CC BY
95
ИСТОРИЯ БИОМЕДИЦИНЫ
К 40-летию открытия вируса гепатита В
Эволюция взглядов на этиологию гепатита: от дискразической теории к вирусной
В 2003 г. исполнилось 40 лет со времени первой серологической идентификации "австралийского" антигена, положившей начало этиологической "расшифровке" вирусного гепатита В - пока единственного открытия в области изучения вирусных гепатитов, автор которого был удостоен высшей научной награды - Нобелевской премии.
История изучения вирусных гепатитов началась с желтухи, которая как проявление тех или иных заболеваний, была известна с глубокой древности. Во всяком случае, первое упоминание о групповой заболеваемости желтухой среди жителей городов можно найти еще в Вавилонском талмуде (V в. до н. э.), а ее первое клиническое описание - в известном манускрипте греческих и римских авторов "De internis affectionibus", также относящемся к V в. до н.э.
Столетие спустя Гиппократ в своем трактате "Эпидемии" рассматривал желтуху уже как самостоятельное заболевание, протекающее с увеличением печени, и считал, что желтуха является следствием "дискразии", т. е. нарушения нормального соотношения четырех соков организма с преобладанием в нем "желтой желчи". В то же время, отмечая, что желтуха часто сопровождается лихорадкой, Гиппократ допускал возможность ее передачи, как и других заразных болезней, от больного здоровым.
Гален, описывая в своей книге "De locis affectis" (II в.) желтуху, обратил внимание на "воспаление печени" и выделил две его разновидности: "холодное" и "горячее". Однако, термин "гепатит", как таковой, впервые в литературе, по-видимому, появился на страницах книги "Historia b^atica sen theoria ex praxis omnium morbo-rum h^atis et bilis", изданной в 1725 г. в Женеве Жаном Бианшем, который для обозначения гале-новского "воспаления печени" использовал термин "гепатит" (h^attHs est inflammatio non exquisite legitima"), упоминая о 3 его разновидностях: "теплом", "холодном" и смешанном (hepatitis calida, frigida et mixta").
Авиценна, наблюдая за множеством больных, составил первую классификацию желтух (X в.) и высказал мнение о том, что желтуха не является самостоятельной болезнью, а представляет собой лишь симптом многих болезней, при которых поражается печень.
Барух С.Бламберг (1992 г.)
В то же время, на протяжении многих веков прямые доказательства связи желтухи с гепатитом получить не удавалось, а доминирующей на протяжение почти 2500 лет оставалась дискра-зическая теория Гиппократа, на основе которой в 1842 г. крупнейший австрийский патолог К.Роки-танский, впервые описавший острую желтую атрофию печени, связав желтуху с усиленным распадом крови, заложил основу "гематогенной теории" желтухи. При этом вовлечение в патологический процесс печени он считал вторичным, полагая, что она является тем органом, где происходит разрушение "старой" крови.
Между тем, на несколько лет раньше были высказаны и другие точки зрения на патогенез желтухи. Так, еще в 1829 г. французский врач Ж.Бруссо сформулировал одну из первых теорий происхождения желтухи как самостоятельного заболевания, согласно которой желтуха возникает вследствие воспалительного отека желчных путей, затрудняющего отток желчи из печени ("об-турационно-холестатическая теория"). В 1834 г. английский врач Уиллиам Стокс связал желтуху с воспалением паренхимы печени, вовлеченной в
процесс, первоначально поражающий верхние отделы тонкого кишечника ("энтерогенная теория"), а спустя 2 года другой англичанин Ричард Брайт указал на воспаление печени, как на одну из вероятных причин желтухи ("гепатогенная теория"). Однако, эти мнения не были поддержаны, как противоречившие воззрениям Гиппократа, а позднее и Рокитанского.
В 1847 г. Р.Вирхов при аутопсии больного, погибшего от эпидемической желтухи, обнаружил закупорку общего желчного протока слизистой пробкой. В статье, вышедшей в 1865 г., он изложил катарально-обструкционную (механическую) теорию эпидемической желтухи и назвал это заболевание "катаральной желтухой" (icterus catarrhalis). В силу непререкаемости авторитета Вирхова это представление надолго воцарились в медицине, а предложенное им название заболевания оставалась доминирующим в медицинской терминологии на протяжение более полувека.
