CC BY
21DOI: 10.24412/2226-079X-2022-12438
Эволюция предикторов ранней болезни Паркинсона
З.А. Залялова, Д.М. Хасанова
ФГБОУВО Казанский государственный медицинский университет" Минздрава России, Консультативно-диагностический центр экстрапирамидной патологии и ботулинотерапии Республики Татарстан (Казань)
На сегодняшний день болезнь Паркинсона (БП) понимается как прогрессирующее нейро-дегенеративное заболевание центральной нервной системы, начинающееся с пресимптомати-ческого периода, когда клинически видимых признаков заболевания нет. Таким образом, патогенез заболевания позволяет предсказать наступление БП до начала двигательных симптомов. Однако важно понять, зачем необходима ранняя или преклиническая диагностика БП. Является ли само прогнозирование возможного наступления нейродегенеративного заболевания достаточной мотивацией для попыток использования данных прогностических вероятностных инструментов? Конечно, теоретически знание о возможном наступлении такого значимого события может быть полезно в планировании семьи, решении о выходе на пенсию и формировании окружающего быта. Тем не менее человек может быть не готов к этому, и известие о возможном заболевании может вызвать психологический стресс, страх дискриминации на рабочем месте и другие непреднамеренные последствия. Так, например, пациенты с высокой вероятностью болезни Гентингтона (БГ) в странах Западной Европы, Канаде и Австралии хотят провести доманифестное генетическое тестирование только в 4-24% случаев [1]. Учитывая значительные различия в эффективности лечения этих двух заболеваний (несомненно, в пользу гораздо более эффективной симптоматической терапии БП), можно сделать вывод о том, что знание о болезни само по себе является недостаточным мотиватором. В то же время если существует эффективное нейропротективное или патогенетическое средство, то ситуация может измениться. Вероятно, так произошло с появлением патогенетической терапии при БГ. Ь Pierron et а1. опубликовали исследование об изменении мнения о пресимптоматическом тес-
тировании при подозрении на БГ, в ходе которого всё больше пациентов относятся положительно к генетическому тесту в 2019 г. (46% респондентов) по сравнению с 2000 г. (32% респондентов) [2]. Такое нейропротективное средство при БП на данный момент не найдено, однако, согласно экспертному мнению М.В. Угрюмова, в 80% случаев нейропротективная терапия может предотвратить прогрессирование заболевания до клинической фазы в течение 30 лет после вмешательства [3]. Это приведет к значительному снижению экономических издержек и увеличению общих лет продуктивной жизни. Согласно расчетам И.А. Денисовой и соавт., на 1 случай БП прямые экономические издержки составляют 2,26 млн. руб., а косвенные - 7,9 млн. руб. При появлении нового надежного метода доклинической диагностики, который будет эффективен в ситуации, когда вероятность выявления лиц повышенного риска БП в тестируемой группе выше 0,14%, прямые и косвенные издержки значительно снизятся - до 880 тыс. руб. за 30 лет, согласно экспертным оценкам [4].
Отдельным вопросом является определение группы лиц с высоким риском развития БП. Болезнь Паркинсона является преимущественно спорадическим заболеванием и встречается относительно редко, с распространенностью среди населения от 0,4 до 4% в различных возрастных группах [5]. Согласно факторам риска развития БП, в первую очередь необходимо обследовать пациентов с наличием критериев, определенных Международным обществом по изучению БП и расстройств движений (International Parkinson and Movement Disorder Society, MDS): это пациенты с нарушением обоняния, нарушением движений в быструю фазу сна, депрессией и запорами, а также имеющие родственников с БП [5].
Говорить о преклинической диагностике БП начали в конце 1980-х годов [6-9]. В то время
проводились постмортальные исследования [7, 8] и ПЭТ-исследования (ПЭТ - позитронно-эмиссионная томография) [6], в ходе которых у пожилых людей с возрастом наблюдалось увеличение частоты нахождения телец Леви, особенно в группе людей с неврологическими или психиатрическими симптомами. Однако, вероятно, в связи с небольшим количеством участников исследований, неравномерной выборкой, малой повторяемостью исследований все авторы предполагали небольшой преклинический период развития болезни. W. Poewe рассматривал развитие БП через призму психоанализа и преморбид-ных изменений личности [9]. Следующее десятилетие (до начала 2000-х годов) ознаменовалось выраженным повышением интереса к преклини-ческой диагностике нейродегенеративного процесса. Так, за 1990-1999 годы появилось около 80 оригинальных и обзорных статей, касавшихся вопросов ранней диагностики БП. Большинство из них (30 из 76 найденных оригинальных) посвящены исследованию нейровизуализацион-ных характеристик БП и возможностей ранней диагностики нейродегенерации, преимущественно с помощью ПЭТ [10-14]. M. Hutchinson, U. Raff впервые предприняли попытку оценки нейродегенеративных изменений по данным магнитно-резонансной томографии (МРТ) [15]. В 1995 г. G. Becker предложил эффективную методику оценки наличия БП согласно результатам ультразвукового исследования черной субстанции через височное окно [16]. В это же время была предпринята первая попытка оценки возможности нейропротективной терапии [17].
