достоверно повысился до 10,21±4,7 пг/мл (р < 0,05). В результате базисной терапии у больных ХСН с анемией произошло достоверное снижение уровня в крови NT pro BNP до 171,4 фммоль/л (р < 0,05).
Проанализировав полученные результаты у больных, получающих базисную терапию, мы оценили эффект периндоприла, по сравнению с другими ИАПФ. Базисная терапия больных ХСН с анемией, включающая периндоприл способствует повышению уровня эритропоэтина до 195,29 МЕ/мл, что способствовало снижению ИЛ-1 до 0,24 пг/мл, ИЛ-6 до 10,5 пг/мл и ФНО-альфа был повышен до 14,55 пг/мл по сравнению с показателями до лечения снизился 25,68 пг/мл. Уровень NT pro BNP на фоне базисной терапии, включающей периндоприл снизился до 244,35 фмоль/мл у больных ХСН, но остался в пределах нормы у больных с анемией с гипотензией, которым невозможно было назначать ИАПФ, бета-блокаторы антагонисты рецепторов ангиотензина-II и получавших диуретики и дигоксин. На фоне терапии происходит снижение уровня эндогенного эритропоэтина до 4,52 МЕ/мл и резкое повышение уровня ФНО-альфа до 82,59 пг/мл, ИЛ-1 и ИЛ-6 ответно снижены до 0. Однако известно, что рост ФНО-альфа взаимосвязан со
снижением уровня эритропоэтина.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ. Таким образом, результаты проведенного нами исследования отражают прогностическое значение NT pro BNP и ИЛ-6, для больных с ХСН, которое помогает выявить группу лиц с высоким сердечно-сосудистым риском даже при сохраненной систолической функцией левого желудочка. Особо следует отметить, что значение исследуемых гуморальных предикторов вырастает с ухудшением эритропоэтиновой функции почек, что влечет развитие анемии.
Больные с ХСН с анемией относятся к группе высокого риска госпитализации и смерти. Нарушение эритропоэтиновой функции у этих больных вызывает повышение ИЛ-1 и ИЛ-6, NТ рго BNP. Базисная терапия в комплексе недостоверно увеличивает уровень эритропоэтина у больных с ХСН и анемией. Однако ИАПФ периндоприл достоверно повышает уровень эндогенного эритропо-этина, и не влияет на уровни патологических цитокинов - ИЛ-6 и ФНО-альфа. В то же время отсутствие в базисной терапии больных ХСН ИАПФ, бета-блокаторов ангиотензино-вых рецепторов приводит к резкому повышению уровня ФНО-альфа, который, в свою очередь,ухудшает секрецию эритропоэтина почками.
ВЫВОДЫ:
1. Комбинированная базисная терапия ХСН не влияет на повышение уровней гемоглобина, железа и эритропоэтина у больных ХСН с анемией. Уровень эритропоэтина недостоверно снижается.
2. Базисная терапия ХСН у больных ХСН с анемией недостоверно снижает уровни в плазме ИЛ-1, ИЛ-6 и достоверно повышает ФНО-альфа.
3. Проведенная базисная терапия у больных ХСН с анемией достоверно снижает уровень в плазме N-концевого фрагмента мозгового натрий-уретического пропептида.
4. В комплексную терапию больных ХСН с анемией необходимо включение эрит-ропоэз стимулирующих препаратов.
ЛИТЕРАТУРА
1. Волкова С.Ю., Шалаев С.В. Прогностическое значение уровней в плазме N-концевого фрагмента мозгового натрийурети-
ческого пропептида и противо-воспалительных цитокинов у больных сердечной недостаточностью ишемической этиологии. - Кардиология, 2009, N.10, c.22-26.
2. Anker S.A., Comin-Colet., Filippatos G. For the FAR-HF trial investigators. Ferric carboxymaltose in patients.with heart failure and iron deficiency. N Eng I. 2009; 11:1084-1091.
3. Cowie M.R., Mosterd A., Wood D.A. et al. The epidemiology of heart failure. Eur. Heart. 1997; 18: 208-225.
4. Dickstein K., Cohen-Solal A., Fillipatos G. ESK guedtlines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure 2008; 10: 933-989.
5. Enright P.L., McBurnie M.A., Bittner V et al. The 6-min Walk Test. Chest 2003; 123:387-398.
6. Iin Bo, Xinping Luo, Haihongli A meta analysis of erytropoietin - stimulating agents in anaemic patients with chronic heart failure. Eur. Heart Failure I. 2010, 3:249-253.
7. Lipsik E. Erytropoietin, iron or both in heart failure. Heart Failure, 2010, N.2, 104-105.
8. Silverberg D.S., Wexler D., Shers D. The effekt of correction of mild anaemia in severe resistant congestive heart failure using sub-cutaneus erytropoietin and intravenosus iron: a randomized controlled study. L. Am Coll Cardiol 2001; 37:1775-1780.
SUMMARY
Influence of basis therapy of patients with chronic heart failure with anaemia on erythropoietin function of the kidney K.Zahidova
A.Aliyev's Azerbaijan State Physicians Improvement Institute, Baku
The aim of investigation was to observe erythropoietin, Il-1, Il-6, NT pro BNP levels among patients with chronic heart failure (CHF) with anemia.
77 CHF patients with anemia were investigated. 20 patients were without anemia - control group. The levels of erythropoietin, Il-1, Il-6, NT pro BNP at CHF patients with anemia and without anemia were studied at the beginning and after therapy.
The results of investigation showed that among CHF patients with anemia is observed increase of erythropoietin, Il-1, Il-6, NT pro BNP levels and TNF-alfa staying without changing. The levels of EPO stays normally in the blood of control group patients. At CHF patients with anemia the level of EPO increased twice and then decreased after finalising of the basis therapy and the levels of NT pro BNP decreased.
Therefore, it is important to include erythro-poietin stimulating agents into complex therapy of CHF patients with anemia.
Поступила 23.12.2010