В 1888 г. С.П.Боткин высказал мнение о том, что "катаральная желтуха", на самом деле, является общим заболеванием организма, в основе которого лежит воспаление печени, а желтуха носит не механический, а паренхиматозный характер. Он считал, что это заболевание не только тесно связано с циррозом печени, но и является одной из ведущих причин его развития.
Однако, первым весомым аргументом, противоречащим концепции "катаральной желтухи" и возродившим гепатогенную теорию желтухи, стало опубликованное в 1920 г. сообщение немецкого патолога Ганса Эппингера, который у абсолютного большинства вскрытых им нескольких тысяч трупов лиц, погибших от "катаральной желтухи", обнаружил паренхиматозный гепатит. К этому времени гепатогенная теория получила и косвенные подтверждения в области изучения биохимии эпидемической желтухи в виде разработки диагностических проб Таката-Ара (1925) и Вельтмана (1930).
Окончательная формулировка гепатогенной теории происхождения эпидемической желтухи была осуществлена в 1936 г. Гансом Эппингером и его сотрудником Гансом Поппером. Вместе с тем, неопровержимые и окончательные доказательства того, что основным патологическим субстратом эпидемической желтухи является паренхиматозный гепатит, были получены датскими исследователями К.Рохольмом и П.Иверсе-ном, которые в 1939 г. с помощью метода прижизненной пункционной биопсии печени доказали наличие паренхиматозного гепатита у десятков больных желтухой.
Не менее интересна и история эволюции взглядов на этиологию вирусных гепатитов. Как отмечалось выше, косвенные данные о способности желтухи к эпидемическому распространению содержались в упомянутых выше источниках, однако, по мнению большинства исследователей
первое документированное и непосредственное указание на контагиозность желтухи содержится в письме римского папы Захария архиепископу г.Майнца (позднее, канонизированному в святые) Бонифацию, написанном в 751 г., в котором рекомендуется карантинировать пожелтевших людей и лошадей.
Считается, что первое научное описание эпидемии желтухи было дано М.Херлицом из Гет-тингена лишь в 1791 г., хотя случаи вспышек желтушных заболеваний были известны гораздо раньше. Так, ф.фон Борман (1943) привел сведения об эпидемиях желтухи, отмеченных в Германии еще в 1629 г. и в английской армии во Фландрии в 1743 г. Позднее и ряд других исследователей описали десятки эпидемических вспышек желтухи, зарегистрированных в XIX и первой половине XX вв. Однако, среди множества описанных вспышек желтухи, наиболее известными, по своим масштабам, являлись вспышки, связанные с войнами, и кажется, что никакие из войн не были "обойдены" этой инфекцией. Так, в частности, такие вспышки были отмечены при вторжении Наполеона в Египет (1798), в период гражданской войны в США (1861-1865), когда из 2 млн солдат желтуха поразила более 40 тысяч. Во время 1-й Мировой войны только на стороне Германии заболело более 5 миллионов солдат и гражданских жителей. Это снискало эпидемической желтухе репутацию "желтуха военных кампаний" или "солдатской желтухи". С высоты современных знаний совершенно очевидно, что эти вспышки наверняка были связаны с энтерально передающимися гепатитными вирусами.
С этих же позиций совершенно ясно, что развитие крупных вспышек гепатита с парентеральным путем передачи в период до широкого внедрения в медицину инъекционного метода введения лекарственных препаратов было маловероятным, поскольку сохранение популяции его возбудителя обеспечивалось, в основном, половым и "вертикальным" путями и эпизодическими при ритуальных скарификациях и повреждениях кожных покровов (при инициации и др.) с использованием контаминированных колющих и режущих инструментов. Во всяком случае, большинство исследователей признает, что первые описания групповой заболеваемости, вызванной парентерально распространяющимся вирусом, относятся к 1885 г., когда И.Люрман и Ф.Йен независимо друг от друга описали две вспышки "катаральной желтухи" в Германии среди лиц, которые были привиты против оспы вакциной, как выяснилось позже, содержащей глицерини-зированную лимфу одной и той же группы доноров. Люрман описал вспышку у почти двухсот рабочих судоверфи в Бремене, а Йен - вспышку среди пациентов психиатрической больницы в Мерциг (область Саар). Анализируя эти вспышки, Люрман пришел к выводу о том, что причина заболеваний крылась в вакцине, однако воз-
держался от утверждения о их связи с каким-либо инфекционным агентом.