Следующее десятилетие ознаменовалось прорывом в понимании развития БП. H. Braak et al. весь накопленный опыт изложили в теории развития БП, устанавливая стадийность и разделяя БП на преклиническую, продромальную и клиническую стадии [18]. На данный момент индекс цитируемости этой статьи превышает 10 000. Параллельно развивались различные предсказательные модели эволюции БП и формировались профили факторов риска и антириска БП [19-23]. Также была сформулирована идея биомаркеров ранней (в идеале преклинической) стадии БП, в том числе для дальнейшей оценки эффективности возможного лечения [24], появились различные исследования показателей крови, спинномозговой жидкости и других тканей человека [25-27]. R.A. Menke et al. предложили
способ МРТ-диагностики БП с помощью специальных режимов, которые позволяют визуализировать черную субстанцию [28]. В 2010-х годах MDS разрабатывает отдельные рекомендации по диагностике продромальной стадии БП [5, 29] и ранней установленной стадии БП [30], а в 2021 г. появляется калькулятор расчета вероятности развития БП, которым любой член MDS может воспользоваться (https://www.movementdisorders. org/MDS/Members-Only/Prodromal-PD-Calculator.htm).
На сегодняшний день все биомаркеры БП можно условно разделить на 4 большие группы: клинические, биохимические, нейровизуальные и генетические, а также статистически значимые факторы риска. Многие из них включены в последние рекомендации MDS по оценке вероятности развития продромальной стадии БП [5]. Среди факторов риска и антириска выделяют пол (мужчины чаще имеют БП), употребление кофеина (является фактором антириска в общей популяции), курение (является фактором антириска в общей популяции), регулярный контакт с пестицидами или растворителями (повышают риск развития БП), физическая активность (снижает риск БП). К генетическим факторам риска относят известную генетическую мутацию ^ВА, LRRK2 или общую оценку полигенного риска), наличие сиблинга с БП, которая началась ранее 50 лет, или родственника первой линии с БП. К клинически значимым признакам для диагностики продромальной стадии БП относят нарушение поведения в фазу сна с быстрым движением глаз, запоры, нарушение обоняния, избыточную дневную сонливость, ортостатическую ги-потензию, эректильную дисфункцию, нарушения мочеиспускания, депрессию, глобальный когнитивный дефицит. Наличие каждого из немоторных симптомов повышает риск развития БП. К нейровизуальным биомаркерам относят ги-перэхогенность черной субстанции согласно ультразвуковому исследованию и очевидное нарушение дофаминергической функции согласно ПЭТ/однофотонной эмиссионной компьютерной томографии. Вес каждого из перечисленных факторов был рассчитан согласно анализу больших данных и метаанализу с помощью вероятностных отношений [5].
В новейшее время постинформационного общества парадигма развития медицины непременно будет сдвигаться в сторону большего взаи-
модействия медицины и информационных технологий, которые уже стали неотъемлемыми инструментами в диагностике заболеваний, в том числе БП: от носимых гаджетов [31, 32] и нейровизуализации со сложным софтом оценки дифференциальной диагностики нормы и патологии [33-35] до систем принятия решений и использования искусственного интеллекта (машинного обучения). На данный момент существует более 30 способов предиктивной диагностики БП, основанных на оценке голоса [36-41], движений, генетического полиморфизма [42, 43], и различных гибридных способов [44-48]. Идея использования анализа больших данных уже находит свое применение для глобальных исследовательских целей, а машинное обучение на примере качественно собранных данных может значительно продвинуть общее понимание патогенеза заболеваний и обладать отличной предиктивной способностью при выборе хорошей модели. Применение искусственного интеллекта в медицине - это перспективная область, которая может повысить качество диагностики БП и сделать ее значительно более персонализированной [49].
На данный момент количество пациентов с клинически установленной БП во всем мире составляет от 7 до 10 млн., и оно увеличится вдвое в ближайшие 10 лет [50, 51]. Возможность точной оценки риска развития нейродегенера-тивного процесса является критически значимой для дальнейшего развития нейропротектив-ной терапии.
Список литературы
1. Tibben A. Predictive testing for Huntington's disease. Brain Res. Bull. 2007;72(2-3):165-71.
2. Pierron L et al. Informing about genetic risk in families with Huntington disease: comparison of attitudes across two decades. Eur. J. Hum. Genet. 2021;29(4):672-9.
3. Ugrumov M. Development of early diagnosis of Parkinson's disease: illusion or reality? CNS Neurosci. Ther. 2020;26(10):997-1009.
4. Denisova IA et al. Estimating economic efficiency of preclinical diagnostics of Parkinson's disease with cost-utility approach. Population Economics. 2020;4(3):111-27.
5. Berg D et al. MDS research criteria for prodromal Parkinson's disease. Mov. Disord. 2015;30(12):1600-11.
6. Sawle GV et al. Striatal function in normal aging: implications for Parkinson's disease. Ann. Neurol. 1990;28(6):799-804.
7. Pappolla MA et al. Colloid (hyaline) inclusion bodies in the central nervous system: their presence in the substantia nigra is diagnostic of Parkinson's disease. Hum. Pathol. 1988;19(1):27-31.
8. Perry RH et al. Lewy body prevalence in the aging brain: relationship to neuropsychiatry disorders, Alzheimer-type pathology and catecholaminergic nuclei. J. Neurol. Sci. 1990;100(1-2):223-33.
9. Poewe W. The premorbid personality of patients with Parkinson's disease. In: Early markers in Parkinson's and Alzheimer's diseases. Dostert P, eds. Vienna: Springer; 1990: 23-30.
10. Maraganore DM et al. Detection of preclinical Parkinson disease in at-risk family members with use of [123I] ß-CIT and SPECT: an exploratory study. Mayo Clin. Proc. 1999;74(7):681-5.
11. Sawle GV. The detection of preclinical Parkinson's disease: what is the role of positron emission tomography? Mov. Disord. 1993;8(3):271-7.
12. Sawle GV et al. Separating Parkinson's disease from normality. Discriminant function analysis of fluorodopa F 18 positron emission tomography data. Arch. Neurol. 1994;51(3):237-43.
13. Brooks DJ. Detection of preclinical Parkinson's disease with PET. Neurology. 1991;41(5 Suppl 2):24-7, discussion 28.
14. Morrish PK et al. Regional changes in [18F] dopa metabolism in the striatum in Parkinson's disease. Brain. 1996;119(6):2097-103.
15. Hutchinson M, Raff U. Parkinson's disease: a novel MRI method for determining structural changes in the substantia nigra. J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. 1999;67(6):815-8.
16. Becker G. Degeneration of substantia nigra in chronic Parkinson's disease visualized by transcranial color-coded real-time sonography. Neurology. 1995;45(1):182-4.
17. Simon DK, Standaert DG. Neuroprotective therapies. Med. Clin. North Am. 1999;83(2):509-23, viii.
18. Braak H et al. Staging of brain pathology related to sporadic Parkinson's disease. Neurobiol. Aging. 2003;24(2):197-211.
19. Frigerio R et al. Comparison of risk factor profiles in incidental Lewy body disease and Parkinson disease. Arch. Neurol. 2009;66(9):1114-9.
20. Truong L et al. Developing a preclinical model of Parkinson's disease: a study of behaviour in rats with graded 6-OHDA lesions. Behav. Brain Res. 2006;169(1):1-9.
21. Dickson DW et al. Neuropathological assessment of Parkinson's disease: refining the diagnostic criteria. Lancet. Neurol. 2009;8(12):1150-7.
22. Jellinger KA. A critical evaluation of current staging of a-synuclein pathology in Lewy body disorders. Biochim. Biophys. Acta. 2009;1792(7):730-40.
23. Becker G et al. Early diagnosis of Parkinson's disease. J. Neurol. 2002;249(Suppl 3):III/40-8.
24. Berg D. Marker for a preclinical diagnosis of Parkinson's disease as a basis for neuroprotection. J. Neural Transm. Suppl. 2006;71:123-32.
25. Залялова З.А. и др. Катехоламины плазмы крови у пациентов с ранними нелечеными стадиями болезни Паркинсона. Альм. клин. мед. 2018;46(8):792-801.
26. Kwon EH et al. Update on CSF biomarkers in Parkinson's disease. Biomolecules. 2022;12(2):329.
27. Gao L et al. Fluorescent probes for bioimaging of potential biomarkers in Parkinson's disease. Chem. Soc. Rev. 2021;50(2):1219-50.