В 1886 г. М.Хейтлер, а в 1890 г. Н.Флинт привели ряд фактов, косвенно свидетельствующих о том, что в основе эпидемической желтухи лежит инфекция, возбудитель которой попадает в печень, скорее всего, гематогенным путем. Эта точка зрения косвенно подтверждалась всякий раз, когда появлялись отдельные сообщения о заболеваниях желтухой после вакцинации ("пос-лепрививочная" желтуха), парентерального введения лекарственных препаратов (шприцевая желтуха) или переливания крови (посттрансфузи-онная желтуха) и др.
Весьма поучительна и история поиска возбудителей желтухи. Случаи эпидемического распространения катаральной желтухи побуждали многих исследователей к поискам его возбудителя. Так, еще в 1886 г. французский исследователь А.Матье предположил, что в ее этиологии определенную роль могут играть незадолго до этого открытые тифозные сальмонеллы и родственные им микроорганизмы. Однако, все выделенные у больных бактериальные агенты не отвечали требованиям классической триады Ген-ле-Коха.
Однако, все попытки найти возбудитель этой инфекции или воспризвести ее экспериментальную модель на животных в тот период так и не увенчались успехом. Даже открытие в 1915 г. возбудителя лептоспироза, с которым нередко ошибочно отождествлялась эпидемическая желтуха", не решило проблемы этиологии "катаральной желтухи".
В 1901 г. была доказана вирусная природа возбудителя желтой лихорадки - заболевания, при котором отмечалось регулярное поражение печени. Возможно, что именно это открытие навело на мысль о принадлежности возбудителя катаральной желтухи к вирусам.
Во всяком случае, мнение о вирусной этиологии "катаральной желтухи", впервые было высказано только в 1908 г. шотландским врачом С.МакДональдом, который не только утверждал, что в основе этого заболевания лежит вызванный вирусом гепатит, который при неблагоприятном течении переходит в желтую атрофию печени, но и указывал на существование его двух, вызываемых одним возбудителем, разновидностей: эпидемического и спорадического. Однако, существовавшие тогда весьма примитивные методы вирусологии не позволили подтвердить или опровергнуть эту гипотезу, хотя эта точка зрения была поддержана некоторыми исследователями.
Так, англичанин Э.Кокейн (1912), считавший, что в основе этого заболевания лежит первичное поражение печени, протекающее в виде гепатита, развитие которого может приводить к острой атрофии печени, как и МакДональд полагал, что и эпидемическая и, спорадическая форма "катаральной желтухи" обусловлены одним тем же
возбудителем, имеющим очень малые размеры, и предложил именовать заболевание "инфекционным гепатитом". К.Мартин (1917), называвший заболевание "инфекционной желтухой", настаивал на том, что его возбудитель "невидим, как таковой при желтой лихорадке".
Ф.Линдештедт (1919), впервые предложил термин "эпидемический гепатит". Дж.Стокс (1920) и Дж.Финдли (1931), описавшие случаи внутрила-бораторного заражения желтухой сотрудников, повредивших кожу контаминированными кровью иглами, также рассматривали возможность принадлежности возбудителя к вирусам.
Заметим, что в начале второго десятилетия ХХ в. было отмечено учащение числа желтух, развившихся после введения больным сифилисом сальварсана. Однако, такие случаи в тот период ошибочно связывали с токсическим действием этого препарата на печень и называли их "саль-варсановой желтухой". Спустя десятилетие, после начала широкого применения инсулино-терапии (1922) аналогичные случаи заболеваний желтухой выявились среди больных диабетом: наиболее крупную вспышку среди этого контингента больных в диабетической клинике в 1926 г. описал А.Флаум, который высказал убеждение в том, что эта эпидемия желтухи была вызвана вирусной инфекцией, переданной загрязненным шприцем ("шприцевая желтуха").