28. Menke RA et al. MRI characteristics of the substantia nigra in Parkinson's disease: a combined quantitative T1 and DTI study. Neuroimage. 2009;47(2):435-41.
29. Heinzel S et al. Update of the MDS research criteria for prodromal Parkinson's disease. Mov. Disord. 2019;34(10):1464-70.
30. Berg D et al. Movement disorder society criteria for clinically established early Parkinson's disease. Mov. Disord. 2018;33(10):1643-6.
31. Juutinen M et al. Parkinson's disease detection from 20-step walking tests using inertial sensors of a smartphone: machine learning approach based on an observational case-control study. PLoS One. 2020;15(7):e0236258.
32. Pereira CR et al. A step towards the automated diagnosis of Parkinson's disease: analyzing handwriting movements. In: Proceedings of the 2015 IEEE 28th International Symposium on Computer-Based Medical Systems: 171-6. doi: 10.1109/CBMS.2015.34
33. Adeli E et al. Joint feature-sample selection and robust diagnosis of Parkinson's disease from MRI data. Neuroimage. 2016;141:206-19.
34. Rubbert C et al. Machine-learning identifies Parkinson's disease patients based on resting-state between-network functional connectivity. Br. J. Radiol. 2019;92(1101):20180886.
35. Chen Y et al. Discriminative analysis of Parkinson's disease based on whole-brain functional connectivity. PLoS One. 2015;10(4):e0124153.
36. Xiong Y, Lu Y. Deep feature extraction from the vocal vectors using sparse autoencoders for Parkinson's classification. IEEE Access. 2020;8:27821-30.
37. Sakar CO et al. A comparative analysis of speech signal processing algorithms for Parkinson's disease classification and the use of the tunable Q-factor wavelet transform. Appl. Soft Comput. 2019;74:255-63.
38. Smekal Z et al. Analysis of phonation in patients with Parkinson's disease using empirical mode decomposition. In: Proceedings of the 2015 International Symposium on Signals, Circuits and Systems (ISSCS). doi: 10.1109/ ISSCS.2015.7203931
39. Hariharan M et al. A new hybrid intelligent system for accurate detection of Parkinson's disease. Comput. Methods Programs Biomed. 2014;113(3):904-13.
40. Almeida JS et al. Detecting Parkinson's disease with sustained phonation and speech signals using machine learning techniques. Pattern Recognit. Lett. 2019;125:55-62.
41. Karabayir I et al. Gradient boosting for Parkinson's disease diagnosis from voice recordings. BMC Med. Inform. Decis. Mak. 2020;20(1):228.
42. Avci D, Dogantekin A. An expert diagnosis system for Parkinson disease based on genetic algorithm-wavelet kernel-extreme learning machine. Parkinsons Dis. 2016;2016:5264743.
43. Абрамычева Н.Ю. и др. Высокопроизводительные технологии мутационного скрининга при нейродеге-неративных заболеваниях: опыт таргетного секвени-рования. В кн.: Болезнь Паркинсона и расстройства движений. Руководство для врачей. По материалам IV Национального конгресса по болезни Паркинсона и расстройствам движений (с международным участием). Под ред. Иллариошкина С.Н., Левина О.С. М., 2017: 105-8.
44. Zhao A et al. A hybrid spatio-temporal model for detection and severity rating of Parkinson's disease from gait data. Neurocomputing. 2018;315:1-8.
45. Bhosale MPG, Patil S. Classification of EMG signals using wavelet transform and hybrid classifier for Parkinson's disease detection. Int. J. Eng. Res. Technol. 2013;2(1):106-12.
46. Sharma P et al. Multiclass diagnosis of neurodegenerative diseases: a neuroimaging machine-learning-based approach. NeuroImage Clin. 2019;7:21710-45.
47. Peng B et al. A multilevel-ROI-features-based machine learning method for detection of morphometric biomark-ers in Parkinson's disease. Neurosci. Lett. 2017;651:88-94.
48. Sateesh Babu G et al. A novel PBL-McRBFN-RFE approach for identification of critical brain regions responsible for Parkinson's disease. Expert Syst. Appl. 2014;41(2):478-88.
49. Gagliano М et al. Applications of machine learning in medical diagnosis. Machine Learning. 2017.
50. Залялова З.А. и др. Паркинсонизм в Республике Татарстан по данным работы республиканского клинико-диагностического центра экстрапирамидной патологии и ботулинотерапии. Неврол. вестник. 2011;43(2):92-6.
51. Lamba R et al. A hybrid system for Parkinson's disease diagnosis using machine learning techniques. Int. J. Speech Tech. 2021. doi: 10.1007/s10772-021-09837-9