Однако, безуспешность поисков бактериального возбудителя или вируса гепатита привела к тому, что к концу 20-х годов прошлого века стали высказываться гипотезы, признававшие основой заболевания гепатит, но ставившие под сомнение не только его инфекционную природу, но и, по сути, нозологическую самостоятельность. Так, определенную популярность приобрели аллергическая теория Э.Бергмана (1930) и энтерогенно-токсическая теория Г.Эппингера (1937).
Тем временем к концу 30-х гг. вирусная природа гепатита получила серьезные, хотя и косвенные подтверждения в наблюдениях за лицами, подвергшимися вакцинации против желтой лихорадки (Дж.Финдли, Ф.МакКэллум, 1937) и кори (А.МакНалти, Н.Проперт, 1938) в США и лихорадки папаттачи (П.Г.Сергиев, Е.М.Тареев, 1939) в СССР вакцинами, при изготовлении которых была использована сыворотка человека.
Более того, в 1940 г. П.Г.Сергиеву удалось подтвержить факт контаминированности вакцины вирусом путем успешного экспериментального заражения человека, заболевшего желтухой через 3 месяца после введения ему безмикробного фильтрата вакцины. Сегодня ясно, что эти наблюдения относились к сывороточному гепатиту.
Эти и подобные им сообщения появились в период, предшествующий 2-й мировой войне, указывали на существование потенциальной опасности инфицирования парентерально передающимся возбудителем желтухи при любой
вакцинации. Наиболее впечатляющей оказалась большая вспышка, поразившая более 28 тысяч служащих армиии США, вакцинированных против желтой лихорадки. Кстати, она послужила поводом в тому, что британский кабинет министров запретил вакцинировать против желтой лихорадки Премьер-министра У.Черчилля перед его исторической встречей со Сталином в 1942 г.
Первое успешное экспериментальное заражение человека материалом от больного было осуществлено в 1942 г. Г.Фогтом, сотрудником клиники Эппингера в Вене, которому удалось заразить фильтратом дуоденального содержимого больных желтухой одного из четырех студентов-добровольцев: типичный гепатит развился через 28 дней. Однако, результаты этого опыта (как и нереализованные планы нацистских врачей исследовать эпидемиологию гепатита на военнопленных), в силу очевидных причин, исследователям других стран стали известны лишь после окончания войны. Очевидно, по той же причине осталось малоизвестным, по-видимому, хронологически самое первое сообщение об успешном экспериментальном заражении людей, осуществленном Х.Йошибуши в Японии еще в 1940 г.
Уже в начале 2-й мировой войны резко возросшее количество заболевших желтухой военнослужащих, которым в связи с ранениями переливалась кровь и ее компоненты, побудило развернуть научно-исследовательские работы по изучению эпидемиологии, проведенные силами военных и гражданских медиков Англии и США во второй половине 2-й мировой войны. В основу этих исследований легли наблюдения за экспериментально заражаемыми группами добровольцев в строго контролируемых условиях.
В 1943 г. Дж.Финдли и Н.Мартин в Англии наблюдали развитие гепатита через 28-39 дней у добровольцев, которым интраназально вводили смывы носоглотки больных, находящихся в пред-желтушном периоде. В том же году Дж.Кэмерон в английской колонии в Палестине вызвал гепатит у добровольцев внутривенным введением им сыворотки больных, находившихся в преджелтушном периоде.
В 1944 г. в Англии Ф.МакКэллум и У.Брэдли наблюдали развитие гепатита у волонтеров через 27-31 день после перорального введения фекалий и через 2-3 месяца после парентерального введения сыворотки больных желтухой.
В том же году двумя независимыми группами исследователей в США были успешно проведены опыты на волонтерах. Дж.Олифант воспроизвел гепатит, развившийся через 85-100 дней у добровольцев, которым вводил сыворотку больных желтухой, а У.Хэвенс заразил добровольцев эпидемическим гепатитом путем контаминации пищи фекалиями больных. Наблюдая за развитием гепатита, он охарактеризовал это заболевание как "вирусную инфекцию с инкубационным периодом 3-4 недели, способную распростра-
нятся не только фекально-оральным путем, но нередко и парентеральным путями".
В 1945 году в Англии Дж.Финдли и К.Уилкокс описали развитие эпидемического гепатита у добровольцев, перорально зараженных калом и мочой больных. В том же году в США Дж.Ниф и Дж.Стокс успешно заразили несколько добровольцев как калом, так и сывороткой больных желтухой.
Полученные в ходе этих и ряда других наблюдений результаты, появившиеся к концу войны в нескольких, ставших классическими, публикациях, впервые не только внесли ясность в эпидемиологические особенности распространения инфекции, но и убедительно доказали 2 важнейшие особенности ее этиологии.
Во-первых, было неопровержимо установлено, что возбудителем инфекционного гепатита является вирус, непатогенный для обычных лабораторных животных. При этом, несмотря на относительно невысокий методический уровень этих наблюдений, их результаты с определенностью указывали, что в одних случаях вирус присутствует в фекалиях, а в других случаях - в крови и моче инфицированных лиц уже в конце инкубационного периода и в первые дни болезни. Кроме того, они позволили получить некоторые, хотя и крайне ограниченные, сведения о возбудителе заболевания (приблизительные размеры, сохраняемость во внешней среде в выделениях больных, устойчивость к высокой температуре и дезинфектантам и др.).
Во-вторых, были получены веские основания, позволившие усомниться в этионозологической однородности заболеваний гепатитом и предположить о существовании двух его разновидностей, отличающихся по некоторым клинико-эпиде-миологическим особенностям.
Первая разновидность гепатита, возбудитель которой передавался преимущественно фекаль-но-оральным путем, имела более короткий инкубационный период (около месяца), а вторая разновидность заболевания, передающегося в основном парентеральным путем, отличалась более продолжительным инкубационным периодом (2-3 месяца). На основе этих данных сложилось представление о двух типах вирусного гепатита.
Первый тип гепатита с коротким инкубационным периодом, более благоприятным клиническим течением и исходом и фекально-оральным путем передачи возбудителя получил название "инфекционного" (или эпидемического) гепатита -infectious or epidemic 1пера1т^. Второй тип гепатита с длительным инкубационным периодом, менее благоприятным клиническим течением и частым развитием хронических форм течения и преимущественно парентеральным путем передачи вируса получил название сывороточного (или гомологичного) гепатита - serum or homologous 1пера1г^.
Весьма существенным было то, что между
этими разновидностями гепатита отсутствовал перекрестный иммунитет: лица, зараженные сывороткой больных и переболевшие гепатитом с длинным инкубационным периодом, после выздоровления становились иммунными к повторному введению той же сыворотки, но при этом, оставалась чувствительными к инфекции, перорально передаваемой экстрактом фекалий больных. С другой стороны, перенесшие гепатит с коротким инкубационным периодом, передаваемым фе-кально-оральным путем, приобретали иммунитет к этой разновидности гепатита, но заболевали при инфицировании их сывороткой больных. Последнее обстоятельство с определенностью указывало на этиологическую неоднородность этих заболеваний и на существование двух различных типов вируса.
В связи с этим уже в 1947 г. Фрэнк МакКэллум предложил инфекционный гепатит впредь именовать "вирусным гепатитом А" (ГА), а "сывороточный гепатит" - "вирусным гепатитом В" (ГВ), а их возбудителей назвать вирусами гепатита А (ВГА) и гепатита В (ВГВ).
Однако поначалу существование двух этиологически обособленных типов вирусного гепатита некоторым авторам казалось маловероятным, поскольку существование самостоятельного инфекционного заболевания, единственным путем распространения которого являлась бы артифи-циальная передача возбудителя инъекционным путем вызывало сомнения, тем более, что широкое использование в медицинской практике инъекционного шприца, изобретенного Давидом Рикором в 1838 г., началось только в конце XIX в. Скептически настроенные ученые придерживались иной трактовки приведенных выше результатов. Так, различие в длительности инкубационных периодов они считали результатом попадания в организм различных доз вируса, полагая, что в случаях сывороточного гепатита вирус попадает в организм в меньшей дозе и в ослабленном виде, в то время как при естественном энтераль-ном распространении вирус может поступить в организм более активным и в большем количестве. Отсутствие же перекрестного иммунитета между двумя типами гепатита объясняли существованием лишь разных серотипов одного и того же вируса - возбудителя гепатита. Иначе говоря, эти исследователи фактически отрицали нозологическую самостоятельность сывороточного гепатита, смотря на него как на частный случай инфекционного гепатита.
Эта точка зрения нашла отражение в Международной классификации болезней 7-го пересмотра (1957), где инфекционный гепатит фигурирует как самостоятельная инфекционная болезнь, а сывороточный гепатит, включенный в раздел осложнений медицинских процедур, рассматривается как результат необычного пути попадания вируса в организм.
Несмотря на это, большая часть исследова-
телей признала этиологическую самостоятельность этих типов вирусного гепатита. Это выразилось в том, что в 1953 г. Комитет экспертов ВОЗ счел возможным оставить по два названия каждого из этих типов вирусного гепатита: инфекционный гепатит или вирусный гепатит А и сывороточный гепатит или вирусный гепатит В. Это решение впоследствии и легло в основу международной терминологии, принятой ВОЗ в 1977 г.
Окончательное доказательство того, что вирусный гепатит представлен, по крайней мере, двумя этиологически различными заболеваниями было получено в ходе исследования, проведенного группой Сола Кругмана, которая с 1956 г и на протяжении почти 12 лет осуществляла тщательное эпидемиологическое наблюдение в Нью-йоркской школе Уиллоубрук для умственно отсталых детей, где имели место неоднократные вспышки вирусного гепатита, как с коротким, так и с длинным инкубационными периодами. Используя экспериментальное заражение переболевших добровольцев сывороткой крови больных, Кругман продемонстрировал иммунологическое различие между двумя типами вирусного гепатита и показал, что повторное заражение возможно лишь в случае попадания в организм того вируса, по отношению к которому организм являлся инта-ктным. Более того, в этом наблюдении были уточнены данные о путях передачи вирусов, длительности инкубации и виремии при обоих типах гепатитов. На основе анализа повторных случаев заболеваний Кругман разработал концепцию вакцинации против гепатита и показал возможность пассивной иммунизации здоровых детей. И, наконец, авторами этого исследования были получены образцы плазмы, содержащие вирусы гепатита А и В, обозначенные ими как MS-1 и MS-2, соответственно. Более 5 лет эти образцы оставались единственно охарактеризованными вирус-содержащими материалами, которые использовались в экспериментах как на людях, так и на обезьянах.
Между тем, возбудители вирусных гепатитов оставались неидентифицированными, а их целенаправленные поиски непрерывно продолжались с использованием различных методических приемов. И, начиная со второй половины 50-х годов, в литературе стали появляться сообщения об идентификации различных вирусов, якобы причастных к вирусным гепатитам. Однако, описанные в разное время в качестве "кандидатов" в возбудители гепатитов агенты при дальнейшей проверке оказывались либо известными вирусами, либо оставались неидентифицированными, а их этиологическая связь с вирусными гепатитами человека не подтверждалась ни в одном случае.
Первый и, во многом случайный, прорыв в области изучения этиологии вирусных гепатитов произошел в ноябре 1963 г. (за несколько дней до убийства президента Д.Ф.Кеннеди) в Национальном институте здоровья в Бетезде (США) в хо-
де исследований, не имевших какого-либо отношения к этой проблеме.
Работавшие в одном институте и никогда ранее не занимавшиеся вирусными гепатитами генетик Барух С.Бламберг, интересовавшийся этническим полиморфизмом плазменных белков, и гематолог Харви Дж. Альтер, исследовавший ге-мотрансфузионные реакции, начали сотрудничество по изучению иммунологических свойств плазменных белков.
Намереваясь обнаружить один из плазменных белков в сыворотке аборигена Австралии с помощью разработанной в 1948 г. Оухтерлони реакции двойной иммунопреципитации в агаровом геле, они использовали в качестве антител сывротку крови больного гемофилией, подвергавшегося множественным гемотрансфузиям. Оценивая результат, они, наряду с окрашенными суданом в темно-синий цвет преципитационными зонами продуктов взаимодействия антител с полиморфными липопротеинами, расположенными вокруг лунок, обнаружили окрашенную азо-кармином в красный цвет тонкую дугообразную линию. Ранее неизвестный белок, который обус-ловлил появление в геле этой красной линии, авторы назвали "австралийским антигеном" (АА).
Весь 1964 г. исследователи посвятили изучению этого белка (покинув в этом году Бетезду, часть этих работ Бламберг продолжил уже в Филадельфии в раковом центре Фокс Чейз) и установили, что АА присутствовал в сыворотках крови жителей целого ряда стран Юго-восточной Азии, Африки и Восточной и Южной Европы и очень редко выявлялся у жителей США. Он часто выявлялся у пациентов с синдромом Дауна и, особенно, у больных лейкозом. Поэтому исследователи первоначально предположили, что это заболевание имеет тесную связь с данным антигеном, что отразилось в названии первой публикации о АА, изданной в 1965 г. Однако, наблюдения за часто заболевавшими гепатитом пациентами с синдромом Дауна, находившимися в клинике, навели Бламберга на мысль о вероятной связи АА с сывороточным гепатитом.
Однако, эта гипотеза получила подтверждение лишь в 1968 г., когда Альфред Принц установил, что АА с высокой частотой выявляется у больных сывороточным гепатитом и, тем самым, подтвердил гипотезу Бламберга о специфической связи этого антигена с гепатитом В. И, наконец, в 1970 г. англичанин Дэниэль Дейн электронно-микроскопически в сыворотке больного гепатитом В визуализировал вирусную частицу, являющуюся носителем этого антигена, что позволило признать ее частицами вируса гепатита В, которые несколько лет эпонимически именовались частицами Дейна. Вскоре было показано, что АА представлен поверхностными структурами частицы Дейна, в связи с чем он получил название "поверхностного антигена вируса гепатита В -h^atHis B surface antigen (HBsAg).
Несмотря на то, что все попытки культивировать этот вирус в клеточных системах или заразить лабораторных животных оказались тщетными, в последующие несколько лет была детально изучена его структура и ДНК, а также антигенная структура его белков. В 1970 г. Джордж ЛеБуавир в Йельском Университете описал одну из иммуногенных субдетерминант HBsAg (w). Вторую субдетерминанту (r) идентифицировал У.Банкрофт в Институте Уолтера Рида в Вашингтоне, где в свое время У.Рид изучал вирус желтой лихорадки. Стало ясно, что эти взаимоисключающие субдетерминанты, являются фенотипически-ми вариантами разных генотипов вируса.
В 1971 г. американская исследовательница Джун Альмейда идентифицировала в составе частиц Дейна новый, локализованный в их сердцевине, антиген и назвала его "сердцевинным" - "сore" antigen (HBcAg). В 1972 г. Ларс Магниус в Стокгольме выявил еще один антиген ВГВ и назвал его "антигеном е" (по буквенной маркировке лунки в агаровом геле, в которой он был впервые обнаружен) - HBeAg. И, наконец, в 1985 г. М.Фейтелсон выявил еще один антиген и обозначил его буквой Х (HBxAg). И, наконец, в 1987 г. работавший в Сенегале французский исследователь Поль Курсаже обнаружил серологический вариант ВГВ, лишенный HBcAg, показав существование мутантных генотипов ВГВ.
Таким образом, открытие австралийского антигена, в итоге, привело не только к скорой идентификации возбудителя гепатита В, но и оказалось мощным стимулом для дальнейших плодотворных изысканий в области изучения этиологии вирусных гепатитов.
Учитывая исключительно важную роль этого открытия для дальнейшего развития науки, Нобелевский комитет счел целесообразным присудить Нобелевскую премию по физиологии и медицине за 1976 г. ее автору - Бари Бламбергу. Заметим, что спустя почти 25 лет, в 2000 г. он, вместе с Майклом Хаутоном, группа которого впервые идентифицировала вирус гепатита С (1989), был удостоен и весьма престижной премии Альберта Ласкера.
Итак, с того памятного дня, когда Бламберг обнаружил в геле тонкую красную полоску преципитации HBsAg, прошло 40 лет. Сегодня мы знаем, что это событие положило начало нового этапа в изучении этиологии вирусных гепатитов. А тогда еще никто не знал, что до открытия вируса гепатита А оставалась всего 10 лет, вируса гепатита Е - 20 лет, а вируса гепатита С - 25 лет. Но это уже другие, хотя и не менее интересные, истории.
М.К.Мамедов, М.И.Михайлов Онкологический научный центр, г.Баку; Институтут эпидемиологии и микробиологии им.Н.ф.Гамалея РАМН, г.Москва
